상업용 면역글로불린 제품의 SARS-CoV-2 항체를 중화하면 X-연관 무감마글로불린혈증 환자에게 Omicron 변종에 대한 제한된 수동 면역 제공
Nov 07, 2023
추상적인
면역결핍 환자는 감염을 예방하기 위해 기증자 유래 면역글로불린(Ig) 대체 요법(IGRT)에 의존하는 경우가 많습니다. IGRT로 얻은 수동 면역은 제한적이며 기증 당시 혈장 기증자 모집단의 면역 상태를 반영합니다. 현재 연구의 목적은 IGRT에 사용되는 상용 Ig 제품에서 SARS CoV-2에 대한 수동 면역의 잠재력이 대유행 기간 동안 어떻게 진화했는지 설명하는 것이었습니다. 샘플은 SARS-CoV-2 대유행 시작부터 2022년 1월까지 카롤린스카 대학 병원의 면역결핍과에서 사용된 3개의 Ig 생산자로부터 모든 연속 Ig 배치(n=60)에서 수집되었습니다. SARS-CoV -2 항체 농도와 중화 능력은 모든 샘플에서 평가되었습니다. 혈장 SARS-CoV-2 항체 농도에 대해 내인성 면역글로불린 합성이 부족하고 지속적인 Ig 치환이 있는 XLA(n{10}}) 환자를 샘플링하여 생체 내 관련성을 평가했습니다. 상업용 Ig 제품의 SARS-CoV-2 항체 농도는 시간이 지남에 따라 증가했지만 일관되지 않게 존재했습니다. 더욱이 SARS-CoV의 우한 변종-2에 대한 중화 능력이 높은 Ig 배치는 Omicron 변종에 대한 활성이 32-배 낮았습니다. 상업용 Ig 제품에서 SARS-CoV-2 항체 농도가 증가했음에도 불구하고 IGRT를 사용하는 4명의 XLA 환자는 체외에서 Omicron 변이체를 중화할 가능성이 없는 SARS-CoV-2 항체의 혈장 농도가 상대적으로 낮았습니다. 이러한 관찰에 따라 XLA 환자 4명 중 3명은 Omicron 파동 동안 증상이 있는 코로나바이러스-19를 보였습니다. 결론적으로, 대유행 2년 동안 SARS-CoV-2에 대한 항체의 양은 3개의 상업 생산자로부터 얻은 상업용 Ig 배치에 따라 상당히 다릅니다. 중요한 것은 원래 바이러스 균주에 대한 항체 농도가 높은 배치에서는 Omicron 변종에 대한 보호 수동 면역이 부족한 것으로 보입니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
키워드
원발성 면역결핍 · 면역글로불린 대체 요법 · SARS-CoV-2 · 오미크론 · 수동 면역 · X-연관 무감마글로불린혈증
소개
원발성 면역글로불린(Ig) 결핍증이 있는 개인은 감염 또는 예방접종 후 항체 반응이 감소하거나 전혀 없습니다. 이들 환자 중 다수에게 장기 Ig 대체 요법(IGRT)은 재발성 호흡기 감염으로 인한 폐 손상을 예방하는 생명을 구하는 치료법입니다[1]. IGRT에 사용되는 Ig 제제는 최소 1000명의 건강한 기증자로부터 수집한 혈장 풀에서 만들어지며 결과적으로 각 배치는 기증 당시 이 모집단의 면역 상태를 반영합니다. 기증부터 생산까지의 시간은 일반적으로 6~9개월입니다. 이는 임상적으로 사용되는 IGRT 제품의 항체 함량이 신흥 병원체에 대한 인구의 현재 혈청 상태를 완전히 반영하지 못하는 이유를 설명합니다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 대유행이 시작된 이래 면역 조절 또는 교차 반응성 바이러스 중화 항체의 공급원으로서 기증자 유래 Ig의 역할이 논의되었습니다[2, 삼]. 그러나 유행병 이전 Ig 배치의 교차 반응성 항체는 중화되지 않는 것으로 보고되었습니다[4-6]. 혈장 공여자 집단 내에서 SARS-CoV-2 혈청 유병률이 증가함에 따라 Ig 제품에서 SARS-CoV-2 특이적 중화 항체의 출현이 예상되었습니다. 