유전성 신장 질환의 비암호화 RNA 2부

4.1.2. 미르-21

진화적으로 보존된 발암성 miRNA인 miR-21은 심장, 폐 및 신장과 같은 많은 기관에서 발현됩니다[62]. miR-21은 고형 및 혈액 악성 종양에서 활성화되어 암세포 증식 및 세포 사멸을 조절하여 종양 형성을 촉진합니다[63]. miR-21은 또한 세포사멸을 억제하고 신장에서 염증과 섬유화를 촉진하는 것으로 보고되었습니다[29]. 연구에 따르면 종양과 PKD 사이의 비정상적인 신호 전달 경로와 병리학적 혼란 사이의 유사성이 밝혀졌습니다[64]. miR-21은 또한 Pkd1 조건부 녹아웃 마우스(Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre 마우스), Pkd2 조건부 녹아웃 마우스(Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre 마우스)의 낭성 신장에서 상향조절됩니다. , HNF1B 조건부 녹아웃 마우스(Hnf-1 flflox/flflox: Pkhd1-Cre 마우스) 및 인간 ADPKD 신장[36]. miR-21은 낭종 성장의 잘 알려진 동인인 cAMP/CREB 경로에 의해 활성화될 수 있는 반면, 일반적으로 암 및 섬유증에서 TGF-/SMAD 경로에 의해 조절됩니다[36,65,66]. miR-21의 결실은 낭종 상피 세포 세포사멸을 유도함으로써 ADPKD 마우스 모델에서 낭종 성장을 약화시켰습니다[36]. 우리의 이전 연구는 Smac-mimetic이 Pkd1 조건부 녹아웃 마우스(Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre 마우스)에서 낭포 내벽 상피 세포 세포 사멸만을 유도하여 낭포 성장을 감소시켰다고 보고했습니다. 상피 세포 아폽토시스는 PKD의 치료 전략입니다[67]. Jag1, Pten, Spry 및 Cdc25a를 포함하여 신장에서 발현되는 여러 가지 세포사멸 억제제(IAP)는 miR-21의 표적으로 확인되었습니다[68]. 또한 종양 억제 유전자인 Pdcd4(programd cell death 4)도 PKD에서 miR-21의 새로운 표적으로 확인되었습니다[36]. Pdcd4의 결실은 Pdcd4-/- 마우스에서 자발적으로 신장 낭종을 발생시킨다[69]. 따라서, miR-21의 조절되지 않은 발현은 cAMP/CREB-miR-21-PDCD4 신호 축을 통해 낭종 성장을 촉진하고 PKD에서 새로운 약물 표적이 되었습니다. 항-miR-21 약물인 RG-012는 알포트 증후군 치료를 위한 2상 임상 시험에서 테스트되었으며, 아래 섹션에서 자세히 설명합니다. 앞으로 치료.

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4.1.3. 미르-199아-5피

30개의 miRNA가 마이크로어레이 기반 접근법에 의해 Han:SPRD-cy 쥐의 낭성 신장에서 차등적으로 조절되는 것으로 보고되었습니다[70]. 다른 연구에서는 8개의 miRNA(miR-199a-5p, -214, -146b, -21, -34a, {{ 10}}, -31 및 -503)는 이 PKD 쥐 모델[71]에서 상향 조절됩니다. miR-199a-5p는 암 세포 증식, 섬유증, 심장 비대 및 혈관 신생을 조절하고 ADPKD 조직에서 상향 조절됩니다[37]. miR-199a-5p는 CDKN1C/p57의 발현을 억제했는데, CDKN1C/p57은 여러 G1 cyclin/Cdk 복합체의 강력한 결합 억제제이자 세포 증식의 음성 조절인자입니다[72]. miR-199a-5p의 억제는 CDKN1C/p57을 표적으로 함으로써 세포 증식을 감소시키고 포낭 상피 세포의 세포사멸을 증가시켰습니다[37].

