T-세포 공자극 수용체 CD27 모양 적응형 항종양 면역에 대한 새로운 완전 인간 작용제 항체
Apr 27, 2023
배경:
TNF 수용체 수퍼패밀리의 구성원인 CD27은 CD28-매개 공동 자극을 지원하는 T 세포 활성화에서 중요한 역할을 합니다. CD27 신호는 T 세포 증식, 활성화 및 이펙터 및 기억 T 세포의 분화를 강화하므로 세포독성 T 세포 기반 항종양 면역을 촉진합니다. CD27의 작용 자극은 면역 요법을 위한 유망한 치료 표적으로 간과되었습니다.
많은 종양에서 CD27은 종양 침윤 림프구(TIL)에서 발현되어 T 세포, 특히 CD8 + T 세포에 필요한 공동 자극 신호를 제공합니다. CD27을 통한 TIL의 자극은 친화도가 낮은 항원에 대한 활성화 임계값을 낮추고 종양 내 Ag 반응성 T 세포의 더 넓은 레퍼토리를 제공할 수 있습니다.
종양 침윤 림프구는 종양에 국소적으로 존재하는 림프구를 말한다. 이러한 림프구는 주변 조직의 활성화된 T 세포 및 B 세포이거나 혈액 순환 시스템의 림프구일 수 있습니다. 종양 침윤 림프구는 종양의 치료 및 예후에 중요한 영향을 미칩니다. 면역은 외부 침입 병원체 및 종양 세포를 포함한 비정상 세포를 인식하고 제거하는 신체의 면역 체계의 능력입니다. 종양 침윤 림프구는 신체의 면역성을 강화하고 종양 세포를 식별하고 제거하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 그들은 국소 면역 반응을 활성화하고 강화하여 종양의 면역 요법에 참여합니다. 이는 면역력의 중요성을 보여주는 것이므로 일상생활에서 건강한 식습관과 운동을 통해 면역력을 향상시켜야 합니다. 동시에 Cistanche는 면역력도 향상시킬 수 있습니다. Cistanche의 다당류는 인간 면역 체계 반응의 면역을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 세포의 살균 효과를 향상시킬 수 있습니다.
행동 양식:
우리는 Trianni 마우스에서 생성된 147개의 완전한 인간 항-CD27 단클론 항체 중에서 5개의 리드 후보를 선택했습니다. 이들은 결합 데이터(역가 및 선택성) 및 입증된 효능적 타당성에 기초하여 선택되었습니다.
결과:
우리는 CD3/CD28을 통한 T 세포 수용체(TCR) 공동 자극과 함께 인간 T 세포 및 PBMC 활성화 분석에서 강력한 효능 작용 기능을 확인했습니다. 선택된 항-CD27 단클론 항체는 T 세포 증식 및 사이토카인 분비, 특히 IL-2, IFNg 및 TNFa의 증가를 크게 증폭시킵니다. 당사의 항-CD27 항체로 처리한 후 관찰된 T 세포 활성화는 TCR 참여가 있는 경우에만 발생하며, 이는 생체 내 순진한 T 세포의 자발적 활성화 위험을 예방할 수 있습니다. 혼합 림프구 반응 검정에서 납 항체의 효능적 특성을 확인했습니다.
추가로, 우리는 선택된 납 항체의 항종양 기능을 단일 제제로 또는 다른 면역요법과 함께 평가하기 위해 진행 중인 생체 내 실험에 현재 활용되고 있는 유전자 변형 마우스에서 인간 CD27의 발현을 특성화했습니다. 마지막으로, 항-CD27 항체의 결합은 인간 혈액의 다양한 면역 세포 집단에서 특성화되었습니다.
결론:
우리는 추가 개발을 위한 잠재적 선도 면역요법 후보로서 유망한 완전 인간 면역자극 작용제 항-CD27 단일클론 항체를 특성화하고 선택했습니다.
연구를 책임지는 법인:
주식회사 키네타
자금 조달:
주식회사 키네타
폭로:
T. Guillaudeux: 재정적 이익, 개인, 수석 조사자, 직원: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: 금전적 이익, 개인, 정규직 또는 시간제 고용: Kineta, Inc. S. Iadonato: 금전적 이익, 개인, 이사회 구성원: Kineta, Inc.
