Mycobacterium Tuberculosis의 호중구
May 29, 2023
추상적인:
Mycobacterium tuberculosis(M. tb)는 개발도상국 내에서 계속해서 주요 사망 원인입니다. M. tb에 대한 면역을 촉진하기 위한 BCG 백신은 개발도상국에서 널리 사용되며 미국 내 특정 상황에서만 사용됩니다. 그러나 현재 문헌에서는 BCG 백신의 효능에 대한 모호한 데이터를 보고합니다. 타고난 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 호중구는 M. tb와 같은 감염성 병원균에 대한 첫 번째 반응자 중 하나입니다. 호중구는 식균 작용 및 파괴적인 과립의 분비와 같은 과정을 통해 M. tb의 효과적인 제거를 촉진합니다. 적응 면역 반응 동안 호중구는 림프구와의 통신을 조절하여 강력한 전 염증 반응을 촉진하고 육아종 생성을 통해 M. tb 억제를 중재합니다. 이 검토에서 우리는 M. tb 감염 동안 호중구의 역할을 강조하고 요약하는 것을 목표로 합니다. 또한 저자들은 M. tb에 대한 효과적인 백신 접종에 대해 더 많은 연구가 수행될 필요성을 강조합니다.
결핵과 면역의 관계는 복잡합니다. 건강한 사람에서 결핵균(TB)은 사람의 면역 체계와 상호 작용하지만 일반적으로 폐에 조화롭게 포함됩니다. 결핵은 면역 체계가 손상될 때만 감염되어 질병을 일으킬 수 있습니다. 따라서 신체의 면역체계는 결핵을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.
면역 체계가 약화된 사람들은 결핵에 더 취약합니다. 즉, 환자의 면역 체계가 약하고 결핵에 대한 통제가 불가능합니다. 이러한 개인에는 HIV 감염자, 면역억제 요법을 받는 사람 또는 영양실조 상태인 사람이 포함됩니다. 또한 고령자와 결핵 예방 접종을 받지 않은 사람들도 결핵 감염에 더 취약합니다.
일단 감염되면 환자의 면역 체계가 다시 작동합니다. 면역 반응은 결핵을 통제하고 죽이는 데 도움이 될 수 있지만, 장기간의 만성 감염은 피로와 면역 체계의 손상으로 이어져 질병의 악화와 나쁜 결과로 이어질 수 있습니다.
결론적으로 결핵과 면역의 관계는 상호의존적이다. 사람들은 결핵 감염을 예방하고 결핵을 통제하기 위해 건강한 면역 체계가 필요하지만 감염을 치료하기 위해서는 면역 체계의 도움도 필요합니다. 따라서 결핵의 예방과 치료를 위해서는 면역체계를 강화하는 것이 매우 중요합니다. 이러한 관점에서 우리는 일상생활에서의 면역력 향상에 주목해야 합니다. Cistanche는 면역력 향상에 상당한 효과가 있습니다. 고기 회에는 다당류, 얼지 버섯, 황리 등과 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 이러한 성분은 면역 체계의 다양한 세포를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.
키워드:
호중구; 결핵; 전염병; 결핵균; 면역 체계.
1. 소개
전 세계적으로 Mycobacterium tuberculosis(M. tb)는 연간 천만 명이 넘는 사람들을 감염시킵니다. 1882년 간균의 발견과 1921년 시작된 Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 백신의 사용에도 불구하고 M. tb는 13번째 주요 사망 원인이자 2021년 2번째 주요 감염 사망 원인으로 심각한 부담을 안고 있습니다[1,2 ]. M. tb는 병원균의 무증상 제거, 다양한 중증도의 임상적 감염 또는 잠복결핵감염(LTBI)을 유발하며 후자가 더 흔합니다. 임상 결핵 감염은 권태감, 기침, 흉통, 객혈, 발열 등의 증상을 유발할 수 있지만 LTBI는 일반적으로 무증상이다[3]. LTBI는 신체가 병원체의 복제, 확산 및 산소 공급을 제한하여 스스로를 보호할 때 발생합니다[4].