차별적으로 발현되는 mRNA를 표적으로 삼을 수 있는 MiRNA는 계산적 접근 방식을 사용하여 예측되며, miRs-10a, -30a-5p, -96, {{4 }}p,-182, -200a, -204, -429 및 -488는 배아 PKD1-/- 마우스의 신장에서 조절 장애가 있습니다[73 ]. miR-200의 발현은 성숙한 세뇨관에서 Dicer가 결손되고 관상 및 사구체 낭종이 발달하는 Dicer 조건부 녹아웃 마우스에서 하향조절됩니다[74]. MiR-200은 PKD1 mRNA의 30 -UTR과의 결합을 통해 신장 상피 세포에서 전사 후 방식으로 PKD1의 발현을 억제합니다. 신장 상피 세포에서 miR- 200의 억제는 PKD1의 발현을 증가시킵니다. Pkd1 형질전환 마우스에서 관형 및 사구체 낭종이 재현 가능하게 발생하는 것으로 보고되었습니다[38]. 따라서 Dicer 녹아웃 마우스의 낭종 발생은 miR-200을 통한 PKD1 유전자의 조절로 인해 발생할 수 있습니다.

4.1.5. 미르-25-3피

Autophagic 유입은 Pkd1 녹아웃 마우스(Pkd1-/-), Han: SPRD Cy/Cy 쥐 및 선천성 다낭성 신장(CPC) 마우스에서 억제되며, autophagy의 유도는 낭종 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[75]. miR-25-3p는 암세포 증식과 자가포식을 조절하는 암에서 비정상적으로 발현됩니다[39]. miR-25-3p는 Pkd1flflox/-:Ksp-Cre 마우스의 낭성 신장에서도 상향조절됩니다. 이 Pkd1 마우스 모델에서 miR-25-3p의 억제는 자가포식을 증가시켰지만 신장 세포 증식을 감소시켰습니다[39]. miR-25-3p는 beclin-1의 autophagy 의존적 인산화를 제어하는 ​​핵심 플레이어인 ATG14를 표적으로 하여 PKD 세포의 autophagy를 억제했습니다[39]. 이러한 결과는 apoptosis 외에도 miRNA를 통한 또 다른 조절된 세포 사멸인 autophagy의 유도가 ADPKD에서 낭종 성장을 지연시킬 수 있음을 시사합니다.

4.1.6. 미르-214 

염증 세포의 축적으로 인한 간질 염증 및 섬유화는 PKD의 주요 병리학적 특징 중 하나이다[76]. miR-214은 lncRNA, dynamin 3 반대 가닥(DNM3OS)에서 파생됩니다. miR-214은 염증 신호 경로를 조절하여 종양 미세 환경을 리모델링하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다[77]. miR-214 및 DNM3OS는 둘 다 Pkd1 및 Pkd2 마우스 모델의 낭성 신장과 인간 ADPKD, 특히 낭종 미세 환경의 간질 세포에서 상향조절됩니다[40]. 그러나 Pkd1 또는 Pkd2 마우스 모델에서 miR-214의 삭제는 낭종 성장을 악화시킵니다. pro-inflammatory TLR4의 발현 증가와 pericystic macrophages의 축적은 miR-214 결손이 있는 PKD 마우스 모델에서 관찰됩니다[40]. TLR4/IFN-/STAT1은 miR-214 숙주 유전자인 DNM3OS의 발현을 전사적으로 활성화합니다. 반면에 miR-214은 TLR4를 직접 대상으로 하고 부정적인 피드백 루프를 형성하기 위해 인상을 억제합니다[40]. 본 연구는 낭종 미세환경에서 miR-214의 상향 조절이 낭종 성장 및 간질 염증 억제에 대한 보상적 보호 효과가 있음을 제시하였다.