최근 혈장 업계 대표자들은 2020년 9월부터 상업용 Ig 배치에서 중화 SARS-CoV-2 항체가 나타나고 그 이후, 특히 SARS-CoV 백신 접종 후 농도가 급격히 증가한다고 보고했습니다.-2 널리 이용 가능해졌습니다 [7-9]. 우리는 여기서 대유행이 시작된 이후 카롤린스카 대학병원의 면역결핍병동에서 사용된 모든 연속 IGRT 배치(n=60)를 포괄하는 중화 SARS-CoV-2 항체에 대해 학계에서 시작한 최대 규모의 평가를 보고합니다. IGRT를 위해 면역결핍과 외래 진료소에 등록된 환자는 피하(SCIG) 또는 정맥(IVIG) 주입으로 예방 치료를 받습니다. 우리는 SCIG 또는 IVIG 제품의 SARS-CoV{34}} 항체가 기증자의 자연 질병이나 예방접종의 결과로 시간이 지남에 따라 증가할 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 외래 진료소에서 사용되는 모든 배치의 Ig 제제의 분취량을 수집하고 야생형/우한 균주 스파이크(S1) IgG의 함량과 생존 가능한 SARS-CoV-2에 대한 중화 활성을 평가했습니다. 상업용 제제에 중화 항체가 존재하면 환자 관리에 영향을 미치는 항체 결핍 환자에게 잠정적으로 어느 정도 수동 면역을 제공할 수 있습니다. 우리 센터의 항체 결핍 환자 대부분은 현재 SARS-CoV-2 예방 접종을 2~3회 접종받았습니다. 공통 가변성 면역결핍증(CVID) 환자의 경우 혈청학적 반응이 좋지 않았고, X연관 무감마글로불린혈증(XLA) 환자의 경우 혈청학적 반응이 전혀 없었습니다[10]. 따라서 IGRT의 부분적인 보호 효과라도 이러한 환자에게는 직접적인 임상적 이점을 가질 수 있습니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
재료 및 방법
SARS‑CoV‑2 혈청학
SARS-CoV-2 항야생형 스파이크 1(S1) 항체 농도는 주로 Phadia System(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 평가되었습니다. 제조업체에 따르면 혈청 샘플에 대한 진단 용도의 경우 10U/ml 이상의 값은 양성 결과로 간주되고 7~10U/ml는 경계선에 해당합니다. Bio-Plex SARS-CoV-2 혈청학 분석 키트(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 샘플의 하위 집합도 분석했습니다. IVIG 또는 SCIG의 생산에는 기증자 혈장과 비교하여 IgG 함량이 몇 배 강화되며 이 연구에 포함된 제품의 농도는 100~200mg/ml 범위였습니다. 여러 제품에 걸쳐 결과를 비교할 수 있도록 데이터는 총 IgG 농도 100mg/ml에 해당하도록 조정되었습니다. 예를 들어 총 IgG가 200mg/ml인 제품의 SARS CoV-2 항체 농도를 2로 나눴습니다. 대표되는 IVIG/SCIG 생산자는 CSL Behring(King of Prussia, PA, USA), Octapharma(Lachen, 스위스)입니다. 및 다케다(일본 도쿄).
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
Cistanche Enhance Immunity 제품을 보려면 여기를 클릭하십시오.
【추가 요청】 이메일:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
SARS‑CoV‑2 중화 분석
SARS-CoV-2 야생형 및 Omicron 균주에 대한 세포변성 효과(CPE)를 기반으로 한 생 바이러스 미세중화 분석은 이전에 설명한 대로 수행되었으며[11, 12], 샘플은 2배 연속 희석되었습니다. 혈청학 결과와 유사하게, 총 IgG 농도(100~200mg/ml)가 서로 다른 제품의 결과를 비교할 수 있도록 중화 역가에 변환 계수가 적용되었습니다.