LBTI의 가장 큰 위험은 활동성 결핵으로의 재활성화와 그에 따른 침묵 전파에 있습니다[5]. 면역 저하 상태는 육아종에서 케이스의 액화 및 박테리아 복제를 유도하여 공동 형성 및 M. tb의 폐내 확산을 촉진할 수 있습니다[6]. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 진성 당뇨병(DM) 환자와 같이 면역 체계가 약한 개인에서 M.tb를 재활성화할 위험이 증가합니다[7,8]. 중요한 것은 이러한 만성 감염에서 존재하는 호중구의 양이 감소한다는 것입니다[9,10]. 호중구는 인체에서 가장 많은 양의 백혈구를 구성하며 M. tb에 대한 신체 방어 시스템의 중요한 부분입니다. 급성 염증 과정에서 호중구는 주화성, 식균작용, 활성산소종(ROS) 생성, 호중구 세포외 포획 생성 등 몇 가지 특화된 기능을 수행합니다[11].
그러나 LBTI와 비교하여 활동성 결핵 감염에서 호중구의 역할은 매우 논란이 많고 모순적입니다. 사이토카인 IL-17은 폐로의 호중구 모집에 특히 중요합니다. IL-17R 신호가 녹아웃된 마우스는 폐포 공간으로의 호중구 모집에 상당한 지연을 보였고, 박테리아 공격에 대한 생존율이 감소했습니다[12]. 최근 M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX(mc2-CMX)라는 새로운 백신이 특정 Th1 및 Th17 세포의 호중구 매개 반응을 통해 M. tb 공격으로부터 마우스를 보호하는 것으로 나타났습니다. [13]. M. tb 특정 면역우성 항원(NE-TB 백신)과 함께 전달되는 나노에멀젼(NE) 기반 보조제를 포함하는 또 다른 백신은 강력한 점막 IL-17 T 세포 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다. 여기서 우리는 추가 백신에서 이러한 면역 세포에 대한 추가 연구의 필요성을 강조하기 위해 M. tb 감염에서 호중구의 미묘하고 중요한 역할을 강조합니다.
2. 결핵의 병인
M. tb 감염은 결국 폐의 폐포에 국한되기 전에 기도를 따라 이동하는 생존 가능한 간균을 포함하는 에어로졸화된 비말 핵의 흡입을 통해 발생합니다[14]. Mycobacteria-laden droplet nuclei는 활동성 폐결핵 환자가 기침, 재채기, 말 또는 노래를 한 후 몇 시간 동안 공기 중에 떠 있을 수 있습니다[4,15]. 폐포에 정착한 후 M. tb는 세포 내에서 복제할 수 있으며 혈액과 림프를 통해 몸 전체를 이동하여 다른 기관 시스템을 감염시킬 수 있습니다. 초기 감염 후 2~8주 이내에 특화된 면역 세포가 병원성 간균을 식세포 작용합니다. 숙주 방어가 간균을 완전히 제거할 수 없지만 간균이 포함되어 있어 최소한의 임상 증상이 나타나면 환자를 LTBI로 분류한다[5,16]. 면역 세포가 간균을 제거하거나 포함하지 못하면 임상 증상의 성장 및 유도가 가능합니다. 감염된 개인의 10% 미만이 임상 증상이 있는 원발성 또는 활동성 결핵으로 발전합니다[5].
결핵과 가장 밀접한 병리학적 구조인 육아종은 감염 저장소 역할을 합니다[16]. M. tb는 수십 년 동안 이러한 구조에 상주할 수 있으며 언제든지 활동성 결핵으로 진행될 수 있습니다[17]. 육아종을 보호 피난처로 사용하는 것 외에도 마이코박테리아는 면역 체계의 방어를 피할 수 있는 다양한 방법을 가지고 있습니다. 여기에는 포식용해소체의 성숙 및 산성화 억제, 세포사멸 및 자가포식 억제가 포함됩니다[18,19]. 일단 병원균이 포식소체에 내재화되면 ESX-1 분비 시스템은 세균 산물을 대식세포의 세포질로 전달하는 것을 촉진함으로써 활동성 결핵 감염의 발병에 중요한 역할을 합니다[20].