4.1.7. miR-192, miR-194 및 miR-30

EMT(Epithelial-mesenchymal transition)는 상피 세포가 간엽 세포로 변하는 과정으로, 만성 신장 질환에서 신장 섬유화에 기여합니다[78]. EMT는 PKD에서 낭종 확장과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[79]. 말기 ADPKD에서 miRNA 발현 및 DNA 메틸화 상태의 게놈 전체 분석에 의해 miR-192 및 miR-194가 과메틸화로 인해 하향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다[41]. 하향 조절된 miR-192 및 miR-194은 ADPKD에서 ZEB2 및 CDH2의 직접적인 억제를 통해 EMT에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다[41]. miR-192 및 miR-194의 전구체로 치료하면 Pkd1fox/flflox: Aqp2-Cre 마우스[41]에서 포낭 성장이 느려졌습니다. 또한, Magayr et al. ADPKD의 초기 단계와 후기 단계에서 글로벌 소형 RNA 시퀀싱을 통해 인간의 소변 엑소좀 miRNA를 프로파일링하여 두 개의 신장이 풍부한 후보 miRNA 계열(miR{-192/miR-194 및 miR-30)을 확인했습니다. 42]. miR-192-5p, miR-194-5p, miR-30a-5p, miR-30d-5를 포함한 이 두 계열의 5개 miRNA p 및 miR-30e-5p는 ADPKD 환자의 소변 엑소솜과 Pkd1 돌연변이 마우스 및 ADPKD 환자의 낭성 신장에서 하향 조절되는 것으로 검증되었습니다[42]. 성장 인자/수용체 티로신 키나아제(RTK), Notch, Wnt/-카테닌 및 TGF- 신호 경로는 이러한 하향 조절된 miRNA에 의해 영향을 받는 것으로 예측됩니다. PIK3R1과 ANO1은 ADPKD에서 증가하고 포낭 성장을 촉진하는 miR-194-5p의 새로운 표적으로 확인되었습니다. 또한, 소변 엑소좀 miRNA의 이 하위 집합은 5개의 miRNA 모두 기준선 eGFR 및 초음파로 결정된 평균 신장 길이와 상당한 상관관계를 보였기 때문에 질병 진행에 대한 새로운 바이오마커 역할을 할 수 있습니다[42].

4.1.8. 미르-193b-3피

인간 정상 세포와 ADPKD 세포에서 miRNA 프로파일을 비교함으로써 15개의 miRNA가 ADPKD 세포에서 2배 이상 차등적으로 발현되었습니다[43]. 그 중 종양억제제인 miR- 193b-3p는 인간 ADPKD 세포에서 하향조절되어 그 표적인 EGF/ErbB 계열 수용체 ErbB4의 발현을 증가시킵니다[43,80 ]. ErbB4의 리간드 유도 활성화는 ADPKD에서 낭성 세포 증식을 유도하여 낭종 확장을 촉진합니다[43].

4.1.9. 미르-501-5피

PKD에서 p53 및 mTOR 신호 전달 경로의 역할은 광범위하게 연구되었습니다[7,81,82]. miR-501-5p는 ADPKD 세포와 조직에서 상향 조절되며 p53 및 mTOR 신호 경로에 의해 포낭 성장을 조절합니다[44]. miR-501-5p는 PTEN 및 TSC1의 발현을 억제하여 mTOR 키나아제를 활성화합니다[44]. 활성화된 mTOR 신호는 MDM2에 의해 조절되는 p53 유비퀴틴화를 촉진합니다[44]. 따라서, miR-501-5p의 억제는 ADPKD 세포에서 mTOR의 불활성화 및 p53 기능 회복에 의해 세포 증식을 감소시키고 세포사멸을 유도합니다.

4.1.10. miR-182-5p, miR-20b-5p 및 miR-106a-5p

miR-182-5p는 Pkd1flflox/flflox: HoxB7-Cre 마우스의 신장에서 차등적으로 발현되는 13개의 miRNA 중 하나로 확인되었으며, 집합관에서 Pkd1의 조건부 결실이 있습니다[45]. 상향 조절된 miR-182-5p는 표적 유전자인 Wasf2, Dock1 및 Itga4를 억제하여 액틴 세포골격 재배열을 조절하며, 이는 miR-182-5p 매개 결함이 액틴 세포골격의 낭종 진행을 촉진함을 시사합니다[45]. 우리의 최근 연구는 RNA 헬리카제인 p68이 miR-17, miR-200c 및 miR-182-5p의 발현 및 성숙을 촉진하고 Pkd1의 발현을 더욱 억제한다는 것을 발견했습니다[83 ]. 또한 miR-20b-5p 및 miR-106a-5p가 Pkd2flflox/flflox: HoxB7-Cre 마우스의 신장에서 하향 조절되는 것으로 보고되었습니다. 수집 덕트 [46]에서 Pkd2의 조건부 삭제가 있습니다. 감소된 miR-20b-5p 및 miR-106a-5p는 포낭 성장을 촉진하는 Kruppel 유사 인자(Klf12)의 목표를 상향 조절합니다. 세포 증식을 증가시킴으로써[46].

