P2X 수용체와 신장 기능
Mar 24, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
Matthew A. Bailey1*, Robert J. Unwin2, David G. Shirley2
축적된 증거는 자가분비 또는 측분비 방식으로 작용하는 ATP/P2 수용체 시스템이 광범위한 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.신장기능. P2X 수용체 서브유닛은 대부분의신장혈관 및 모든 네프론 세그먼트; ATP가 방출된다.신장상피 세포 및 ATP 분해를 담당하는 효소는 혈관계와 세뇨관에서 발현됩니다. 에서 방출된 ATP에 의한 구심세동맥의 P2X1 수용체 자극신장신경 말단 또는 인접한 황반 densa 세포에서 혈관 수축을 유도하고 조절에 기여합니다.신장혈역학. 세뇨관에는 다양한 P2X 매개 효과에 대한 증거가 있습니다. 근위 세뇨관 재흡수 억제; Henle 고리의 두꺼운 상행지에서 Na + K + 2Cl- 공동수송체 활성의 억제(산화질소 합성 증가를 통해); 원위 세뇨관에서 마그네슘 재흡수 억제; 수집 덕트에서 나트륨 및 물 재흡수 조절. 마지막으로, P2X 수용체, 특히 P2X7 소단위는 신장 병리학, 특히 낭종 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.다낭성신장질병그리고 안에신장염증. © 2012 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.
소개
뉴클레오티드와 P2 수용체는 신체 전반에 걸쳐 광범위한 생리학적 역할을 수행합니다. 이 시스템의 자가분비/주변분비 효과에 대한 지식이 있지만신장다른 장기/조직에 비해 뒤쳐져 있지만 지난 10년간 격차를 줄이는 데 큰 진전이 있었습니다. 지금까지 대부분의신장조사는 P2Y 수용체1에 초점을 맞췄습니다. 신장 P2X 수용체와 그 기능에 대한 정보는 더 제한적입니다.
신장에서 ATP의 분비
사실상 모든 세포는 뉴클레오티드를 방출할 수 있으며,신장혈관 및 상피 세포도 예외는 아닙니다. Vekaria et al.2은 200-300 nmol/L의 생체 내 쥐 근위 세뇨관(PCT)의 관강내 ATP 농도를 보고했으며, 이는 사구체 여과액의 농도보다 현저히 높으며, 이는 PCT 세포에 의한 ATP 분비를 시사합니다. 생체 외에서 관류된 마우스 수질 두꺼운 상행 사지(금속)를 사용하여 Leipziger의 그룹은 관강 내 압력의 증가가 뉴클레오티드 방출에 의존하는 세포 내 Ca2+([Ca2+]i)의 상승을 초래한다는 것을 보여주었습니다.3 후속 연구에서 , P2Y2 수용체-발현 성상교세포를 바이오센서로 사용하여 자발적 및 작용제 유도 뉴클레오티드 방출을 모두 입증했습니다. Vasopressin은 200-300nmol/L의 관강내 뉴클레오티드 농도의 피크를 유도했습니다. P2Y2 수용체는 UTP와 ATP를 구별할 수 없기 때문에 방출된 특정 뉴클레오티드를 확인할 수 없습니다. 동일한 연구에서 Odgaard et al.4는 바소프레신이 시험관 내에서 관류된 마우스 피질 집합관(CCD)에서 뉴클레오티드 분비도 유발한다는 것을 발견했습니다. 관내 농도는 다시 300 nmol/L에 접근했습니다.
이러한 농도는 아마도 P2X 수용체 활성화에 대한 임계값 미만일 수 있지만 엑토뉴클레오티다아제가 분비된 뉴클레오티드를 빠르게 대사하기 때문에 벌크 위상 측정은 거의 확실히 세포막의 농도를 과소평가합니다(아래 참조).