3. 면역 반응에서 호중구의 역할
호중구는 골수 계통 분화를 따르는 조혈 줄기 세포로부터 골수에서 생성됩니다. 이들의 분화는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)에 의해 제어됩니다. 호중구는 조골 세포에 의해 발현되는 리간드인 CXCL12와 호중구의 수용체인 CXCR4의 결합에 의해 골수에 고정됩니다. G-CSF는 CXCL12 및 CXCR4를 하향 조절합니다. 호중구가 성숙기에 접근함에 따라 CXCR4는 하향 조절되고 CXCR2 및 TLR4는 상향 조절됩니다. 보존된 TLR은 M. tb에 대한 인식 및 숙주 저항에 중요한 역할을 하며, TB 환자에서 호중구의 TLR4 및 TLR2 발현이 상당히 증가했습니다[21]. 골수를 빠져나가기 위해 맥관 구조의 내피 세포는 CXCL8 리간드를 발현하여 혈류로 동원하기 위해 CXCR2에 결합합니다[22]. CXCL8은 또한 M. tb 감염 동안 활성화된 대식세포에 의해 분비되며 이는 호중구 모집에 중요합니다[23]. Neutrophil CXCR2 발현은 또한 TB 환자에서 증가하며 이러한 요인들은 함께 M. tb 감염에서 호중구 동원을 상향 조절하는 역할을 합니다[24].
호중구는 모든 순환 백혈구의 50~70%를 차지하는 가장 풍부한 과립구이며 감염 시 선천 면역 체계의 첫 번째 반응자입니다. M. tb 감염 및 기타 염증 상태 동안 대식세포에 의해 방출되는 증가된 순환 인터루킨-1(IL-1)은 IL-17-G-CSF 축을 통해 호중구 생산을 자극할 수 있습니다[25]. 호중구는 병원체 제거의 두 가지 기본 메커니즘을 가지고 있습니다: 병원체의 세포내 파괴를 위한 식균작용 및 세포외 파괴를 위한 탈과립화. 호중구는 NADPH oxidase를 활용하여 병원체 파괴를 위한 포식소체 내부의 반응성 산소종(ROS)과 가용성 작용제에 대한 반응으로 세포외 ROS를 생성합니다[27]. 탈과립은 4가지 주요 유형의 과립, 즉 1차 또는 아주로필릭, 2차 또는 특정, 3차 또는 젤라티나제 및 분비물의 엄격하게 제어된 방출을 따릅니다.
1차 과립에는 myeloperoxidase(MPO), cathepsin G, elastase, proteinase 3 및 defensin이 포함되어 있어 병원체 박멸을 담당합니다. 데펜신은 항마이코박테리아 활성을 나타내며 결핵 치료를 위한 대체 치료 옵션으로 조사되었습니다[28]. 2차 과립에는 병원균 성장을 줄이기 위해 철, 구리 및 단백질을 격리하는 역할을 하는 락토페린이 포함되어 있습니다. 3차 과립은 IL-1B 활성화를 포함한 광범위한 기능을 수행할 수 있는 매트릭스 메탈로프로테이나제-8(MMP-8)와 같은 젤라티나제 단백질을 포함합니다. 마지막으로 분비과립에는 알부민과 사이토카인이 포함되어 있다[29,30]. Tanet al. 활성 M. tb 감염 동안 대식세포에 의한 세포사멸 호중구의 식세포작용이 어떻게 과립 내용물의 인신매매에 의해 세포내 M. tb의 파괴를 초래하는지 입증했습니다. 이 발견은 M. tb 세포내 감염에 반응하여 호중구와 대식세포 사이의 방어 다리를 나타냅니다[31].
호중구는 또한 적응 면역 반응에 참여할 수 있습니다. 이들은 사이토카인 B 세포 활성화 인자(BAFF) 및 증식 유도 리간드(APRIL)의 생산에 의해 B 세포 활성화 및 생존을 도울 수 있습니다. 호중구는 또한 T 세포에 대한 항염증 및 전염증 조절제 역할을 할 수 있습니다. 1차 과립 및 ROS 방출에 존재하는 Arginase-1는 T 세포 활성화 및 증식을 감소시킬 수 있습니다. 그들은 또한 Th1 및 Th17 분화를 유도하기 위해 보조자극 분자와 함께 IFN-감마 자극 동안 MHC-II 수준을 상향 조절함으로써 항원 제시 세포의 역할을 할 수 있습니다[29,30]. Th1 세포는 M. tb 감염을 제어하기 위해 대식세포 반응을 상향 조절하는 IFN-감마를 분비하는 반면, Th17 세포는 호중구성 염증 및 조직 손상을 유도하여 M. tb 병리학의 매개체 역할을 합니다[32]. 호중구는 적응 면역 반응의 활성화 및 발현에 중요한 역할을 합니다.