4.1.11. ADPKD의 LnRNA

Pkd1flflox/flflox: Ksp-Cre 마우스 및 Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre 마우스의 조절 이상 lncRNA는 deep RNA-seq에 의해 식별되며, 여기서 139개의 lncRNA는 Pkd1 조건부 녹아웃 신장에서 조절 이상이고 106개의 lncRNA는 Pkd2 조건부 녹아웃 신장[84]. 50개의 독특한 lncRNA의 발현은 Pkd1 및 Pkd2 마우스 모델에서 두 배 이상 변화합니다. 대부분의 조절 장애가 있는 lncRNA 중에서 Hoxb3os는 진화적으로 보존되어 있으며 신장 조직에서 고도로 발현되며 Pkd1 및 Pkd2 조건부 녹아웃 마우스의 신장에서 하향 조절됩니다. 인간 ortholog HOXB3-AS1의 발현은 ADPKD 환자의 신장에서 감소합니다. CRISPR/Cas9에 의한 mIMCD3 세포의 Hoxb3os 녹아웃은 mTOR의 인산화와 p70 S6 키나아제, 리보솜 단백질 S6 및 번역 억제인자 4E-BP1을 포함한 다운스트림 표적을 활성화합니다. Hoxb3os가 결실된 mIMCD3 세포는 미토콘드리아 호흡을 증가시켰는데, 이는 mTOR 신호 경로의 활성화와 일치합니다[84]. 이러한 결과는 Hoxb3os의 하향 조절이 ADPKD에서 낭종 성장을 촉진하기 위한 mTOR의 활성화 및 미토콘드리아의 대사를 통한 것일 수 있음을 시사합니다.

4.2. 상 염색체 열성 다낭성 신장 질환 (ARPKD)의 miRNA

ARPKD는 PKHD1 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 신장 비대와 선천성 간 섬유화를 특징으로 한다[85]. miRNA도 ARPKD의 병인에 기여하는 것으로 보고되었습니다. 첫째, PKHD1의 발현은 전사 후 miR-365-1 [86]에 의해 부정적으로 규제됩니다. 둘째, miR-9a-5p에 의해 매개되는 상피 나트륨 채널(ENaC)의 하향 조절은 수집관 세포에서 상향 조절되어 염분 결핍 식이를 섭취한 PCK 쥐에서 낭종 성장을 지연시키는 데 기여했습니다. , ARPKD 모델 [47].

다낭성 간 질환(PLD)에서 miRNA의 역할은 PCK 쥐에서도 조사되었습니다. miR-15a의 발현 수준은 담관 세포주 PCK-CCL과 PCK 쥐의 낭성 간 조직 및 PLD 환자에서 하향 조절됩니다[48]. miR-15a의 하향 조절은 담관 세포 증식을 가속화하고 표적 세포 주기 조절 세포 분열 주기 25A(Cdc25a)의 상향 조절을 통해 간 낭종 성장을 촉진했습니다[48].

