신장학의 새로운 전략: 미래에 무엇을 기대할 수 있습니까?

추상적인만성 신장 질환(CKD)는 2040년까지 세계 5번째 사망 사례가 될 것입니다. 가장 큰 영향은 조기 사망률에 있지만,신부전신대체요법(RRT)이 필요한 환자도 급격하게 증가하고 있습니다. 현재 RRT는 신장 기증자가 부족하고 혈액투석 및 복막투석과 관련된 암울한 결과로 인해 최적이 아닙니다. 신장 관리에는 혁명이 필요합니다. 이 리뷰에서 우리는 CKD의 조기 진단을 가능하게 하고 소위 맹점(예: 영상 및 바이오마커)을 해결하며 신장 대체 요법(웨어러블 인공 신장, 이종이식, 줄기세포)을 개선할 수 있는 새로운 지식과 기술에 대한 업데이트를 제공합니다. 세포 유래 치료법, 생체 공학 및 생체 인공 신장).

키워드:인공신장, 생명 공학,만성 신장 질환, 유도만능줄기세포, 이종이식

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소개

현재 전 세계적으로 8억 5천만 명이만성 신장 질환(CKD) 및만성콩팥병2040년에는 전 세계 사망 원인 5위가 되고, 2100년에는 기대 수명이 긴 카운티에서 사망 원인 2위가 될 것으로 예상됩니다[1]. 더욱이, CKD는 발생률, 유병률 및 전반적인 건강에 미치는 영향이 증가하는 주요 만성 질환입니다. 말기 신장 질환(ESRD) 또는 신부전이라고 불리는 CKD의 말기는 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO)에 의해 추정 사구체 여과율(eGFR)이 15mL/분/1.73m2 미만으로 정의됩니다. , 미국에서는 약 800 000 명의 환자에게 영향을 미치고 있습니다(투석 71%, 신장 이식 29%)[2]. 반면 유럽에서는 추정 ESRD 인구가 100만 명이 넘으며 국가별로 상당한 차이가 있습니다. [3, 4].

신장 이식은 1954년 Joseph Murray 박사에 의해 처음 시행되었으며 현재 치료의 표준이 되었습니다. 그러나 끊임없이 늘어나는 대기자 명단에 비해 기증자의 수는 여전히 적습니다[5]. 만성 혈액투석은 1960년 Belding Scribner 박사에 의해 도입되었으며, 신장 대체 요법(RRT)의 주요 형태임에도 불구하고 수많은 단기 및 장기 합병증과 관련이 있습니다. 중요한 것은 20대 투석환자의 기대수명이 일반 인구에 비해 40년 짧다는 점이다[6]. 복막투석은 덜 자주 사용되며 특정 합병증(복막염, 연조직염, 대사 장애) 외에도 거의 냉혹한 막부전으로 인해 제한됩니다[7]. 일반 인구에 비해 기간이 짧습니다[6]. 복막투석은 활용 빈도가 낮고 특정 합병증(복막염, 봉와직염, 대사 장애) 외에도 거의 냉혹한 막부전으로 인해 제한됩니다[7].

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그림 1: 신장학의 새로운 전략에 대한 일반적인 개요. (진단은 그림 2에서 자세히 설명합니다.)

따라서, 수년에 걸쳐 다양한 대안이 고려되었음에도 불구하고, 전반적으로 ESRD 환자의 치료는 신장 기증자의 부족과 두 투석 방식과 관련된 여러 가지 중요한 합병증으로 인해 최적이 아닌 상태로 남아 있습니다. 최근 개발 중 일부는 향후 수십 년 동안 신장학 분야에 혁명을 일으킬 가능성이 있습니다. 또한, CKD 환자의 상당수, 특히 2기 및 3기 CKD 환자는 주로 심혈관 질환으로 일찍 사망하기 때문에 어떤 형태의 신장 대체 요법도 필요하지 않은 노인입니다. 따라서 RRT 필요성의 실제 증가는 훨씬 적습니다. SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체 2) 억제제 및 MRA(광물코르티코이드 수용체 길항제)와 같은 신약의 주요 이점은 이 신장 질환 환자 그룹에 있습니다.

