Nutlin-3a 연령 관련 황반변성
May 15, 2023
연령 관련 황반 변성(AMD)은 망막 색소 상피(RPE), 망막 및 맥락막의 일반적으로 발생하는 진행성 신경변성 질환이며 시력 저하의 주된 원인입니다. AMD는 초기, 중간 및 고급 형태로 나뉩니다. 초기/중기 AMD(건성 AMD)는 드루젠(drusen), 색소성 망막 변화 및 Bruch 막 비후를 포함하는 세포외 침착이 특징입니다[1]. 진행성 AMD는 습성 AMD(신생혈관 AMD, nAMD) 및 건성 또는 위축성 AMD(지형 위축, GA)의 두 가지 형태학적 형태로 더 분류됩니다. 맥락막 혈관신생(CNV)을 특징으로 하는 AMD는 전체 AMD 사례의 10-20%를 차지하며 항혈관 내피 성장 인자(VEGF) 요법으로 치료할 수 있습니다. 반면 건성 AMD는 AMD 사례의 80-90%를 차지하며 아직 FDA 승인을 받은 치료법은 없습니다. 신경 보호, 염증 억제 및 보체 억제를 포함한 치료적 접근법이 현재 임상 시험에서 조사되고 있습니다[2]. 그러나, GA를 포함한 건성 AMD의 병리생리학적 복잡성 및 다인성 특성으로 인해 효과적인 치료법의 개발은 여전히 어렵습니다.
관련 연구에 따르면,시탕슈상당한 것으로 밝혀졌다노화 방지세포 손상, 염증 및 산화 스트레스를 줄이고인지 기능을 향상시키고 미토콘드리아 기능을 개선함으로써 이점을 얻습니다. 이러한 이점을 염두에 두고 Cistanche는 노화 증상과 "싸우고자" 하는 사람들에게 효과적인 천연 보충제가 될 가능성이 있습니다.
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이와 관련하여 RPE의 세포 노화가 AMD의 새로운 치료 표적이 될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 우리는 SA- -gal, p53, p21 및 p16 발현의 증가를 포함하여 RPE에서 세포 노화의 일반적인 특징을 나타내는 화학적 유도 마우스 모델을 만들었습니다. HMGB1의 재편재화; 및 SASP [6]의 트리거링. 또한, 대조군 및 노화 RPE 조직에 대해 단일 세포 RNA 시퀀싱 기반 전사체 분석을 수행하여 노화 관련 유전자 발현 증가 및 세포사멸의 음성 조절, 특정 세포 집단에 대해 [Lee et al., Communications Biology, 언론]. RPE 세포 노화 동안 관찰된 표현형은 망막하 침전물의 증가, 안저 자가형광의 변화, Bruch 막의 비후와 같은 건성 AMD 환자의 망막의 중요한 병리학적 특징과 겹쳤습니다. 종합하면, 이러한 결과는 RPE의 노화가 망막 변성에 기여할 수 있음을 나타냅니다[6].
우리는 노력을 기울였고 AMD 치료를 위한 노화 RPE에 대응하는 방법을 개발하는 데 성공했습니다(그림 1). 우리는 항아폽토시스 경로와 관련된 단백질을 표적으로 하여 노화 RPE 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하는 세놀리틱 약물을 활용했습니다[6]. 비노화 세포보다 노화 RPE 세포에서 더 큰 p53 수준을 관찰한 결과, MDM2 길항제가 MDM2/p53 단백질 상호작용을 방해하고, p53 활성을 증가시키며, 노화 세포에서 p53-의존성 세포사멸을 유발할 것이라는 가설을 세웠습니다. 강력한 MDM2/p53 억제제인 Nutlin-3a의 세놀리틱 효과는 화학적 유도 마우스 모델, Alu 유도 GA 모델 및 늙은 마우스에서 확인되었습니다. Nutlin-3a로 노화 RPE 세포를 제거하면 노화 마커, SASP 구성 요소 및 안저 자가형광 반점/침전물의 수준이 감소했습니다. 또한, 망막전도도를 이용한 기능적 평가에서 Nutlin-3a 치료 후 시각 기능의 유의한 회복이 나타났습니다. 우리의 연구는 RPE의 세포 노화가 AMD의 주요 원인일 수 있으며 따라서 AMD의 새로운 치료 목표가 될 수 있음을 시사합니다.
참조
1. 스페이드 RF. 망막. 2018; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901
2. Holz FG 외. JAMA 안과. 2018; 136:666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123
3. Childs BG, 외. Nat Med. 2015년; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499
4. 오전, 외. Nat Med. 2017; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958
5. Sun N 외. 몰셀. 2016년; 61:654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670
6. 채재범 외. 게로사이언스. 2022년; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698
7. Moiseeva O, 외. 노화세포. 2013년; 12:489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863
8. Blitzer AL, 외. JAMA 안과. 2021년; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696
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