혈장 샘플
본 연구에서는 이전에 설명한 임상 시험을 위해 수집된 XLA 환자 4명과 건강한 대조군 4명의 샘플과 데이터를 사용했습니다. [10] 이러한 샘플과 데이터의 사용은 스웨덴 윤리 심사 기관(ID2021-00, 451). 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
결과
SARS‑CoV‑2 혈청학
생산 날짜가 2017년 5월부터 2021년 8월까지인 총 60개의 Ig 배치를 수집하고 Phadia 시스템을 사용하여 항 SARS-CoV-2 S1 항체 농도를 분석했습니다. 2020년 1월 또는 그 이전, 즉 미국에서 처음으로 확인된 코로나-19 사례 이전에 생산된 30개의 배치 중에서 5.8 U/ml를 초과하는 값은 감지되지 않았습니다(그림 1A). 이 날짜 이후에 생산된 30개 배치 중 13개는 5.8 U/ml 이상의 값을 나타냈습니다(Fisher의 정확한 테스트, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).
그림 1 상업용 면역글로불린 제품에서 SARS-CoV-2의 야생형 및 Omicron 변종에 대한 중화 항체의 출현. 생산 날짜와 관련하여 카롤린스카 대학 병원 면역 결핍증 부서에서 임상 실습에 사용되는 상업용 면역글로불린 제품의 연속 배치에서 항SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 농도 및 중화 용량. 점의 크기는 야생형/우한 균주 라이브 SARS-CoV-2를 사용한 미세 중화 분석에서 개별 배치가 효과적인 가장 높은 희석(역가)을 나타냅니다. 생산자는 다른 색상으로 표시됩니다. 유행병 이전 배치(수직선 왼쪽)에서는 5.8U/ml 이상의 항체 농도가 관찰되지 않았으며 이는 점선 수평선으로 표시됩니다. 포함된 제품의 총 IgG 농도(100~200g/l) 차이를 보상하기 위해 농도와 역가가 조정되었습니다. B 야생형 SARS-CoV-2에 대한 항체 농도와 중화 능력이 가장 높은 2개의 면역글로불린 배치에 대해서도 SARS-CoV의 Omicron 변종에 대한 교차 반응성 중화 능력에 대해 테스트했습니다.-2
실시간 SARS‑CoV‑2 중화
Phadia SARS-CoV-2 혈청학 분석 및 SARS-CoV-2에 대해 일반적으로 사용되는 기타 혈청학적 분석은 바이러스 표면에 있는 스파이크 단백질의 S1 하위 단위에 결합하는 항체를 검출합니다. 이 유형의 분석에서 확인된 항체의 양은 바이러스에 대한 노출을 반영하며 예방접종이 반드시 이러한 항체의 감염 예방 능력을 의미하지는 않습니다. 우리는 감염성 야생형 SARS-CoV-2에 대한 실시간 미세 중화 분석에서 수집된 모든 Ig 배치를 테스트했으며 예상대로 팬데믹이 시작된 후 수집된 혈장에서 생산된 배치에서 가장 큰 중화 용량을 발견했으며 더 높은 중화를 관찰했습니다. 항체 농도가 더 높은 배치에서 활성을 나타냅니다(그림 1A). 주목할 점은 혈청학적 분석으로 검출된 SARS-CoV-2 항체 농도와 마찬가지로 대유행 후반에 생산된 Ig 배치의 일부에는 검출 가능한 중화 활성이 없었습니다. SARS-CoV-2 Omicron 변종에 대한 첫 번째 보고는 2021년 11월에 나왔으며 현재 가장 지배적인 변종입니다[13]. 심하게 돌연변이가 발생한 Omicron 변종은 세계보건기구(WHO)에 의해 우려 변종(VOC)으로 지정되었으며 이전 감염이나 백신 접종으로 인한 효과적인 면역 상실이 예상된다는 보고가 확인되었습니다[14-16]. 수집된 Ig 배치에서 바이러스의 우한 변종을 중화하는 능력이 가장 높은 두 개를 동일한 중화 분석에서 Omicron 변종에 대해 테스트한 결과 두 배치 모두에서 Omicron에 대해 32-배 더 낮은 효능이 관찰되었습니다(그림 .1B). 이러한 Ig 배치에 대한 혈장은 Omicron 변종이 나타나기 오래 전에 수집되었으므로 중화는 항체 교차 반응성을 반영합니다. SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N)에 대한 항체 검출은 감염 후 면역성을 반영하는 반면, 항-S1은 감염 또는 예방접종 후 면역성을 반영합니다. 두 가지 항체 특이성에 대한 양성 샘플을 분석함으로써 미국 인구에서 백신 접종이 시작된 후 생산된 Ig 배치에서 항-S1 항체의 비례적인 증가를 확인할 수 있었습니다(그림 2).