5. HNF1 -관련 신장 질환의 miRNA

HNF1은 신세뇨관 상피 세포에서 막 수송, 세포 분화 및 대사에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 DNA 결합 전사 인자입니다[87]. 인간에서 HNF1B의 돌연변이는 젊은 사람의 성숙기 발병 당뇨병, 5형(MODY5), 낭성 신장 질환, 다낭성 이형성 신장, 사구체 낭성 신장 질환, 상염색체 우성 세뇨관간질 신장 질환, 신장 및 요로의 선천성 기형으로 이어집니다. CAKUT) [56]. HNF1은 신장 발달 동안 네프론 및 분지형 요관 싹에서 발현됩니다. HNF1은 신세뇨관 상피 세포에서 지속적으로 발현되지만 성숙한 신장의 사구체 또는 간질에서는 발현되지 않습니다. 필수적인 전사 조절자로서 HNF1은 요관 새싹 분지, 신생의 시작 및 네프론 분할을 포함하는 신장 발달의 여러 단계에 필요합니다[87]. 마우스 신장에서 Hnf1b의 조건부 녹아웃은 신장 낭종 발생 및 신부전을 초래합니다. HNF1은 PKD2, PKHD1, UMOD 및 GLIS2를 포함한 여러 낭성 질환 유전자의 전사를 조절합니다[87]. UMOD는 수질 낭성 신장 질환과 관련이 있고 GLIS2는 신결석증과 관련이 있습니다. PKD2와 PKHD1의 전사에서 직접적인 역할을 위해 HNF1은 PKD에서 조절자로 인식되었지만 HNF1B의 돌연변이는 전형적인 다낭성 신장 질환을 일으키지 않습니다[56]. HNF1B의 돌연변이는 또한 저마그네슘혈증 및 저칼륨혈증을 포함한 전해질 장애를 유발합니다. HNF1은 네프론을 따라 용질 수송체의 발현에 영향을 주어 신장의 철 수송을 조절합니다. HNF1은 또한 Na + -K + -ATPase의 소단위를 암호화하는 FXYD2의 발현을 전사적으로 조절했습니다. FXYD2의 돌연변이는 저마그네슘혈증을 유발합니다. 감소된 세포내 마그네슘 농도는 신장 외부 수질 K 플러스 채널(ROMK)의 억제 방출을 통해 요중 칼륨 소모를 유발한다고 제안되었습니다[88]. 또한, HNF1은 우로모듈린, Na + -K + -Cl- 수송체(NKCC2) 및 K + 채널 Kir5.1을 각각 암호화하는 UMOD, SCL12A1 및 KCNJ10의 전사를 직접 조절할 수 있으며 신장 칼륨 처리에 관여합니다. [87].

신장 상피 세포에서 HNF1에 의해 직접 조절되는 miRNA는 마이크로어레이 분석을 통해 ChIP-seq에 의해 확인되었습니다[89]. miR- 200b/200a/429를 포함한 miR-200 계열은 신장 상피 세포에서 HNF1의 전사 표적입니다. HNF1의 녹아웃은 miR-200의 발현을 감소시키고 HNF1 녹아웃 마우스 신장에서 Zeb2 및 Pkd1을 포함한 miR{-200 표적의 발현을 증가시켜 HNF-1가 EMT 및 낭성 신장 질환을 조절한다는 것을 뒷받침합니다. miR-200의 표현 억제를 통해(그림 3). 또한 HNF-1의 돌연변이는 miR-24, miR-27b, miR-223 및 miR-199a를 포함한 4가지 miRNA의 혈청 수준을 감소시켰습니다. , 폴란드 코호트의 다른 모든 당뇨병 환자 및 건강한 개인과 비교하여 MODY5 환자에서 [90]. 반면에 HNF-1는 신장 및 간 세포에서 miRNA에 의해 전사 후 조절될 수 있습니다(그림 3). HNF-1는 낭포성 신장 상피 세포에서 miR-92에 의해 부정적으로 조절된다는 것이 밝혀졌습니다[33]. HNF-1는 HNF-1의 30 -UTR에 위치한 보존된 miR-194 결합 사이트에 대한 결합을 통해 miR-194에 의해 억제되어 세포 증식이 감소합니다. 및 마우스 후신 중간엽(MM) 세포의 세포 사멸 및 이동 촉진[91]. HNF-1의 30 -UTR에는 보존된 miR-802 바인딩 사이트도 있습니다. miR-802의 발현은 비만인 마우스 모델과 비만인 인간의 간에서 증가하며 간에서 HNF-1의 발현을 감소시켜 포도당 불내성, 인슐린 신호 장애 및 증가된 간 포도당신생합성[92].

6. Alport Syndrome의 miRNA

miR-21 표현은 야생형 마우스의 신장 세뇨관간질에서 더 높습니다[95]. 그러나 사구체의 miR-21 수준은 Alport 증후군의 마우스 모델인 Col4 3 -/- 마우스의 신장에서 상향조절됩니다[95]. Alport 증후군 환자의 신장에서 miR-21의 발현은 정상적인 인간 신장 조절에 비해 상당히 증가합니다[96]. 구체적으로, miR-21은 손상된 세뇨관 상피 세포 및 사구체에서 높게 발현됩니다. miR-21의 상승된 수준은 단백뇨, 신장 기능 및 신장 조직병리학 점수로 측정되는 질병 중증도와 관련이 있습니다[96].