본 리뷰에서 우리는 신장 영상의 발전과 신장 기능 평가에 활용되는 방식 등 신장학의 새로운 진단 방법뿐만 아니라 착용형 인공 신장, 이종 이식, 줄기세포 유래 신장 질환을 포함한 신장 질환에 대한 새로운 치료 접근법을 설명하는 것을 목표로 합니다. 치료법, 생명공학 모델, 약물이 증가하고 있습니다(그림 1).

새로운 진단 방법

CKD의 조기 진단을 가능하게 하는 새로운 진단 방법은 충족되지 않은 임상적 요구입니다. CKD를 진단하기 위해 현재 eGFR 역치에 의존한다는 것은 CKD가 진단될 때 기능성 신장 질량의 50% 이상이 손실되고 CKD 진행 및 조기 사망의 결합 위험이 이미 약 2- 증가했다는 것을 의미합니다. 7-배, 현재의 개입은 불리한 결과의 위험을 20%-40% 감소시킵니다[8, 9]. 즉, 진단이 너무 늦었습니다. CKD는 알부민뇨 수치가 높으면 조기에 진단할 수 있지만, 대부분의 환자는 생리학적 알부민뇨가 있는 동안 CKD 카테고리 G3으로 진행합니다. 이는 G3가 CKD의 가장 일반적인 카테고리임을 보여주는 역학 데이터에 의해 입증됩니다[10]. 즉, 알부민뇨는 CKD 카테고리를 허용하지 않습니다. G3으로 진행된 대부분의 환자에 대한 조기 진단(즉, G1 또는 G2). 조기 진단을 가능하게 하는 도구(예: 상염색체 우성 다낭성 신장 질환에 대한 초음파 검사)가 있는 CKD 형태에서 입증된 바와 같이 잠재적으로 수십 년 동안 지속되는 CKD 진행의 이러한 무증상 단계는 실제로 CKD 진단의 맹점입니다[11 –13]. CKD의 사각지대를 해결하기 위해 주로 체액 내 바이오마커의 영상화 및 평가를 사용하는 여러 가지 접근법이 연구되고 있습니다(그림 2).

영상화: 신장 질환 및 신장 섬유증의 결정 요인으로 네프론 수를 평가합니다.

영상 기술은 비침습적이라는 장점이 있으므로 변화를 평가하기 위해 안전하게 반복하여 양쪽 신장에 대한 정보를 제공하고 잠재적으로 기능적 정보와 형태학적 정보를 결합할 수 있습니다. 가장 흥미로운 발전은 네프론 수, 전반적인 신장 기능, 섬유증, 새로운 기능성 자기공명영상(MRI), 확산 강조 MRI(DWI 또는 DW-MRI), 혈액 산소화 수준과 같은 초음파 기술의 추정과 관련이 있습니다. –의존 MRI(bold-MRI), 관류 MRI, 과분극(HP) 탄소 13 MRI(13C MRI) 및 조영증강 초음파(CEUS).

기능적 네프론 수는 평생 동안 신장 건강과 질병 감수성을 결정하는 중요한 요소로 간주됩니다[14, 15]. 인간의 경우 네프론 수는 매우 다양하며 출생 시 낮은 네프론 보유 및/또는 평생 동안 네프론 손실은 신장 질환과 밀접한 관련이 있습니다[15]. 네프론 수를 측정하는 새로운 기술이 개발 중이며 기능적 네프론 수는 임상 바이오마커로 사용될 가능성이 있습니다[14]. 네프론 번호를 바이오마커로 사용하면 신장 질환의 진행에 관한 중요한 정보를 제공하고 CKD 발병의 조기 발견 또는 급성 신장 손상 후 회복 평가를 제공하고 기증 기관의 평가 및 평가를 개선하며 이식 생존 시간을 예측하고 예측할 수 있습니다. 약물로 인한 신독성의 위험을 조사하고 광범위한 치료 약물에 대한 투여 및 독성 테스트 전략을 개발하는 데 도움을 줍니다[14].