조직에 대한 호중구의 국소화는 기능에 중요합니다. 호중구가 국소화되는 한 가지 메커니즘은 노화를 통한 것입니다. 호중구는 나이가 들면서 더 많은 CXCR4를 발현합니다. 인간의 경우, 혈관 내강과 폐의 간질 공간에 CXCR4- 종속 메커니즘에 의해 유지되는 것으로 생각되는 노화된 호중구 풀이 많이 존재합니다[22]. 마찬가지로, 호중구의 다른 하위 집단은 림프절로 향하는 호중구를 발현하는 CCR7 및 인테그린 LFA-1와 같은 신체의 특정 영역으로 가는 길을 찾습니다[22].
흥미롭게도, 호중구의 한 하위 집단인 표현형 CD49dhi CXCR4hi VEGFR1은 저산소 조직에 유인되며 호중구가 저산소 결핵 육아종에 유인되는 하나의 메커니즘을 나타낼 수 있습니다[22,25,33]. 호중구는 수명이 짧기 때문에 원래 만성 결핵에서 역할을 하는 것으로 기각되었지만 증거에 따르면 만성 결핵에서 육아종 형성에 중요한 역할을 합니다[33,34]. 저산소 상태에서 호중구 수명이 증가하고 산소 소비를 통해 양성 피드백 루프로 저산소 상태를 강화한다는 증거가 있습니다[25]. 호중구의 역할에 대한 요약은 아래 그림 1에 나와 있습니다. 급성 및 만성 결핵 감염에서 호중구의 역할에 대한 더 많은 증거는 다음 섹션에서 더 자세히 설명합니다.
호중구가 특히 미생물군과 병원체에 의해 프라이밍될 수 있다는 증거가 있습니다[22,26]. 호중구는 M. tb 감염에 의해 강력하게 활성화됩니다. 이들은 MMP8- 매개 세포외 매트릭스 파괴 및 공동 형성과 관련된 폐결핵 환자의 공동에 있는 주요 면역 세포 유형입니다. TB의 병인에 기여하는 것 외에도 MMP8은 호중구 세포외 트랩(NET)의 방출과도 관련이 있습니다. NET은 DNA, 히스톤 및 M.tb를 포획하기 위해 방출된 항균 과립 프로테아제의 조합으로 NETosis라는 과정에 의해 방출되며 나중에 더 자세히 논의될 것입니다[35,36].
4. 호중구 및 세포외 트랩
생리학적 상태, 손상 관련 분자 패턴 또는 미생물 병원체 관련 분자 패턴에 의한 자극 시 호중구는 NETosis를 거쳐 NET를 방출합니다. NET은 미엘로페록시다제 및 엘라스타제와 같은 과립 성분을 포함하는 탈축합된 DNA 가닥, 히스톤, 항균 펩타이드 및 단백질의 집합체입니다. NET은 대식세포에 의한 식균작용을 촉진하여 병원균 제거를 촉진하고, 감염 확산을 방지하기 위해 세포외 병원체를 포획하고, 급성 및 만성 염증성 질환 및 미생물 발병기전, 즉 M. tb 발병기전과 관련되어 있습니다[26,34,36].
NETs 형성은 핵 외피의 탈과립화 및 세포로의 DNA 방출을 유도하는 호중구에 의한 산화제 생산으로 시작됩니다. DNA의 탈과립화 및 재응축을 조절하는 두 가지 효소인 peptidyl arginine deiminase type IV(PAD4)와 neutrophil elastase를 담당합니다. PAD4는 시트룰린화 과정을 통해 양전하를 띤 아르기닌 측쇄를 히스톤의 중성 측쇄로 전환하는 것을 촉진합니다. Citrullination은 염색질을 탈응축시켜 DNA 방출을 촉진합니다. 그런 다음 DNA는 정전기 전하를 통해 결합하기 위해 히스톤 및 프로테아제와 같은 NET 구성 요소에 대해 음전하 스캐폴드 역할을 합니다. 처음에는 NETosis에 용해가 필요한 것으로 생각되었지만 연구에 따르면 NET는 소포 수송을 통해 방출될 수 있습니다[29].
