뇌 질환에서 커큐민의 새로운 유망한 치료 방법Ⅱ

3. 파킨슨병에서 커큐민의 치료 효과

PD는 AD에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이다. 2020년에는 전 세계적으로 약 1천만 명이 파킨슨병으로 고통받고 있습니다(https://www.epda.eu.com/, 2021년 10월 27일 접속)[72]. PD는 주로 중뇌의 흑색질에서 도파민 생성 뉴런에 영향을 미쳐 심각한 운동 및 인지 기능 장애를 일으킵니다. 특발성 파킨슨병에서 병태생리학적 기전은 ROS에 의해 유발되는 α-synuclein 및 미토콘드리아 호흡 기능 장애에 영향을 미치는 complex I의 생산을 포함합니다[73]. 또한 lysosomal system과 같은 단백질 분해 기작의 실패로 인해 주로 α-synuclein으로 구성된 단백질 응집체의 축적을 특징으로 한다[74,75].

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기존 치료 양식의 대부분은 단지 증상입니다. 여기에는 도파민 성 흑색 선조체 시스템의 퇴행으로 인한 운동 기능 장애를 일시적으로 조절하는 도파민 보충제가 포함됩니다. 뇌심부자극술(DBS)은 약물 내성 PD에 사용됩니다. 산화 스트레스를 예방하고 질병 진행을 줄이기 위해 천연 항산화제의 사용은 잠재적인 대체 요법으로 남아 있습니다. curcumin의 스트레스로 인한 신경 퇴화에 대한 신경 보호, 항 신경 염증 및 항산화 효과를 감안할 때 여기에서 curcumin의 PD 진행 및 예방 감소에 대한 유익한 효과와 관련된 최근 연구 결과에 대해 논의합니다 [12].

파킨슨병의 발병기전은 여전히 ​​불명확하지만 몇 가지 메커니즘이 제안되었으며 다양한 증거가 파킨슨병 발병기전에서 미토콘드리아 기능장애의 중요한 역할을 뒷받침합니다[76]. 최근 연구는 PD의 siRNA 매개 PINK1 녹다운 모델에서 미토콘드리아 기능 장애 및 세포 사멸에 대한 커큐민의 보호 효과를 보고합니다[77]. 또 다른 연구는 LRRK2- 돌연변이 양성 PD 및 건강 관리에서 파생된 섬유아세포에서 PD의 파라콰트 유발 독성 모델에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 커큐민의 효과를 설명합니다.

파라콰트 처리 전에 커큐민으로 이 세포 모델을 전처리하면 호흡 능력에 영향을 미치지 않으면서 최대 호흡 및 ATP 관련 호흡이 개선되었습니다. 파라콰트 처리 후 커큐민으로 섬유아세포를 후처리해도 세 가지 매개변수(최대 호흡, ATP 관련 호흡 및 여분의 호흡 용량)에 걸쳐 미토콘드리아 호흡이 개선되지 않았으므로 PD 발병 전 커큐민의 예방 효과를 시사합니다. 78]. Motawi 등의 최근 연구. [79] 파킨슨병의 로테논 마우스 모델에 대한 커큐민과 식이 보충제의 효과를 조사한 결과 전반적으로 통계적으로 유의미한 개선이 나타났습니다.

실제로, 로테논 처리된 마우스에서 커큐민의 투여는 α-시누클레인 수준을 개선하고 레비 소체를 감소시켰습니다. 동물의 행동도 개선되었고 염증 매개체의 수준은 대조군과 비교했을 때 커큐민 처리 마우스에서 상당히 감소했습니다. 여기에는 IL-6, CRP 및 Ang II가 포함되며, 이전에는 PD에서 장기 기능의 점진적인 악화에 기여하는 전염증 및 전섬유증 효과로 나타났습니다[80]. PD 마커를 평가할 때, 로테논 그룹에 비해 커큐민으로 처리된 마우스에서 아데노신 A2AR 유전자 발현 수준의 상당한 감소가 발견되었습니다. 도파민과 세로토닌 수치의 또 다른 유망한 개선은 파킨슨병의 커큐민 처리 마우스 모델에서 나타났습니다.