신장 섬유증에서 miR-21의 기능적 역할은 다양한 신증에서 광범위하게 조사되었습니다[65]. miR-21는 일방적인 요관 폐쇄 모델에서 Mpv17l을 생성하는 반응성 산소 종의 미토콘드리아 억제제인 ​​PPAR 및 미토콘드리아 억제제에 의해 특히 매개되는 대사 경로를 침묵시킴으로써 신장 섬유화에 기여합니다[97]. 항-miR-21 올리고뉴클레오티드는 miR-21에 대한 전체 서열 상보성을 갖는 화학적으로 변형된 단일 가닥 RNA 분자입니다. 항-miR-21 올리고뉴클레오티드로 치료하면 사구체 경화증, 간질 섬유증, 세뇨관 손상 및 염증이 감소하여 Col4 3 -/- 마우스의 생존율이 향상되었습니다[95]. miR-21 활성화된 PPAR/레티노이드 X 수용체(PPAR/RXR) 및 족세포, 관형 및 간질 세포(그림 4)의 다운스트림 신호 전달 경로를 표적으로 합니다[95]. 항-miR-21 올리고뉴클레오티드로 치료하면 미토콘드리아 ROS 생산을 감소시켜 미토콘드리아 기능도 개선됩니다[95]. Col4 3 -/- 마우스 모델에서 anti-miR-21 oligonucleotides의 신장 섬유증 및 염증에 대한 보호 효과를 기반으로 2상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험(ClinicalTrials .gov 식별자 NCT02855268) 알포트 증후군 환자에서 항miR-21 제제 RG-012의 안전성, 효능, 약력학 및 약동학을 평가하기 위해 진행 중입니다[98].

또한 알포트 증후군 환자의 신세뇨관 세포에서 생성된 유도만능줄기세포(iPSCs)에서 miRNA의 발현을 프로파일링하기 위한 RNA-seq 분석을 통해 [99], 155개의 차별적으로 발현되는 miRNA가 확인되었습니다. 이러한 miRNA 중 has-mir-4651, has-mir-4461 및 has-miR-4775은 Alport 증후군 환자의 iPSC에서 상향 조절되는 것으로 확인되어 [99], Alport 증후군에서 이러한 miRNA의 역할.

7. 신장 및 요로의 선천성 이상(CAKUT)에서의 miRNA

CAKUT은 발달 결함의 표현형 스펙트럼이 넓습니다[100]. CAKUT의 표현형은 신장 무형성 및 고관절 이형성증, 낭포성 신장 질환, 이형성 신장, 수신증, 요관골반 접합부 폐쇄, 요관 기형 및 방광요관 역류로 구성됩니다. CAKUT은 소아 말기 신질환의 약 50%를 차지합니다[100]. CAKUT 사례의 18% 미만이 확립된 단일 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다[101]. 약 40개의 서로 다른 유전자(우성 25개 및 열성 15개)의 단일 유전자 돌연변이가 CAKUT의 원인으로 확인되었습니다[101]. miRNA와 CAKUT 유발 유전자의 연관성은 이 검토의 초점이 아니지만 Marrone et al. [102]. CAKUT를 유발하는 많은 유전자는 HNF1B, PAX2 및 FOXC1과 같은 신장 형성에서 중요한 역할을 하는 전사 인자를 암호화합니다. MicroRNA는 HNF1B의 miR-92 및 miR-194와 같은 표적 유전자의 mRNA 30 -UTR과의 직접 결합을 통한 유전자 발현의 필수 조절자로서 CAKUT에서 microRNA의 잠재적인 역할을 시사합니다. .