M.tb는 NET 합성을 자극할 수 있습니다[35]. Franciset al. 초기 감염에서 M.tb에 의해 분비된 SAT-6 단백질이 NET 생성을 유도함을 입증했습니다[37]. 또한, Dang et al. M. tb의 세포 외 인자인 sphingomyelinase Rvo888은 NETs 형성을 유도하고 생쥐의 폐에서 재조합 M. smegmatis의 집락화 능력을 향상시킬 수 있음을 확인했습니다[38]. Van de Meeret al. 활동성 결핵 환자는 건강한 참가자와 비교했을 때 NET 형성에 대한 바이오마커인 뉴클레오솜과 엘라스타제의 혈장 수치가 상승한 것으로 나타났습니다[39]. 또 다른 NET 바이오마커인 시트룰린화 히스톤 H3의 혈청 수치 상승은 폐 캐비테이션 및 불량한 치료 결과와 관련이 있습니다[40].
따라서 NET 생산은 결핵 감염의 중증도가 결핵 환자의 혈장 NET 수준과 양의 상관관계가 있기 때문에 결핵 중증도를 모니터링하는 방법으로 사용될 수 있습니다[41]. Braianet al. M. tb 유도 NETs는 대식세포에서 사이토카인 방출을 유발할 수 있는 단백질인 Hsp72를 포함하고 M. tb 감염의 급성기 동안 호중구와 대식세포 사이의 상호작용에서 역할을 할 수 있음을 발견했습니다[42]. Moreira Teixeira 외. 1형 인터페론(IFN-1) 신호가 폐 NETosis를 유발하고 마이코박테리아 성장을 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다[40]. 그들은 또한 IFN-1-유도된 NETosis가 TB에 민감한 마우스의 감염 심각도와 관련이 있음을 보여주었습니다.
M. tb가 NET 형성을 유도하고 M. tb를 성공적으로 포획하는 동안 NET 및 호중구는 M. tb를 죽일 수 없다는 증거가 있습니다. M. TB의 전자 밀도가 높은 다당류 함유 음으로 하전된 외부 층의 양전하 NET 구조에 대한 정전기적 인력으로 인해 NET가 M. tb를 포획할 수 있다고 제안됩니다[34]. NET은 캐비테이션 성장을 촉진하는 M.tb 복제를 위한 기반을 제공한다고 제안되었습니다. 결핵의 육아종은 저산소 환경이기 때문에 육아종 형성이 완료된 후 NETosis의 역할을 이해하는 것이 중요합니다. Onget al. 저산소 상태에서 NET 형성, 호중구 세포 사멸 및 호중구 괴사가 모두 억제되는 반면 MMP9 및 elastase와 같은 NET 구성 요소의 분비가 증가한다는 것을 발견했습니다. NET은 캐비테이션 및 감염 심각도에 역할을 하지만 감염의 육아종 단계 내에서는 역할이 적은 것으로 보입니다[33].
최근 Su, et al. 결핵 관련 저밀도 과립구(LDG)라고 불리는 호중구의 하위 집단이 비정상적으로 높은 수준의 NET를 방출한다는 것이 밝혀졌습니다. M. tb 감염 중에 생성된 높은 수준의 NET은 정상 밀도 과립구(NDG)에서 더 많은 LDG로의 이동을 유발한 반면, NET 방출 억제는 전환을 방지했습니다. 또한 그들은 ROS 생산을 줄이면 NDG에서 LDG로의 전환도 상당히 감소한다는 것을 보여주었다[43]. 이것은 M.tb가 ROS 경로를 통해 NDG에서 LDG로의 이동을 유도하여 NET 생산을 증가시킬 수 있다는 증거를 제공합니다. 등. 또한 LDG가 결핵 감염의 중증도와 관련이 있음을 밝혔습니다[44]. Raoet al. LDG가 T 세포에서 인터페론-감마 생성을 억제할 수 있음을 발견했으며, 이는 M. tb 검출에 사용되는 T-SPOT TB 분석의 효능을 감소시키고 대식세포 반응을 조절합니다[45]. 결핵 감염에서 LDG의 정확한 역할은 추가 조사가 필요합니다.
5. M.tb의 급성기에 있는 호중구
호중구는 활동성 결핵 감염 동안 주요 세포 유형이며 첫 번째 식세포는 폐포 대식세포에 의해 시작된 화학주성을 통해 폐 맥관 구조에서 폐 간질로 모집됩니다[46,47]. 앞서 언급한 바와 같이 사이토카인 IL-17은 기도에서 호중구를 모집하는 것으로 알려져 있습니다[48,49]. 식균 작용, 탈과립화, ROS 형성 및 NET 방출과 같은 메커니즘은 M. tb와 싸우기 위해 호중구에 의해 사용됩니다. 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, 섬유아세포, CD4 T 세포 및 세포독성 CD8 T 세포도 사이토카인 분비를 통해 감염 부위로 모집되어 박테리아를 더 억제합니다[47].