그림 2 상업용 면역글로불린 제품에서 시간이 지남에 따라 증가하는 항스파이크 1/항뉴클레오캡시드 항체 비율은 혈장 공여자 모집단의 SARS CoV-2 백신 접종과 상관관계가 있습니다. 미국에서 SARS CoV-2 백신 접종이 시작된 날짜가 표시됩니다(검은색 수직선). 적합선(점선)은 이 날짜 이후 항스파이크 1(S1)/항뉴클레오캡시드(N) 항체 비율의 변화에 대한 대략적인 추정치를 나타냅니다.
XLA 환자 혈장의 기증자 유래 항체
내인성 항체 생산이 없는 4명의 XLA 환자는 원발성 면역결핍 환자를 대상으로 SARS-CoV-2에 대한 Pfzer-BioN Tech BNT162b2 mRNA 백신에 대한 반응을 연구하는 진행 중인 임상 시험(COVAXID)의 일환으로 전향적으로 모니터링되었습니다(표 1 ) [10]. 그들은 2021년 2월 18일부터 3월 8일 사이에 첫 번째 백신 접종을 받았고, 유전적 결함으로 인해 처음 35일 이내에 혈청 전환되지 않았습니다(그림 3). 그러나 3~6개월 후 4가지 모두 검출 가능했지만 낮은 항체 반응을 보였습니다. 이 환자들은 지속적인 IGRT를 받고 있으며 관찰된 혈청전환을 그들이 받은 Ig 배치에서 최근에 나타난 SARS-CoV{15}} 항체의 효과로 해석합니다. 특히 이들 환자 중 1명(XLA1)은 예정된 샘플링 6개월 이전에 코로나-19를 앓고 있었고 SARS-CoV-2 단일클론 항체 약물인 Regeneron으로 치료를 받았고 결과적으로 이전 환자에 비해 혈청학적 결과가 훨씬 더 높았습니다. 다른 사람. 다른 3명의 XLA 환자에서 검출된 SARS-CoV-2 항체의 최고 혈장 농도는 250U/ml였으며, 우리 경험에 따르면 이는 체외에서 우한 균주에 대한 중화 활성을 잃기 전에 약 1:250으로 적정될 수 있습니다. 그러나 이 수준의 항체 농도는 너무 낮아 시험관 내에서 Omicron 변이체를 중화할 가능성이 없습니다. 우리가 관찰한 우한 균주와 비교하여 효율성이 동일한(32-배) 손실이 있다고 가정하면 상업용 기증자 유래 혈장 제품(그림 1B). 더욱이 그들 중 3명은 최근 Omicron 파동 중에 코로나19 증상을 보였습니다.-19
표 1 XLA 환자의 임상 특성 및 SARS-CoV{2}}관련 데이터
논의
우리는 2022년 1월까지 카롤린스카 대학병원 면역결핍병동에서 환자들에게 사용된 모든 연속 상업용 Ig 배치에서 SARS-CoV-2 항체 농도와 중화 활성을 평가했습니다. 목표는 다음과 같은 항체의 존재를 평가하는 것이었습니다. 일차 IgG 결핍 환자에 대한 SARS-CoV-2의 영향을 줄일 수 있는 가능성. 일반적으로 병원체에 대한 보호 면역을 위한 항체의 중요성은 논쟁의 여지가 없지만, 항체 결핍 환자의 코로나19{5}} 결과를 완화하는 면역학적 요인은 잘 알려져 있지 않습니다[17].