발달 중인 세뇨관과 요관 싹에서 microRNA 처리 Dicer의 유전적 결실은 신부전과 생후 4-6주에 동물 사망을 초래합니다[103]. Dicer 녹아웃 마우스의 표현형은 네프론의 수 감소로 인한 작은 신장과 요관골반 접합부의 폐쇄로 인한 수신증을 포함합니다. 신장 저형성증은 세뇨관 가지의 감소에 의해 발생하며, 신장의 요관 기형은 Dicer 녹아웃 마우스에서 요관 평활근 세포의 분화 결함으로 인해 발생합니다[103]. 또한 원위 네프론과 요관 싹에서 또 다른 필수 miRNA 처리 효소(Dgcr8)의 조건부 녹아웃은 심각한 수신증, 신장 낭종, 진행성 신부전 및 조기 사망으로 이어지며 이는 Dicer 녹아웃 마우스의 표현형과 유사합니다[104]. 결과는 신장 발달에서 microRNA 의존 유전자 조절의 필수적인 역할을 제안했습니다. 따라서 miRNA의 조절 장애 또는 돌연변이가 CAKUT의 원인이 될 수 있습니다. 또한 마이크로어레이 유전자 발현과 소아 CAKUT 환자 및 대조군 개인의 요관 샘플의 miRNA 표적 예측을 통합하여 7개의 miRNA가 CAKUT과 관련이 있는 것으로 확인되었습니다[105]. hsa-miR-144의 발현 수준은 CAKUT 환자의 요관 조직에서 최대 5.7-배 증가했습니다. CAKUT에서 hsa-miR-144의 기능적 역할은 추가 조사가 필요합니다. 또한, 비증후군 CAKUT 환자의 73개 신장 발달 miRNA 유전자의 96개 스템-루프 영역을 시퀀싱하여 1,213명의 관련 없는 개체 중 2개에서 잠재적으로 병원성 변이를 가진 2개의 miRNA(MIR19B1 및 MIR99A)를 확인했습니다[106].

8. VHL 질환의 비암호화 RNA

VHL 질환은 상염색체 우성 유전 증후군으로 여러 장기 시스템에서 양성 및 악성 종양이 발생하는 것이 특징입니다[107]. VHL 질병은 종양 억제 유전자인 VHL 유전자의 생식계열 돌연변이에 의해 발생합니다. VHL 질환의 종양에는 망막 혈관모세포종, 갈색세포종, 신장 낭종 및 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC)이 포함됩니다. 체세포 VHL 돌연변이 및 프로모터 과메틸화와 같은 VHL 유전자의 기능적 손실은 대부분의 산발성 ccRCC에서 보고되었습니다[108]. VHL은 일련의 단백질과 결합하여 프로테아좀 분해를 위해 저산소증 유도 인자 알파(HIF)를 유비퀴틴화하는 E3 리가아제 효소 복합체를 형성합니다. VHL이 없으면 HIF는 세포에 축적되고 HIF와 이합체화되어 HIF/복합체를 형성하는데, 이는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)를 포함하는 일련의 저산소증 반응 유전자를 전사적으로 활성화합니다. , 및 기타 [108]. 저산소증 반응 유전자에 의해 활성화된 하류 신호 경로는 ccRCC의 종양 형성에 중요한 역할을 합니다.

수많은 연구에서 산발성 ccRCC의 microRNA 발현 프로필에 초점을 맞추었고 ccRCC의 주요 신호 경로를 조절하는 여러 발암성 및 종양억제성 miRNA 및 lncRNA를 확인했습니다[109-111]. 그러나 지금까지 VHL 관련 유전성 ccRCC에서 miRNA의 역할을 연구한 보고서는 거의 없습니다. VHL 관련 유전성 ccRCC, 산발성 ccRCC 및 정상 신장 조직의 miRNA 및 mRNA 프로필을 분석하여 [112] 총 103개의 miRNA가 정상 신장 조직과 비교하여 ccRCC 샘플에서 차등적으로 발현되었습니다. 12개의 상향 조절된 miRNA와 56개의 하향 조절된 miRNA를 포함하여 miRNA의 2/3는 일반적으로 유전 및 산발성 ccRCC 그룹 모두에서 확인됩니다. 18 miRNA는 VHL 관련 ccRCC에서 산발적 ccRCC와 비교하여 차등적으로 발현됩니다. miR-210 및 miR-155의 표현은 VHL 관련 및 산발적 ccRCC 모두에서 상향 조절됩니다. MiR-210은 다양한 암에서 세포 저산소 반응, 세포 주기, 미토콘드리아 산화 대사 및 혈관신생을 조절하는 것으로 보고되었습니다[113]. miR-155은 장기간의 저산소 상태에서 VHL mRNA와 HIF1 활성을 감소시켜 종양 성장을 촉진하는 것으로 보고되었습니다[114,115]. miR-30c-3p 및 miR-30a-3p는 ccRCC에서 HIF2를 직접 표적으로 하여 세포 증식 및 혈관신생을 억제하는 VHL 관련 및 산발성 ccRCC 모두에서 하향조절됩니다. [116].

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