호중구는 여러 동물 연구에서 확립된 바와 같이 초기 결핵 감염에 반응하는 중요한 구성 요소입니다. 예를 들어, Sugawara et al. Lipopolysaccharide (LPS) 유도 호중구 증가증이 쥐의 초기 M. tb 감염을 예방한다는 것을 발견했습니다. M. tb에 의한 공중 감염 후 10일 후에 호중구증가증이 유발되면 호중구는 감염의 진행을 막을 수 없었다[50]. 이것은 호중구의 존재가 감염 퇴치에 상당한 영향을 미치는 것으로 보인다는 것을 강조합니다.
Pedrosa 등의 또 다른 연구. 감염 첫 주 동안 호중구의 고갈이 생쥐, 특히 간, 비장 및 폐에서 M. tb 증식을 악화시키는 것을 발견했습니다. M. tb를 직접 제거하기보다는 호중구의 보호 특성이 IFN-감마 생산에 영향을 미치는 비식세포성, 아마도 면역 조절성 메커니즘을 통해 매개되는 것으로 제안되었습니다[51]. Yang et al. 형광 표지된 호중구가 있는 제브라피쉬 형질전환 라인을 사용하여 마이코박테리아 감염에서 호중구에 대한 연구를 수행했습니다. 처음에는 죽어가는 감염된 대식세포의 신호에 의해 호중구가 육아종으로 모집되는 것으로 밝혀졌습니다. 그런 다음 호중구는 감염된 대식세포를 식균하고 산화 메커니즘을 통해 식균된 마이코박테리아를 죽였습니다[52]. 이 연구는 급성 마이코박테리아 감염에서 호중구의 역할을 보여줄 뿐만 아니라 Petrosa et al. 이러한 면역 세포는 마이코박테리아 제거에 간접적으로 참여합니다.
6. M. tb 감염의 잠복기의 호중구
M. tb 감염의 발달 및 유지에서 호중구의 완전한 역할은 대식세포 및 CD4 플러스 T 세포와 같은 다른 유형의 면역 세포와 비교하여 잘 특성화되지 않았습니다. 호중구는 M. tb 감염의 여러 단계에서 보호에서 병리학에 이르기까지 복잡한 역할을 합니다. 산소가 고갈된 환경에서 육아종 형성은 결핵의 특징을 정의합니다[4]. 특히 Barry et al. 육아종은 호중구, 림프구, 대식세포, 때로는 섬유모세포로 구성된 조직화된 구조로 정의되며 종종 괴사 중심이 있습니다[53]. 육아종은 활동성 및 잠복성 결핵 감염 모두에 나타날 수 있습니다. 육아종의 형성만으로는 감염을 근절하기에는 불충분합니다. 대신, 육아종의 적절한 기능이 감염의 결과를 결정합니다[54]. LTBI와 관련하여 육아종은 재활성화를 위한 저장소 역할을 합니다. 저산소증은 육아종 형성에 필요한 혈관신생을 시작합니다[33]. 여기에서 우리는 이러한 저산소 육아종 내에서 호중구의 역할에 관한 최근 연구를 조사합니다.
앞서 논의한 바와 같이 호중구는 면역 체계의 필수 부분입니다. 호중구는 육아종에 존재하고 형성을 돕는 것으로 알려져 있습니다[46]. 호중구 식균 작용은 전 염증 반응을 일으키고 더 많은 면역 세포를 모집하기 위해 M. tb에 대해 중요합니다. 결과적으로 사용된 호중구를 적시에 제거하는 것이 그만큼 중요합니다. 그들은 주변 조직에 대한 괴사성 용해를 피하기 위해 대식세포에 의한 세포사멸 및 제거를 통해 조절될 필요가 있습니다[55]. 호중구는 육아종에서 사이토카인 환경에 기여하고 T 세포보다 더 많은 육아종 미세환경에서 사이토카인을 발현하는 것으로 밝혀졌습니다[56]. 따라서 이것은 LTBI에서 면역 조절 세포로서 호중구의 중요한 역할을 강조합니다. 일반적인 견해는 호중구가 M. tb를 제거하기 위해 노력함으로써 초기 육아종에서 보호 역할을 하지만 후기 육아종에서는 주변 조직을 손상시킴으로써 병리학적 역할을 한다는 것입니다.