ATP 방출 메커니즘
에서 뉴클레오티드의 분비 메커니즘신장관형 세포는 아직 확립되지 않았으며 세그먼트마다 다를 수 있습니다. ATP를 포함하는 소포의 엑소사이토시스는 한 가지 가능성입니다. 또한 다양한 채널/수송체가 관련되어 있습니다.5 Maxi-음이온 채널은 증가된 NaCl 전달에 대한 반응으로 황반 세포의 기저외측 막을 가로질러 ATP 수송을 매개합니다(아래 참조). Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR) 채널도 유출 경로로 제기되었지만 이 가능성은 확고한 지지를 받지 못했습니다.5 원위 네프론에서 ATP 방출에서 connexin(Cx) 반채널의 역할에 대한 증거가 나왔습니다. Cx30 녹아웃 마우스를 사용한 연구에서.7 부분적으로 분리된 CCD는 시험관 내 미세관류였으며 P2X2 수용체 발현 바이오센서는 CCD 세포의 정점 막과 직접 접촉했습니다. 야생형 마우스에서 관류의 증가는 바이오센서 세포에서 수라민 민감성(즉, 뉴클레오타이드 매개) 증가를 유발한 반면, Cx30 녹아웃 마우스에서는 반응이 거의 없었다. 그러나 Cx 반채널이 생리적 조건에서 열리는지 의심스럽습니다. 대조적으로, 구조적으로 상동인 판넥신은 생리학적 범위에서 막 탈분극에 의해 활성화될 수 있습니다. Pannexin은 또한 ATP 투과성 반채널을 형성할 수 있지만, 존재한다면 이들의 역할을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다.신장.5
엑토뉴클레오티다아제
에서 방출된 뉴클레오티드신장혈관 구조와 상피 세포는 표면에 위치한 가용성 효소(엑토뉴클레오티다제)에 의해 다른 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드로 빠르게 분해됩니다. 엑토뉴클레오티다아제의 4가지 패밀리는 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 포스포하이드롤라제(NTPDase), 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제 포스포디에스테라제(NPP), 엑토{0}}'-뉴클레오티다제 및 알칼리성 포스파타제가 존재합니다. 네 가족의 구성원이 모두 확인되었습니다.신장.8 P2X 수용체의 주요 리간드는 ATP 자체이기 때문에 이러한 효소가 P2X 매개 효과에 중대한 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 뉴클레오타이드를 분해하는 효소에 더하여, 인산화 효소의 두 부류의 인산화 효소가 존재하는데, 이는 뉴클레오사이드 5 -삼인산의 말단 인산염을 뉴클레오사이드 5 -이인산으로 전달하는 것을 촉매하는 뉴클레오사이드 이인산 키나아제와 ATP로부터 ADP의 생산을 촉매하는 아데닐산 키나제입니다. 및 각각의 뉴클레오티드의 농도에 따라 AMP 또는 그 반대. 초기에는 세포의 세포질에 국한된 것으로 생각되었지만 인산화 효소가 세포막에도 존재한다는 증거가 있습니다.신장표 1에 요약되어 있습니다.
NTPDase 계열은 8개의 구성원으로 구성되며 그 중 4개(NTPDase 1, 2, 3 및 8)는 세포외 뉴클레오티드를 가수분해합니다. NTPDase1은 ATP와 ADP를 거의 동일한 선호도로 가수분해하는 반면, NTPDase2는 ATP를 훨씬 더 선호하므로 ADP가 축적됩니다. NTPDase 3과 8은 선호도가 중간입니다.8 쥐와 생쥐에서 NTPDase1은 대부분의신장혈관계에 존재하며 헨레의 가는 상행지와 수질 집합관(CD)에도 존재합니다. NTPDase2는 보우만 캡슐과 근위 세뇨관 너머의 대부분의 네프론 분절에 면역국소화되었습니다. NTPDase3의 신장내 발현은 NTPDase2와 같이 두꺼운 오름다리(TAL), 원위 세뇨관 및 CD.8에서 발견된 쥐에서만 조사되었습니다. NTPDase8에 대한 정보는 불완전합니다.