온전한 신장에서 체외 네프론 수를 측정하기 위한 새로운 방법이 제안되었습니다: 양이온화된 페리틴 강화 MRI(CFE-MRI)[16], 광학 투명화 후 광시트 현미경[17] 및 컴퓨터 단층촬영(CT)[18]. 그러나 이러한 도구를 생체 내 및 임상에서 활용하려면 비파괴적이고 상대적으로 비침습적이어야 하므로 지금까지는 CFE-MRI만이 생체 내에서 사용되었습니다[14].

CFE-MRI는 산화철로 채워진 페리틴을 사용합니다 [14]. 정맥 주사 후 페리틴은 양이온화되어 사구체 기저막에 결합됩니다. 사구체에 페리틴이 축적되면 생체 내 전체 신장의 검출, 매핑, 미세혈관과 같은 다른 구조와 사구체의 공동 위치화가 가능해집니다. 네프론 번호를 임상 매개변수로 사용하는 것을 뒷받침하기 위해 CFE-MRI의 양이온화된 페리틴 분자를 변형하여 방사성 표지된 양이온성 페리틴(RadioCF)을 형성했습니다. 이는 양전자 방출 단층 촬영(PET)에서 생체 내에서 기능하는 사구체를 매핑하는 데 사용되는 방사성 추적자입니다. 신장 [19]. RadioCF-PET는 동물의 네프론 질량을 정확하게 정량화하며 임상적 해석 가능성을 가지고 있습니다[19]. Radio-CF는 방사성 동위원소인 Cu-64가 양이온성 페리틴(CF)에 통합되어 형성되며 정맥 내 투여 시 기능성 사구체에 결합하는 것으로 나타났습니다[19]. RadioCF PET는 기능적 네프론 손실 영역을 매핑하고 측정하여 CKD 진행도 예측할 수 있는 진단 도구가 될 수 있습니다[14].

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그림 2: 신장학의 새로운 진단 방법. CFE-MRI: 양이온화된 페리틴 강화 MRI; RadioCF-PET: 방사성 표지된 양이온 페리틴-양전자 방출 단층촬영; CKD: 만성 신장 질환; 아키:급성 신장 손상; GBM: 사구체 기저막; KRIS: 신장 위험 염증성 서명; THSD7A: 트롬 보스폰딘 유형-1 도메인 함유 7A 항체; NAD: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드; FAT1: 사구체 항원-프로토카드헤린 FAT1; ESRD: 말기 신장 질환; DKD: 당뇨병성 신장 질환; HST: 조혈 줄기 세포 이식; PCX: 포도칼릭신; KIM-1: 신장 손상 분자 1; TNF-: 종양 괴사 인자-; 8-OHdG: 8-옥소-7,8-디하이드로- 2 -데옥시구아노신; L-FABP: 간형 지방산 결합 단백질; IGFBP-7: 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-7; TIMP-2: 메탈로프로테아제-2의 조직 억제제; DIKI: 약물로 인한 신장 손상; CNA35-CT: 콜라겐 결합 접착 단백질-35 CT; ESMA 기반 MRI: 엘라스틴 특정 조영제 MRI; DW-MRI: 확산 강조 MRI; 굵게-MRI: 혈중 산소 농도에 따른 MRI; HP-13C MRI: 과분극 탄소 13 MRI; 더하기 기호: 장점; 빼기 기호: 단점/제한 사항(빨간색으로 표시).

MRI는 두 신장의 기능 상태를 평가하는 데 사용되었습니다. 다중모수 MRI는 신장 기능과 혈관화의 다양한 측면을 평가할 수 있습니다[20]. 새로운 영상 기법은 나트륨 MRI입니다. 체내 수소 원자 지도인 '일반 MRI'에 비해 나트륨 MRI는 체내 나트륨 원자 지도이다. 신장에는 피질에서 수질까지 나트륨 농도의 기본 구배(피질수질 나트륨 구배)가 있습니다[21, 22]. 인간 신장에 대한 나트륨 MRI의 첫 번째 연구에서는 나트륨 구배가 피질에서 수질까지 선형적으로 증가한 다음 신장 골반까지 선형적으로 감소한다는 것을 보여주었습니다[23, 24]. 여러 임상 및 전임상 시험에서 나트륨 구배의 변경이 입증되었지만 나트륨 MRI 기술은 주로 MRI 재보정 및 작동과 관련된 비용 및 기술적 요인으로 인해 임상 실습에 통합되지 않았습니다[25-27]. . 현재로서는 이 기술의 또 다른 주요 문제점은 다양한 CKD 단계와 다양한 신장 질환의 결과에 대한 적절한 특성화가 부족하다는 것입니다.