또한 커큐민으로 치료하면 PD 마우스 모델에서 산화 스트레스가 감소합니다[79]. 다른 지지 증거는 산화 스트레스 및 에너지 지수와 관련하여 커큐민 치료에 대한 쥐의 반응이 더 높은 PD의 쥐 모델에서 유사한 결과를 보여줍니다. 따라서 커큐민은 쥐 모델에서 PD의 심각한 영향을 약화시켰고 잠재적인 식이 보충제로 볼 수 있습니다[81]. 문헌의 증거는 자가포식-리소좀 경로(ALP)의 손상이 PD의 병인에서 결정적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 분자 역학 시뮬레이션 방법을 통해 알파-시누클레인(S) 올리고머에 대한 커큐민의 효과에 초점을 맞춘 최근 연구에서는 커큐민이 일반적인 특성을 교란시켜 S-올리고머의 구조적 안정성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

또한 α-synuclein oligomers의 응집이 방지되었고 피브릴 형성이 curcumin에 의해 억제되었습니다[82]. autophagy를 촉진하여 misfolded -synuclein을 감소시키는 curcumin의 능력 때문에 최근 연구에서 autophagy 조절에 미치는 영향을 조사했습니다. 따라서 PD에 대한 세포 모델의 치료는 미세소관 관련 단백질 1 경쇄 3(LC3-II), 핵 전사 인자 EB(TFEB)의 핵 혈장 단백질 결정 및 자가포식- 관련 단백질 리소좀 막 단백질 2(ALAMP2A).

그 결과 autophagy-lysosome 합성과 α-synuclein의 autophagic 제거가 촉진됩니다[83,84]. TFEB는 autophagy 및 lysosome biogenesis의 중요한 핵심 조절자 중 하나로 확인되었습니다[85,86]. 이것은 TFEB가 PD의 새로운 치료 표적으로 간주될 수 있다는 가설을 강화했습니다. E4(커큐민 유사체)라고 불리는 커큐민 유도체는 세포질에서 핵으로의 TFEB의 전위를 활성화하고 촉진할 수 있었습니다.

이 전위는 autophagy 및 lysosomal biogenesis의 자극을 동반합니다. 기계적으로, 화합물 E4는 AKT-MTORC1 경로의 억제를 통해 TFEB를 활성화했습니다. 또한 PD 세포 모델에서 E4는 신경 세포에서 -synuclein 수준을 감소시키고 MPP 플러스(1-메틸-4-페닐 피리디늄 이온)의 세포 독성으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다. E4의 체외 보호 효과를 보여주는 이러한 유망한 데이터는 E4의 뇌 생체 이용률이 아직 알려지지 않았기 때문에 여전히 추가 생체 내 실험 테스트가 필요합니다. E4의 신경보호 효능은 파킨슨병 동물 모델에서 더 탐구할 필요가 있습니다[87].

또한, 커큐민의 생체 내 복강내 주사는 LC3-II 단백질 발현을 촉진하고 자가포식을 위해 P62 발현을 억제했습니다. Curcumin은 MPTP 유도 PD 마우스 모델(14일 동안 curcumin 80 mg/kg)에서 synuclein 발현과 도파민 뉴런의 세포사멸을 억제하고 마우스의 운동 장애를 개선했습니다[33]. sevoflurane 마취는 어린 쥐의 해마에서 autophagy를 활성화하여 인지 장애를 유발하는 것으로 나타났습니다[88]. 흥미롭게도 커큐민은 6일 동안 300 mg/kg에서 자가포식을 조절할 수 있었고 sevoflurane에 의해 유도된 쥐의 기억 손상을 억제할 수 있었습니다[89].

커큐민의 보호 효과는 6-히드록실아민(6-OHDA)-유도된 파킨슨병 동물 모델에서 경구 투여하여 조사되었습니다. 수술 전후 2주(200 mg/kg)에서 커큐민의 신경 ​​보호 효과를 형태학적 및 행동 분석으로 평가했습니다. 운동 기능은 수술 3주 후에 평가되었습니다. 커큐민은 비정상적 운동 행동을 크게 개선했으며 티로신 수산화효소(TH) 면역 반응성에 의해 입증된 바와 같이 흑질 및 꼬리-피가물 핵에서 감소된 도파민 신경세포를 보호하는 것으로 나타났습니다.

7-nAChR 선택적 길항제 메틸리카코니틴의 복강내 투여는 이러한 신경 보호 효과를 역전시켰습니다. 이것은 커큐민 매개 효과에서 7-nAChRs의 의미를 확인했습니다. 이 연구에서 커큐민은 7- nAChR 매개 메커니즘[90]을 통해 PD의 6-하이드록실아민(6-OHDA) 쥐 모델에서 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 장 외. G2385R-LRRK2의 발현이 인간 신경모세포종 SH-SY5Y 및 마우스 1차 뉴런에서 신경변성을 유도함을 입증하였다. 산화 스트레스에 의해 매개되는 이러한 신경독성은 세포사멸 경로의 활성화를 초래합니다.