육아종 내의 저산소증에 대한 호중구의 반응은 지난 몇 년 동안 더 많이 연구되었습니다. Onget al. 육아종의 저산소 환경이 결핵 감염에서 호중구 의존성 면역 병리학을 악화시키는 것으로 나타났습니다. 저산소 상태에 대한 반응으로 호중구는 호중구 MMP-8, MMP-9 및 엘라스타제와 같은 효소의 분비를 증가시켜 매트릭스 파괴를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다[33]. 이는 저산소증이 호중구 콜라게나제 발현을 증가시켜 폐 조직을 파괴한다는 이전 연구를 뒷받침합니다[57]. 저산소증은 호중구 수명, 반응성 질소 종, 프로테아제 분비 및 콜라겐과 엘라스틴의 파괴를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 반면에 저산소증은 세포사멸을 감소시킨다[58-60]. 이것은 호중구가 생성하는 염증 반응을 연장하는 데 해로우며 조직 손상을 더욱 악화시킬 수 있습니다[61].
동물 및 전혈 연구는 결핵의 중증도와 호중구 풍부 사이에 양의 상관관계가 있음을 시사합니다. 예를 들어 마우스 모델에서 호중구 고갈은 결핵 감염 동안 폐 병리학 및 세균 부하를 감소시켰습니다[62,63]. M. tb 진입 부위, 감염 진행 및 감염 부하는 호중구의 다른 영향을 초래할 수 있습니다. 결핵이 진행됨에 따라 폐에서 풍부한 호중구가 증가하고 기니피그, 마우스 및 마카크 모델에서 더 심각한 병리학을 초래합니다[56,64,65]. 이 발견은 전혈 샘플에서도 뒷받침됩니다[66]. 대조적으로 연구에서는 특히 혈액에서 M. tb 감염 동안 호중구에 대한 보호 역할을 보여주었습니다. 호중구는 생체외 인간 전혈에서 M. tb의 성장을 제한했습니다[67]. 전반적으로 호중구는 TB 감염의 진행에 중요한 역할을 하며 예후는 호중구 생존력, 감염 정도 및 감염 위치(폐 또는 전신)에 따라 달라집니다. 마이코박테리아가 호중구를 영양분이나 피난처로 활용하는 "트로이 목마" 현상이 고려되었습니다[62,64,68,69].
특히 호중구가 대식세포에 의해 적절하게 제거되지 않은 경우 더 심각한 감염에서 더 일반적으로 발생할 수 있습니다. 요컨대, 호중구는 M. tb에 대한 면역 반응의 중요한 부분입니다. 초기 감염에서 빠른 식균 작용, 탈과립 및 ROS가 병원체와 싸우기 위해 작동합니다. 저산소증 및/또는 불충분한 제거로 인한 나중에 감염은 불량한 감염 결과 및 더 심각한 병리와 관련이 있습니다. 호중구가 활동성 결핵 환자에 존재하는 우세한 면역 세포 유형이고 LTBI에 존재한다는 점을 감안할 때, 호중구의 역할과 감염 전반에 걸쳐 어떻게 변화하는지 이해하는 것이 M. tb에 대한 현재 치료법을 개발하는 데 필수적입니다. 활성 및 LTBI 동안 호중구의 역할은 아래 그림 2에 요약되어 있습니다.
7. 좋은 호중구 사용: 백신 개발
M.tb의 효과적인 박멸은 실패했습니다. 현재 bacilli CalmetteGuerin 백신(BCG)은 허가된 유일한 결핵 백신입니다. BCG는 개발도상국 어린이의 결핵 수막염을 예방하기 위해 일반적으로 사용되는 약독화 생백신입니다. 미국에서 백신은 투베르쿨린 피부 검사(TST)가 음성이고 결핵 감염에 대해 치료를 받지 않았거나 효과가 없는 성인에게 지속적으로 노출되거나 이소니아지드 및 리팜핀 내성 M .tb. 또한 isoniazid 및 rifampin 내성 M. tb 균주에 감염된 결핵 환자의 비율이 높은 환경의 의료 종사자는 BCG 백신 접종을 받는 것으로 간주됩니다[70]. 그러나 이 백신은 성인에서 제한된 효능과 TST에 대해 위양성 반응을 일으키는 능력 때문에 일반적으로 미국에서 권장되지 않습니다[68].