신장 섬유증과 두 신장의 역학을 생체 내에서 동시에 평가하기 위한 특정 기술이 설계되었습니다[28]. 여기에는 콜라겐 결합 펩타이드를 활용하는 형광 CNA35 CT와 엘라스틴 특정 조영제 MRI(ESMA) 기반 엘라스틴 분자 MRI가 포함됩니다[28]. 예를 들어 콜라겐 결합 접착 단백질(CNA35)은유형에 대한 선호도가 높음I 및 III 콜라겐 분자는 마우스 피험자에서 콜라겐 침착을 시각화하는 도구로 활용되었으며 인간 피험자에서 섬유증 평가의 비침습적 방법으로 활용될 가능성이 있습니다[29, 30]. 한편, 세포외 기질의 구성성분인 엘라스틴에 특이적인 작은 펩타이드인 ESMA 기반 MRI는 마우스 모델에서 신장 섬유화뿐만 아니라 항섬유화 치료법의 효율성을 입증하는 것으로 나타났습니다[31]. 이러한 기술은 결국 현재 충족되지 않은 요구 사항인 항섬유증 치료법의 잠재적 영향을 테스트하게 될 것입니다.

또한, 새로운 MRI 기술을 통해 신장 질환 관리를 개선할 수 있는 영상 바이오마커를 생성할 수 있습니다[20]. MRI를 사용하면 신장 용적, 신장 동맥의 혈류, 신장 수분 함량 및 조직 산소화를 측정할 수 있습니다[20]. DWI 또는 DW-MRI는 조직 구조 내에서 물 분자의 변위를 감지할 수 있습니다[20]. 이 기술은 신장 섬유증, 세포 침윤(염증 또는 종양성) 또는 부종과 같은 신장 미세 구조의 변화뿐만 아니라 신장 관류 및 세뇨관 구획의 물 처리 변화에 대한 정보를 제공할 수 있습니다[20]. 복셀별로 신장 조직 탈산소헤모글로빈 수준을 측정하는 굵게-MRI는 인간의 신장 조직 산소화를 모니터링하는 유망한 기술입니다[32]. 이를 통해 신장 산소화의 변화 또는 모세혈관층 미세구조의 변화를 모니터링할 수 있습니다. 또한, T2는 수화 상태, 식이 나트륨 및 감수성 효과와 같은 여러 다른 요인에 의해 변경됩니다[20]. 또한, HP 13C MRI는 신장 허혈-재관류 손상 후 산화 스트레스와 미토콘드리아 피루베이트 탈수소효소 활성을 비침습적으로 평가하기 위해 현재 병원에서는 사용되지 않는 잠재적인 도구입니다[33].

또한 CEUS는 신장 병변에 대한 유망한 영상 기법이었습니다. CEUS는 신독성, 이온화 방사선이 부족하고 신장 병변의 조영증강 패턴을 신속하고 실시간으로 평가할 수 있는 능력을 가지고 있습니다[34]. CEUS의 잘 정의된 적용 중 일부는 고형 종양, 가성 병변 및 복합 낭종의 감별입니다. 다양한 악성 가능성을 지닌 복합 낭종의 특성 분석; 및 종양 절제 평가 [34]. 미세기포 조영제는 부작용이 거의 없어 안전합니다[34].

이러한 접근법은 네프론 수, 다양한 신장 기능 및 신장 섬유증을 평가하는 유망한 도구이며 안전성, 효능 및 규제 요구 사항이 확립되면 임상 용도로 전환될 수 있습니다.