항산화 활성을 나타내는 커큐민은 미토콘드리아 ROS 수준, 카스파제-3/7 활성화 및 PARP 절단을 약화시키고 세포 환경 스트레스 요인인 H2O2를 감소시켜 결합된 G2385R-LRRK2-유도 신경변성으로부터 상당히 보호했습니다. (그림 2). 이러한 결과는 G2385R-LRRK2-관련 신경변성의 메커니즘과 G2385R을 보유하고 있는 파킨슨병 환자에서 커큐민의 잠재적인 치료 효과에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다[91].

위에서 논의한 PD에 대한 커큐민-신경 보호 메커니즘 외에도 PD의 장-뇌 축에 대한 새로운 관심 증가는 제한된 생체 이용률에도 불구하고 커큐민의 신경 ​​보호 특성을 설명할 수 있습니다. Curcumin은 microbiota-gut axis를 통해 CNS에 간접적으로 작용할 수 있습니다. 뇌 건강에 필수적인 역할을 하는 복잡한 양방향 시스템은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 최근 연구에 따르면 커큐민이 장내 미생물 불균형을 회복시키는 것으로 나타났습니다. Dysbiosis는 질병의 병인, 진단 또는 치료에 기능적으로 기여하는 안정적인 미생물 군집 상태로 정의됩니다[92].

그러나 박테리아에 의한 커큐민의 변형은 커큐민의 보다 활성적인 대사산물을 형성하지 않습니다[93]. 이러한 상호 작용은 균형 잡힌 생리 기능을 유지하고 PD 발달 및 진행에 대한 신경 보호 및 예방에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 증가에도 불구하고 우울증, 후각 결핍, 변비, 수면 및 행동 장애와 같은 PD 관련 비운동 증상에 대한 연구 관심은 커큐민이 PD에 미치는 영향에 대한 추가 조사가 필요합니다.

종합하면 커큐민은 PD 치료에 유망한 효과를 보였습니다(표 S1)(그림 1 참조). 그러나 생체 내 모델 및 임상 시험에서 더 많은 커큐민 제제를 탐색하면 PD의 발병을 차단하거나 늦추는 예방 요법으로 커큐민 사용을 더욱 발전시킬 수 있습니다.

4. MS의 치료 후보로서 커큐민

MS는 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 젊은 성인의 CNS의 만성, 신경염증, 자가면역 탈수초 질환입니다[94]. MS는 만성 염증, 변경된 면역 체계, 재발 완화(RR) 에피소드로서의 BBB 위반, 많은 수의 백혈구 침윤, 산화 스트레스, 결과적으로 축삭 및 신경 손상을 유발하는 탈수초화, 재수초화를 포함한 여러 병태생리학적 과정과 관련이 있습니다. 수리 시스템 활성화[95–98].

MS의 근본 원인은 아직 알려지지 않았지만 과학자들은 MS가 유전적, 환경적, 자가면역학적 요인이 복합적으로 관여하는 다인자성 질병으로 보고 있습니다. 염증의 초기 단계는 탈수초화 및 축삭 손상 [100].

현재까지 재발 치료 및 질병 완화에 중점을 둔 MS에 대한 대증 치료만 가능합니다. 현재 다발성경화증 치료제는 다양한 화합물이 개발된 질병조절요법(DMT)으로 알려져 있다. 이러한 치료법의 대부분은 면역 조절 화합물로, 다양한 유형의 다발성 경화증 치료에 승인되고 다양한 병태생리학적 경로를 표적으로 합니다[101,102]. 자가 조혈 줄기 세포 이식(aHSCT) 및 B 세포 고갈 단일 클론 요법[102]과 같은 줄기 세포 요법의 사용을 포함하는 다른 치료 전략이 사용되고 있습니다.

재발은 RRMS의 주요 임상 특징이지만 이차 진행성 MS의 초기 단계에서도 발생합니다[103]. 다발성경화증 환자의 85-90%에 나타나는 재발성 및 완화성 MS(RRMS)에 대한 치료 전략의 선택은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다[104]. 이것은 각 개인에 대한 MS와 관련된 증상의 가변성 때문입니다. 이용 가능한 수많은 치료법에도 불구하고 각 경우에 적절한 치료 전략을 식별하는 것과 관련하여 새로운 문제가 제기되었습니다. 또한, 이러한 화합물의 안전성 및 효능 프로파일과 가능한 부작용에 대한 이해는 여전히 어려운 과제입니다.