배경:
삼중 음성 유방암(TNBC)은 잘 알려진 면역원성 종양이지만 종양 미세 환경(TME)에는 인터루킨 10(IL-10), 종양 괴사 인자-알파(TNF- a) 및 대식세포 이동 억제 인자(MIF). TNBC TME의 면역 억제 특성은 모든 면역 치료 접근 방식에 심각한 장애물로 작용합니다. 다행스럽게도 최근 연구에 따르면 면역 자극 분자의 존재 여부에 관계없이 조작된 생체 재료가 면역 경로를 조절할 수 있음이 밝혀졌습니다. 이로 인해 신중하게 조작된 무약물 나노입자(NP)의 사용에 대한 관심이 높아졌습니다.
그러나 제조된 생체 재료의 고유한 물리화학적 특성은 면역 세포와 상호 작용하는 방식에 영향을 미쳐 면역 반응을 높이거나 약화시킬 수 있습니다. 키토산은 다양한 생의학 응용이 가능한 다재다능한 생체 재료입니다. 키토산의 면역 조절 및 항암 특성이 인기를 얻고 있습니다. 하이브리드 키토산-지질 나노입자(CL-NP)는 고분자 및 지질 기반 NP의 이점을 통합합니다. 이 연구는 TNBC의 면역억제 환경을 모듈화하는 CL-NP의 능력에 대한 물리화학적 특성의 상호 작용 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다.
행동 양식:
상이한 특성을 갖는 CL-NP는 이온성 트로픽 겔화에 의해 제조되었다. MDA-MB-231 세포를 배양하고 CL-NP로 처리하였다. IL-10, TNF-a 및 MIF의 발현은 q-RTPCR을 사용하여 정량화되었습니다.
결과:
균일한 크기 분포와 평균 직경이 200 nm 미만인 CL-NP가 성공적으로 합성되었습니다. IL-10, TNF-a 및 MIF의 발현은 키토산 상태(자유 vs 제형) 및 CL-NPs의 물리화학적 매개변수(크기 및 구성)에 따라 다른 방식으로 조절되었습니다. MDA-MB-231 세포에서 키토산 대 지질 함량이 높은 NP6 및 NP7은 IL-10, TNF-a 및 MIF의 발현을 동시에 현저하게 낮추는 것으로 관찰되었다.
결론:
이 연구는 물리화학적 특징에 의해 직접적으로 영향을 받는 것으로 밝혀진 NP-제형 키토산의 새로운 면역 조절 역할에 대해 조명합니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 TNBC 환자의 TME 환경을 조절하기 위한 약물 없는 NP의 본질적인 잠재력을 의미합니다.
연구를 책임지는 법인:
저자.
자금 조달:
STIFA 교부금(43254호)이 이 작업을 지원합니다.
폭로:
모든 저자는 이해 상충이 없음을 선언했습니다.
CD39 활동의 강력한 억제제인 SRF617을 진행성 고형 종양 환자(pts)에서 단일 요법 또는 병용 요법으로 사용하는 최초의 인간 1상 시험
A. Patnaik1, I. Mehmi2 , J. Strauss3 , Y. Xing4 , R. Jamal5 , A. O'Neill6 , AC Lake6 , S. Koseoglu6 , MC Warren6 , JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7 .
1 임상 연구부, START San Antonio, San Antonio, TX, USA; 2 임상 연구부, The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 3 임상 연구부, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, USA; 4 임상 연구부, City of Hope 종합 암 센터, Duarte, CA, USA; 5 의료 종양학 및 혈액학과, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Canada; 6 임상 개발부, 표면 종양학, Cambridge, MA, USA; 7 의학 종양학 및 혈액학 분과, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Canada.
배경:
세포외 아데노신 삼인산(ATP)을 분해하는 주요 아데노신 축 효소인 CD39는 종양 미세환경(TME)에서 상향조절됩니다. CD39 활동의 억제는 TME 내에서 아데노신을 감소시키고 ATP 수준을 증가시켜 면역억제성 TME를 전염증성 환경으로 전환시킵니다. SRF617은 CD39에 결합하여 효소 기능을 잠재적으로 억제하는 연구용 완전 인간 항 CD39 항체입니다.