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
XLA 장애는 백신 접종 후 항체 반응을 배제하지만, 결과적으로 발생하는 T 세포 면역이 감염 후 유익한 것으로 가정되므로 이러한 환자에게 백신을 접종해야 하는 확실한 근거가 있습니다. 실제로 XLA 환자의 SARS CoV-2에 대한 T 세포 면역은 건강한 대조군과 유사하거나 심지어 더 나은 것으로 나타났습니다[18]. 그러나 중화 항체가 없는 T 세포 반응은 숙주로부터 바이러스를 완전히 제거하는 데 충분하지 않을 수 있다는 점에 유의해야 합니다[19]. 원발성 또는 이차성 면역결핍 환자에 대한 기증자 유래 SARS-CoV-2 항체 투여는 특정 사례에서 효과적인 것으로 나타났지만[20, 21], IGRT 제품에서 SARS-CoV-2 항체의 효과는 다음과 같습니다. 특정 T 세포 면역이 있거나 없는 항체 결핍 환자는 알려져 있지 않습니다. 우리는 SARS-CoV-2 대유행 중화 항체가 2년 동안 시중에서 판매되는 Ig 제품에서 일관되게 검출되지 않는다는 결론을 내렸습니다. 더욱이, 혈장 기증자 사이의 과거 감염 및 예방접종으로 인해 항-SARS-CoV-2 항체 농도가 높은 Ig 배치는 Omicron 변이체를 효율적으로 중화하지 못하여 IGRT가 유일한 원인이었던 혈청 양성 XLA 환자에게 증상이 있는 감염을 초래합니다. 순환하는 항체 중 하나입니다. 이러한 결과는 IGRT 환자의 위험 평가에 영향을 미칠 수 있으며 표준 Ig 제제의 수동 면역이 예상될 수 있을 때까지의 지연을 예측하기 위한 향후 유행병에 대한 모델 역할을 할 수도 있습니다. 흥미롭게도 지속적인 IGRT를 시행한 XLA 환자의 항-S1 IgG 수준은 2회 백신 접종 후 건강한 대조군과 거의 동일한 수준인 것으로 보입니다. 이는 건강한 개인이나 이들 환자 모두에서 Omicron 변종을 중화시키기에는 분명히 충분하지 않습니다. 그러나 사회에서 추가 용량을 계속해서 백신 접종할 경우 SARS-CoV-2 항체 함량이 높아지고 기증자 혈장의 활성이 중화될 가능성이 높습니다. 이는 이후 Omicron 변종에 대한 IGRT 제품의 보호 능력을 향상시켜 항체 결핍 환자에게 잠재적인 이점을 제공할 수 있습니다.
그림 3. 지속적인 면역글로불린 대체 요법을 받는 XLA 환자의 첫 번째 백신 접종 후 SARS-CoV-2 항체 농도. 4명의 건강한 대조군과 B 4명의 XLA 환자에게 각각 0일과 21일에 SARS-CoV-2에 대한 1차 및 2차 mRNA BNT162b2 백신을 투여했습니다. 모두 최종적으로 표시된 값 이전에 추가 용량을 투여받았습니다. 항스파이크 항체 수준은 Thermo 시스템이 사용된 XLA2 327일 및 XLA4 344일을 제외하고 Phadia 시스템을 사용하여 결정되었습니다. XLA 환자의 PCR 양성 코로나-19(C19)는 해당 색상을 사용하여 표시됩니다. XLA1은 196일 항체 평가 이전에 SARS-CoV-2-특이적 단일클론 항체(Regeneron)로 치료되었습니다. HC 건강한 대조군, XLA X 연관 무감마글로불린혈증
참고자료
1. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T 등 일차 항체 결핍 환자의 인식, 임상 진단 및 관리: 체계적인 검토. Clin Exp Immunol [인터넷]. 2007;149:410–23. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17565605.