부작용, 치료 실패, 독성 보고 및 현재 화학 약물의 높은 비용은 치료 목적으로 커큐민을 포함한 약용 식물을 고려하는 데 유리한 요소입니다. 커큐민의 몇 가지 특성이 최근에 확인되었으며, 그 중 일부는 다발성 경화증 치료에 효과적일 수 있으며, 특히 전염증성 사이토카인의 분비를 억제함으로써 항염증 특성이 있습니다(그림 1)[103].

여기서는 MS 치료를 위한 커큐민의 다양한 특성과 주요 효과를 검토할 것입니다(표 S1). 다발성 경화증의 호전과 회복에서 성상세포의 필수적인 역할을 감안할 때, 인간 성상세포 세포주(U{1}}MG)가 이전 연구에서 MS의 세포 모델로 사용되었습니다[105]. LPS로 전처리된 세포에서 커큐민은 인슐린 유사 성장 인자(IGF)-1 또는 뉴로트로핀-3 mRNA 수준에는 영향을 미치지 않았지만 IL6 및 MMP9 활성의 방출을 감소시켰습니다. 이는 CNS의 성상세포에 대한 커큐민의 항염증 효과를 뒷받침합니다[106]. 미엘린을 마우스에 주입하여 생성된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 MS를 연구하기 위한 실험 모델로 사용했습니다.

MS에 대한 잠재적인 치료 후보로서 커큐민에 대한 관심도 증가하고 있습니다. 흥미롭게도, EAE의 루이스 쥐 모델에 대한 커큐민의 효과에 대한 최근 연구 결과는 12.5mg/kg의 투여량으로 투여된 중합된 나노CUR(PNC)이 EAE 점수에 상당한 영향을 미치는 효율적인 치료 효과를 가지며 수초 복구 메커니즘을 보여주었다는 것을 보여주었습니다.

PNC는 향상된 신경 영양 인자를 유도하는 향상된 복구 메커니즘을 통해 수초화를 증가시켰습니다. 또한 염증 유발 유전자 발현 NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- 및 MCP-1를 억제하고 염증 유전자 발현 IL-4, IL-10, FOXP3 및 TGF- . 또한, PNC는 산화 스트레스 마커의 발현을 조절했습니다.

더 흥미롭게도, PNC로 전처리하면 전구 세포 마커가 증가하고 EAE 발달이 지연됩니다[27,107,108]. 탈수초성 질환 치료를 위한 치료 전략의 중요한 표적인 희소돌기아교세포 및 미성숙 전구세포의 중요성을 고려하여 희소돌기아교세포에 대한 커큐민의 효과를 연구했습니다. 특히 염증성 질환에서 희소돌기아교세포 전구체(OP)의 분화에 대한 커큐민의 효과를 조사한 결과, 커큐민이 다양한 발달 단계와 관련된 마커의 발현 증가를 통해 OP의 분화를 향상시키는 것으로 나타났습니다.

커큐민은 PPAR-의 커큐민 의존성 핵 전위를 보여줌으로써 OP에서 PPAR-를 활성화할 수 있었습니다[109]. OP를 (미성숙 희소돌기아교세포) OL로 분화를 촉진하는 커큐민의 능력은 PPAR- 및 ERK1/2 활성화 및 TNF- - 유도 유해 효과의 예방을 포함한 여러 메커니즘을 포함합니다. 최근 연구에서는 MS 환자의 염증 특성에 대한 커큐민 나노제제의 효과를 확인했습니다. 실제로 커큐민은 miR-145, miR-132, miR-16뿐만 아니라 STAT-1, NF-kB, AP와 같은 염증 매개체를 포함한 miRNA의 발현을 상당히 감소시켰습니다. -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- .

한편, nanoCUR은 Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 및 PDCD1의 발현 수준을 크게 증가시켰습니다. 또한 위약군에 비해 커큐민을 투여한 환자군에서 IFN-α, CCL2, CCL5의 분비량이 급격히 감소하였다[110]. T 헬퍼 1(Th1) 및 T 헬퍼 17(Th17) 세포는 다발성경화증 발병에 관여하며 치료 표적으로 여겨집니다[111](그림 2 참조). EAE 모델 및 MS 환자에 대한 최근 연구는 자가면역 신경염증을 매개하는 Th17 세포의 중요한 역할을 강조했습니다. 이펙터 Th 세포의 전염증 계통인 Th17은 IL17의 가장 중요한 사이토카인 생산자로 여겨집니다[112].