생물학적 유체 바이오마커

단백질체학과 대사체학은 최근 신장학 분야에서 흥미롭고 유망한 결과로 테스트되었습니다. 어떤 경우에는 단백질체학 또는 대사체학 시그니처 자체가 바이오마커로 사용됩니다. 다른 경우에는 개별 바이오마커를 식별한 후 보다 전통적인 기술을 사용하여 평가하는 데 사용되는 도구입니다. 또한 생물학적 체액의 RNA와 DNA는 모두 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 이러한 바이오마커는 신장 질환, 조직병리학, 진행, 결과 또는 초기 질환과 잘 연관되어야 하며 높은 민감도와 특이도로 신속하고 비침습적이며 구체적인 측정이 가능해야 합니다.

바이오마커 검출을 위한 단백질체학 및 대사체학 분석

Pontillo와 Mischak은 230에서 모세관 전기영동-질량분석기(CE-MS)를 사용하여 CKD 환자와 건강한 사람 사이에 다른 273개의 요로 펩타이드, 즉 염증 및 조직 복구에 관여하는 콜라겐과 단백질 조각을 포함하는 마커 CKD273을 확인했습니다. CKD 환자 및 379명의 대조군 대상체[35, 36]. 추가 연구에서는 전통적인 마커에 비해 CKD의 예측 및 진단에 있어서 CKD73의 잠재적 우월성이 암시되어 미국 식품의약청(FDA)의 지원 서한을 받았습니다. 1990명의 참가자를 대상으로 실시된 단면 연구에 따르면, CKD273은 기존 마커보다 성능이 우수하고 알부민뇨와 eGFR의 상관관계가 더 좋았으며 빠른 CKD 진행을 더 잘 예측했습니다[37]. 2087명의 참가자를 대상으로 실시된 또 다른 연구에서도 유사한 결과가 관찰되었으며, 이 연구에서는 기준선 eGFR, 알부민뇨 및 공변량을 고려한 후 CKD273을 CKD G3 예측에 추가했습니다[38]. 알부민뇨가 없는 당뇨병 환자를 대상으로 한 무작위대조시험에서 CKD273은 알부민뇨 발생을 예측하였다[39]. 또한 단일 소변 샘플에 대한 동일한 CE-MS 분석을 사용하여 CKD에 대한 현재 eGFR 기준을 충족하지 않는 환자의 알부민뇨보다 eGFR의 빠른 손실을 더 잘 예측하는 다른 펩티도믹스 마커를 도출할 수 있습니다(즉, 다음과 같은 조기 진단을 허용할 수 있음). 알부민뇨보다 CKD)[40], 신장 생검에서 검출된 신장 섬유증과 상관관계가 있거나[41] CKD의 근본 원인과 예후에 대한 정보를 제공합니다[42, 43].

신장 위험 염증 징후(KRIS)에는 염증에 직접 관여하고 당뇨병성 신장 질환에서 ESRD의 10-년 위험과 상관관계가 있는 17개의 단백질이 포함되어 있습니다[44]. 이 연구에서 194개의 순환 염증 단백질이 제1형 및 제2형 당뇨병 환자로 구성된 세 가지 다른 코호트에서 평가되었으며, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원이 풍부한 17개의 새로운 단백질이 당뇨병 환자에서 ESRD로 이어지는 초기 및 후기 신장 기능 저하와 연관되어 있음이 밝혀졌습니다. . 백혈구로 추정되는 KRIS 단백질의 주요 공급원이 아직 결정되지 않았음에도 불구하고, ESRD 발병 수년 전 이들의 출현은 신장 청소를 방해하기보다는 과잉 생산과 관련이 있는 것으로 보입니다. ESRD에서의 예측 역할 외에도 KRIS 단백질은 {{7} JAK-1/2 억제제인 baricitinib 4mg을 사용한 }주간의 시험입니다[45]. 추가적으로, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)의 특정 대사산물은 최근 급성 신장 손상(AKI) 위험과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[46].

신장학 분야에서 단백질체학 및 대사체학의 역할을 조사하는 여러 임상 시험(NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145)이 진행 중입니다. 그러나 이러한 시험에서는 단백질체학 또는 대사체학 바이오마커가 기존 바이오마커에 비해 임상적으로 관련성이 있고 비용 효과적인 방식으로 치료 결정을 변경할 수 있는 추가 정보를 제공한다는 점을 입증해야 합니다. 새로운 바이오마커를 조사하는 연구에는 검출 코호트뿐만 아니라 독립적인(두 번째) 검증 코호트도 필요하다는 점을 강조하는 것이 중요합니다.