2. Kolahchi Z, Sohrabi H, Ekrami Nasab S, Jelodari Mamaghani H, Keyfari Alamdari M, Rezaei N. 코로나바이러스에 대한 정맥 내 면역글로불린의 잠재적 치료 접근법-19. 알레르기 천식 Clin Immunol [인터넷]. 2021;17:105. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34627384.
3. Dalakas MC, Bitzogli K, Alexopoulos H. IVIg 제제 내 항-SARS-CoV-2 항체: 계절성 코로나바이러스와의 교차 반응성, 자연 자가면역 및 치료적 영향. 프론트 면역. 2021년 2월 17일;12:627285. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33679770.
4. Manian DV, Jensen C, Theel ES, Mills JR, Joshi A. 면역글로불린 대체 제품을 투여받는 환자에서 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2에 대한 비중화 항체 및 혈청학적 검사의 한계. 앤 알레르기 천식 면역 [인터넷]. 2021;126:206–7. 출처: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33232829.
5. Ahn TS, Han B, Krogstad P, Bun C, Kohn LA, Garcia-Lloret MI, 외. 상업용 면역글로불린 제품에는 SARS-CoV-2에 대한 교차 반응 항체가 포함되어 있지만 중화 항체는 포함되어 있지 않습니다. J Allergy Clin Immunol [인터넷]. 2021;147:876–7. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358557.
6. Schwaiger J, Karbiener M, Aberham C, Farcet MR, Kreil TR. 2020년 팬데믹 이전에 수집된 혈장에서 생성된 정맥 내 면역글로불린에 의한 SARS-CoV-2 중화는 없습니다. J Infect Dis [인터넷]. 2020;222:1960–4. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32941626.
7. Farcet MR, Karbiener M, Schwaiger J, Ilk R, Kreil TR. 2020년 팬데믹 기간 동안 수집된 혈장에서 생성된 정맥 내 면역글로불린에 의한 SARS-CoV-2 중화가 빠르게 증가하고 있습니다. J 감염병. 2021년 3월 16일:jiab142. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33725725.
8. Romero C, Díez JM, Gajardo R. 건강한 기증자 혈장 풀 및 IVIG 제품의 항-SARS-CoV-2 항체. Lancet Infect Dis [인터넷]. 2021;21:765–6. 출처: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33606999.
9. Karbiener M, Farcet MR, Schwaiger J, Powers N, Lenart J, Stewart JM 등. 코로나19 이후-19 및 코로나{3}} 백신 접종을 받은 기증자의 혈장은 정맥 내 면역글로불린에 의한 매우 강력한 SARS-CoV-2 중화를 가져옵니다. J 감염병. 2021년 9월 20일:jiab482. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/34543421.
10. Bergman P, Blennow O, Hansson L, Mielke S, Nowak P, Chen P 등. 전향적 공개 임상 시험에서 면역 저하 환자와 건강한 대조군으로 구성된 5개 그룹을 대상으로 SARS-CoV-2에 대한 mRNA BNT162b2 백신의 안전성과 유효성을 확인했습니다. EBioMedicine [인터넷]. 2021;74:103705. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34861491.
11. Varnaitė R, García M, Glans H, Maleki KT, Sandberg JT, Tynell J 등. 입원한 코로나-19 환자에서 SARS-CoV-2-특이적 항체 분비 세포의 확장 및 중화 항체 생성. J Immunol [인터넷]. 2020;205:2437–46. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878912.