결핵 감염의 자연 경로는 점막 표면을 통해 이루어지지만 현재 임상 시험 중인 점막 결핵 백신은 없습니다. Ahmed et al. 점막 경로를 통해 전달되는 보다 효과적인 백신의 사용에 대해 논의합니다. NE-TB 백신은 M. tb 감염으로부터 보호하기 위해 강력한 점막 IL-17 세포 반응을 유도했으며, BCG와 함께 전달되었을 때 감염의 심각성을 감소시켰습니다[71]. 호중구 모집, 숙주 방어 및 G-CSF 발현을 위한 IL-17R 신호의 요구 사항은 M. tb 감염에 대한 이 경로의 중요성을 강조합니다[12].
M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX(mc2-CMX)라는 또 다른 백신은 특정 Th1 및 Th17 세포의 호중구 매개 반응을 통해 M. tb 공격으로부터 마우스를 보호하는 것으로 나타났습니다. BCG와 비교하여 mc2-CMX는 M. tb에 노출된 마우스에서 우수한 체액 및 세포 반응을 유도했습니다[13]. Trentiniet al. mc2- CMX로 백신을 접종한 쥐의 면역 반응에 대한 호중구 고갈의 영향을 연구했습니다. 백신접종 동안 호중구가 고갈된 마우스는 M.tb로 도전했을 때 호중구가 충분한 그룹에서 보이는 Th1 및 Th17 반응의 증가를 나타내지 않았습니다. 이것은 C57BL/6 마우스에서 mc2-CMX 백신접종 동안 호중구의 부재가 보호를 감소시키고 Th1 및 Th17 회상 반응의 부재를 초래함을 시사합니다. 이 연구는 호중구가 Th1 및 Th17 세포와의 관계로 인해 M. tb에 대한 CMX Th1- 특이적 반응의 유도에 중요하다는 점을 강조합니다[72]. 호중구는 백혈구의 가장 일반적인 유형이며 현재 백신 전략과 비교할 때 mc2-CMX로 백신을 접종한 마우스에서 강화된 면역 반응을 유발하는 역할을 해왔기 때문에 이는 지시된 추가 연구의 필요성을 강조합니다. 추가 백신에서 호중구의 기능에 대해.
8. 결론
M. tb는 개발도상국의 건강과 경제에 계속 부담을 주고 있습니다. 효과적인 예방 관행의 필요성은 전 세계적으로 사례의 발생률과 유병률을 낮추는 데 중추적입니다. 숙주 내에서 특정 Th1 및 Th17 세포의 호중구 매개 반응을 촉진하는 효능을 확립하기 위해서는 새로운 백신에 대한 더 많은 연구가 필요합니다. 가장 풍부한 백혈구인 호중구는 M. tb에 대한 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 활성 감염 동안 호중구는 화학주성을 통해 혈류에서 이동하여 숙주로부터 M.tb를 해방시키는 다양한 수단을 배치합니다. 여기에는 M. tb 클리어런스를 강조하기 위한 식균 작용, ROS 생성 및 파괴 효소의 탈과립화가 포함됩니다. 또한 호중구는 사이토카인 분비를 통해 대식세포, NK 세포, B 및 T 세포를 모집합니다. LTBI 동안 호중구는 추가 확산을 방지하기 위해 육아종 생성을 통해 M. tb를 결정적으로 포함합니다. M.tb에 대한 새로운 연구로서. 진화, 호중구에 의한 강력한 면역 반응의 증가는 조사할 수 있는 유망한 수단이 될 수 있습니다.
저자 기여:
개념화, VV, CAA, IG, KHN 및 AP; 작문 - 원본 초안 준비, CAA, IG, KHN 및 AP; 쓰기 - 검토 및 편집, CAA, IG 및 KHN; 시각화, CAA, IG, KHN; 감독, VV 및 CAA; 프로젝트 관리, VV 및 CAA 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명서:
적용되지 않습니다.
정보에 입각한 동의서:
적용되지 않습니다.
데이터 가용성 진술:
적용되지 않습니다.
감사의 말:
NIH(HL143545-01A1)의 자금 지원에 감사드립니다. 그림 2는 BioRender.com으로 생성되었습니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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