또한, 최근에는 여러 가지 새로운 바이오마커가 확인되었으며, 때로는 단백질체학을 사용하여 임상으로의 전환 단계도 다양합니다[47]. 최근 몇 년 동안 40개 이상의 잠재적 바이오마커가 나타났으며 대부분은 사구체 손상[포도칼릭신(PCX)], 세뇨관 손상[신장 손상 분자 1(KIM{3}})], 염증과 같은 특징과의 연관성을 기준으로 분류할 수 있습니다. [종양 괴사 인자-(TNF- ), TNF 수용체-1 및 -2) [48]] 및 산화 스트레스 [8-oxo- 7,8-dihydro - 2 -데옥시구아노신(8-OHdG)] [47]. CKD 바이오마커는 고체상형광면역분석법, 액체 크로마토그래피-질량분석법, 액체 크로마토그래피-질량분석법, 고성능액체크로마토그래피(HPLC), 효소결합면역흡착분석법(ELISA) 등 다양한 기존 방법으로 확인할 수 있다. 47]. 또한 미세 유체학은 작은 설치 공간, 자동화된 작동 및 높은 수준의 유연성과 함께 짧은 샘플 처리 시간을 허용하며 잠재적으로 CKD 및 기타 병리학의 조기 진단을 위한 강력하고 비용 효율적이며 작동이 간단한 기기를 제공할 수 있습니다. 이벤트 [47].

막성 신병증은 성인과 조혈모세포이식(HST) 환자에서 신증후군의 가장 흔한 원인입니다. 최근 항포스포리파제 A2 수용체(PLA2R) 항체에 대한 설명에 따라 수많은 자가항원이 확인되었으며, 이 바이오마커는 이제 지침에 따라 막성 신증 환자의 신장 생검을 대체할 수 있습니다[49]. 항프로토카데린 FAT1 항체는 HST 후 막성 신증 사례의 80% 이상에서 발견됩니다[50]. 항-PLA2R 항체 음성 원발성 막성 신증 환자는 7A 항체를 함유한 항트롬보스폰딘 유형-1 도메인을 가질 수 있습니다[51, 52]. 또한, 항네프린 항체는 생검으로 입증된 최소 변화 질환 환자의 하위 집합에서 혈청학적 및 면역조직화학적 연구를 통해 검출되었습니다[53].

AKI의 바이오마커 분야도 매우 활발합니다. 소변 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-7(IGFBP-7) 및 메탈로프로테아제 조직 억제제-2(TIMP-2) 테스트는 현재 브랜드 이름으로 임상에 사용되고 있습니다. 신장검사[47, 54]. 신장 세뇨관 손상으로 인해 혈액 및 소변 바이오마커가 방출됩니다[55]. 요로 KIM-1, 간형지방산결합단백질(L-FABP), IGFBP-7 및 TIMP-2는 근위세뇨관에서 분비되는 반면 유로모듈린(UMOD)은 근위세뇨관에서 분비됩니다. Henle 루프와 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL)은 원위 세뇨관에서 유래합니다[55]. 이러한 바이오마커는 손상된 세뇨관의 특정 부분을 잠재적으로 국소화할 수 있습니다. 염증, 복구 및 섬유증과 관련된 바이오마커는 또한 AKI에서 CKD로의 전환을 예측하고, 신장 기능 장애와 손상을 구별하는 데 도움을 주며, AKI 관리를 안내하고, 급성 간질성 신염과 같은 질병의 진단을 개선할 수 있습니다[55]. 또한 일부 바이오마커는 AKI의 임상 시험에 사용할 준비가 되어 있으며 특정 임상 환경에서 관리를 안내할 수 있습니다. 신장 정밀 의학 프로젝트(Kidney Precision Medicine Project)는 신장 조직 지도를 구축하고 네프론 건강을 평가하기 위한 바이오마커의 사용을 늘리기 위한 지속적인 노력입니다[55].

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