따라서, 이들 세포는 탈수초화 및 축삭/신경 변성에 관여한다. 흥미롭게도, 위약군과 비교할 때 매주 인터페론 -1a (Actovex) 주사 및 보충을 받은 다발성 경화증 환자에서 Th17 세포의 비율과 ROR t 및 IL-17의 발현 수준이 유의하게 감소했습니다. 6개월 동안 NanoCUR로 [113]. 주로 nanoCUR을 보충한 MS 환자 그룹의 EDSS 점수는 위약 그룹에 비해 더 나은 품질을 보여주었습니다. 전반적으로 nanoCUR은 MS 환자의 질병 진행을 억제할 수 있습니다. 결론적으로, nanoCUR은 주로 MS의 염증 특성을 표적으로 하는 MS의 진행에 대한 신경 보호제로 잠재적으로 볼 수 있습니다.

EAE 모델을 사용한 다른 연구에서는 MS 병인 및 악화에서 CD4 + 조절 T(Treg) 세포의 중심 역할을 제안했습니다[114-117]. MS 환자에서 Treg 세포의 빈도와 억제 기능이 손상된다는 점을 강조하는 것이 중요합니다[118,119]. Dolati 등의 또 다른 최근 연구. MS 환자의 Treg 기능 및 빈도에 대한 nanoCUR 효과를 설명했습니다. 그들 중 한 그룹은 최소 6개월 동안 nanoCUR 캡슐 효과를 받았고, 다른 그룹은 대조군으로 위약을 받았습니다. FoxP3의 더 높은 발현과 함께 순환하는 Treg의 증가된 빈도가 MS 환자에서 관찰되었습니다.

전반적으로, 커큐민의 나노 제형은 기준선과 비교하여 MS 환자의 EDSS 점수를 낮출 수 있었으며, 이는 실제 개선보다는 재발 사례로부터의 회복을 시사합니다. 이상의 결과를 바탕으로 nanoCUR은 다발성경화증 환자에서 Treg 세포의 비율과 기능을 조절하여 면역계 기능의 기능을 조절하고 자가반응을 방지함으로써 면역조절제로 고려되고 있음을 알 수 있다[120].

이러한 관찰은 nanoCUR이 MS 환자에서 Treg 세포의 빈도와 기능을 복원할 수 있음을 보여주며, 재수초화를 촉진하는 전략으로 MS 치료에서 커큐민의 새로운 치료 메커니즘을 강조합니다.

Cisanche 항알츠하이머병과 파킨슨병의 기전

Cistanche는 알츠하이머병과 파킨슨병을 포함한 다양한 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용되어 온 중국 전통 약초입니다. 이러한 질병에 대한 Cistanche의 작용 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 유익할 수 있는 몇 가지 잠재적인 방법이 있습니다.

Cistanche가 알츠하이머병에 도움이 될 수 있는 주요 방법 중 하나는 뇌에서 베타 아밀로이드 플라크 생성을 줄이는 것입니다. 이러한 플라크는 알츠하이머병 발병의 주요 원인으로 생각되며 생산을 줄이면 질병의 진행을 늦추거나 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Cistanche는 또한 신경 보호 효과가 있어 뇌 세포를 손상과 퇴화로부터 보호하는 데 도움이 됩니다. 이것은 뇌에서 도파민 생성 뉴런의 퇴행을 특징으로 하는 파킨슨병에 특히 도움이 될 수 있습니다. 또한 Cistanche는 항염증 효과가 있어 뇌의 염증을 줄이고 인지 기능을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 염증은 알츠하이머병 및 파킨슨병 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

계속하려면...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,†, Maria Antonietta Panaro 3,†, Melania Ruggiero 3, Teresa Trotta 4, Vincenzo Monda 4,5, Ilaria Pizzolorusso 6, Dario Domenico Lofrumento 7, Chiara Porro 4,* 및 Giovanni Messina 4

1 King Faisal University, Al-Ahsa 31982, Saudi Arabia 의과대학 생물의학부; {{삼}}

2 이탈리아 플로렌스 50134 플로렌스 대학교 신경과학, 심리학, 약물 연구 및 아동 건강과; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Biotechnologies and Biopharmaceutics, Department of Biosciences, University of Bari, 70125 Bari, Italy; mariaantonietta.panaro@uniba.it (지도); melania.ruggiero@uniba.it (씨)

4 Foggia 대학교 임상 및 실험 의학과, 71121 Foggia, Italy; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Naples, Italy 실험의학부 인간생리학 섹션 다이어트 및 스포츠 의학 5과

6 아동 및 청소년 신경정신병과, 정신건강부, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italy; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 살렌토 대학, 이탈리아 레체, 73100 인체 해부학 섹션 생물 및 환경 과학 및 기술과; dario.lofrumento@unisalento.it