행동 양식:
진행성 고형 종양이 있는 환자를 SRF617(NCT04336098)의 1상 용량 증량 연구에 등록하여 단일 요법 및 젬시타빈 + nab-paclitaxel(GA) 또는 pembrolizumab(P)과의 병용 요법으로 예비 안전성을 확립하고 다음에 적합한 용량을 확인했습니다. 단일 요법 및 병용 확장 코호트. SRF617은 Q2W 정맥으로 전달되었습니다. 임상 결과는 RECIST v1.1로 평가하였고, SRF617 PK 및 PD 분석을 수행하였다. CD39- 특정 ATPase 활동을 평가하기 위해 pts의 하위 집합에서 치료 전 및 치료 중 생검을 얻었습니다.
결과:
2021년 9월 7일 0현재 55명이 시험에 등록했습니다. 연령 범위 20-80y; 64% 여성, 36% 남성; 44% ECOG 0, 56% ECOG I; 단일 요법에서 37개, SRF617 + P에서 9개, SRF617 + GA에서 9개. 연구의 평균 시간은 각 그룹에서 10주였습니다. 단일 요법에서 가장 흔한 치료 관련 부작용(TEAE)은 피로(35%), 메스꺼움(22%) 및 변비(19%)였습니다. P 코호트에서 가장 흔한 TEAE는 가려움증(33%), 설사, 근육통, 빈혈, 기침 및 현기증(각각 22%)이었고 GA 코호트에서는 피로(56%), 빈혈, 메스꺼움 및 호중구 감소였습니다. 및 혈소판 수(각각 44%). DLT가 관찰되지 않았습니다. 단일요법 RP2D는 1400mg Q2W였습니다. GA 코호트에서 이전에 FOLFIRINOX에서 진행된 췌장암 환자 1명은 부분 반응을 확인했습니다. PK는 선형이며 PD 목표 점유율과 강한 상관관계가 있습니다.
결론:
예비 데이터는 SRF617이 투여 간격 전체에 걸쳐 전체 표적 점유를 유지하는 용량에서 내약성이 우수하여 확장 코호트의 시작을 지원함을 보여줍니다. 조합 확장, 임상 결과, PK/PD 및 생검 분석을 위해 선택한 용량을 포함하여 업데이트된 안전성 데이터가 제공됩니다.
임상 시험 식별:
NCT04336098입니다.
편집 인정:
편집 지원은 Phillips Gilmore Oncology Communications에서 제공했습니다.
연구를 책임지는 법인:
표면 종양학, 케임브리지, 매사추세츠, 미국.
자금 조달:
표면 종양학, 케임브리지, 매사추세츠, 미국.
폭로:
A. Patnaik: 재정적 이익, 기관, 기타, Honoraria: Texas Society of Clinical Oncology(TxSCO); 금전적 이익, 기관, 자문 역할: Bayer; 금전적 이익, 개인, 자문 역할: Bristol Myers Squibb; 금전적 이익, 개인, 자문 역할: Genentech/ Roche; 금전적 이익, 개인 및 기관, 자문 역할 및 연구 자금 지원: Merck; 금전적 이익, 기관, 자문 역할: Novartis; 금전적 이익, 기관, 자문 역할: Seattle Genetics; 재정적 이익, 기관, 자문 역할: Silverback Therapeutics; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: AbbVie; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Arcus Ventures; 금전적 이익, 기관, 자금 조달 또는 연구: Astellas Pharma; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Corvus Pharmaceuticals; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Exelixis; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: 5대 주요 치료제; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Fochon Pharmaceuticals; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Forty Seven; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Infinity Pharmaceuticals; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Klus Pharma; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Lilly; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Livzon; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Pfizer; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Pieris Pharmaceuticals; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Plexxikon; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: 표면 종양학; 금전적 이익, 기관, 자금 조달, 연구용: Symphogen; 금전적 이익, 기관, 자금 조달.
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