12. Kaku CI, Champney ER, Normark J, Garcia M, Johnson CE, Ahlm C 등. 이종 ChAdOx1/mRNA-1273 백신 접종으로 유도된 광범위한 항-SARS-CoV-2 항체 면역. 과학. 2022년 3월 4;375(6584):1041–7. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35143256.
13. Gao SJ, Guo H, Luo G. SARS‐CoV‐2의 Omicron 변종(B.1.1.529), 글로벌 긴급 공중 보건 경보! J Med Virol [인터넷]. 2022;94:1255–6. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/34850421.
14. Zou J, Xia H, Xie X, Kurhade C, Machado RRG, Weaver SC 등 이전의 비Omicron 감염으로 인한 Omicron SARS-CoV-2에 대한 중화. Nat Commun [인터넷]. 2022;13:852. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35140233.
15. Pérez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L 등. 이종 CoronaVac + BNT162b2 추가 접종 후 SARS-CoV-2 Delta 및 Omicron 변종에 대한 중화 항체. Nat Med. 2022년 3월;28(3):481–5. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35051990.
16. Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML 등 mRNA 기반 코로나-19 백신 부스터는 SARS-CoV-2 Omicron 변종에 대한 중화 면역을 유도합니다. 셀 [인터넷]. 2022;185:457–466.e4. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34995482.
17. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E, 외. 코로나19의 (명백한) 항체 역설-19. 전문가 Rev Clin Immunol [인터넷]. 2022;18:335–45. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35184669.
18. Hagin D, Freund T, Navon M, Halperin T, Adir D, Marom R 등. 선천적 면역 이상 환자를 대상으로 한 Pfzer-BioNTech 코로나{2}} 백신의 면역원성. J Allergy Clin Immunol [인터넷]. 2021;148:739–49. 출처: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/34087242.
19. Ponsford MJ, Shillitoe BMJ, Humphreys IR, Gennery AR, Jolles S. 코로나19-19 및 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA) — 단일 유전자 항체 결핍에 대한 통찰. Curr Opin Allergy Clin Immunol [인터넷]. 2021;21:525–34. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34596095.
20. Jin H, Reed JC, Liu STH, Ho HE, Lopes JP, Ramsey NB 등 코로나19로 입원한 X-연관 무감마글로불린혈증 환자 3명이 회복기 혈장으로 호전되었습니다. J Allergy Clin Immunol Pract [인터넷]. 2020;8:3594–3596.e3. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32947026. 21. Hueso T, Pouderoux C, Péré H, Beaumont AL, Raillon LA, Ader F 등. 코로나19가 장기화되어 B세포가 고갈된 환자를 위한 회복기 혈장 치료.-19. 블러드 [인터넷]. 2020;136:2290–5. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32959052.
22. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F 등. X-연관 무감마글로불린혈증과 관련된 유전자는 단백질-티로신 키나제의 src 계열에 속합니다. 자연[인터넷]. 1993;361:226–33. 출처: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8380905.
23. Jin H, Webster AD, Vihinen M, Sideras P, Vorechovsky I, Hammarstróm L 등. 관련 없는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA) 환자 20명에서 Btk 돌연변이 확인. Hum Mol Genet [인터넷]. 1995;4:693-700. 사용 가능 위치: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7633420.
24. Bestas B, Moreno PMD, Blomberg KEM, Mohammad DK, Saleh AF, Sutlu T 등. 스플라이스 교정 올리고뉴클레오티드는 X-연결 무감마글로불린혈증 모델에서 BTK 기능을 복원합니다. J Clin 투자 [인터넷]. 2014;124:4067–81. 출처: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/25105368.
25. Väliaho J, Smith CIE, Vihinen M. BTKbase: X-연관 무감마글로불린혈증에 대한 돌연변이 데이터베이스. Hum Mutat [인터넷]. 2006;27:1209–17. 출처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/16969761.