NPP 계열은 7개의 구성원으로 구성되지만 NPP1에서 NPP3으로만 뉴클레오티드를 가수분해할 수 있습니다. NPP의 신장내 분포에 대한 정보는 제한적입니다. NPP1 단백질에 대한 염색은 마우스 근위 세뇨관 및 원위 세뇨관의 기저외측 막에서 확인되었습니다. NPP3에 대한 현저한 염색은 쥐의 사구체와 직장근의 정점 막에서 발견되었지만 더 원위 분절에서는 발견되지 않았습니다.8 Ecto{5}} -뉴클레오티다아제는 뉴클레오사이드로의 뉴클레오타이드 가수분해의 최종 단계를 촉매합니다. 이것은 쥐 PCT의 정점 막과 원위 네프론 전체에 걸쳐 삽입된 세포 및 세뇨관 주위 공간에서 발견됩니다.8
Alkaline phosphatase는 PCT의 apical membrane과 쥐의 pars recta에서 확인되었습니다.신장. 알칼리성 포스파타아제는 기질 특이성이 광범위하여 ATP를 아데노신으로 바로 분해할 수 있지만 아데닌 뉴클레오티드의 Km 값은 낮은 밀리몰 범위에 있으므로 이 효소가 뉴클레오티드 분해와 관련하여 생리학적 중요성에 대해 의문을 제기합니다.
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P2X 수용체 및 신장 기능
고려할 때신장P2X 수용체에 기인하는 작용은 혈관계 전체에 존재하는 수많은 P2Y 수용체와 함께 작용할 가능성이 있음을 기억하는 것이 중요합니다.신장상피. 또한, 모든 원형질막신장세포는 다양한 P2 수용체 아형을 포함할 수 있으며, 상피 세포에서 수용체 집단은 정점 및 기저외측 도메인에서 다를 수 있습니다. 주어진 P2 수용체에 대한 특정 생리학적 반응의 할당이 어려운 것으로 입증되었지만, 분해능을 증가시키기 위해 여러 접근 방식을 사용할 수 있습니다. 첫째, 면역조직화학 기술은 관심 영역(및 가능한 경우 막 도메인)에 존재하는 하위 유형을 식별할 수 있습니다. 둘째, 약리학적 접근을 사용하여 제자리에서 특정 수용체를 자극하거나 길항할 수 있습니다. 그러나 글을 쓰는 시점에서 Ip5I(P2X1 길항제) 및 A{6}}(P2X7 길항제)와 같은 몇 가지 선택적 길항제를 사용할 수 있지만 P2X 서브유닛 중 하나에 대한 진정한 선택적 작용제는 부족합니다.10 결과적으로, 잠정적 결론을 도출할 수 있는 약리학적 프로파일을 제공하기 위해 다양한 작용제에 대한 개별 반응을 비교하는 것이 일반적으로 필요합니다.
보완적인 접근 방식은 관심 수용체를 코딩하는 유전자가 삭제된 '녹아웃' 마우스를 사용하는 것입니다. 그러나 이것은 자체 잠재적인 문제가 없는 것은 아닙니다. 중요한 기능을 수행하는 수용체 아형의 전역적 결실은 보상적 변화로 이어질 가능성이 있습니다. 내 P2 수용체 프로파일신장그런 다음 전체 배설 속도를 회복하기 위해 변경될 수 있으며, 이는 수용체의 정상적인 역할에 대한 잘못된 결론으로 이어질 수 있습니다. Cre-loxP 시스템은 유전자 표적 접근법에 어느 정도 개선을 추가하여 조직 또는 세포 유형별 결실을 허용하지만 이것은 아직 신장 P2 수용체 연구에 사용되지 않았습니다.
신장에서 P2X 수용체의 분포
혈관계
그림 1(A)는 P2X 수용체의 분포에 대한 현재 지식을 요약합니다.신장쥐의 혈관 및 관 구조. 면역조직화학 및 서양 분석은 P2X1 수용체가 쥐의 혈관 평활근에 존재함을 나타냅니다신장, 궁상 및 소엽 사이 동맥과 구심성(원심성 동맥은 아님).11 P2X2 소단위체는 더 큰 동맥 및 정맥의 평활근에 면역국소화되어 있습니다.신장,11 및 분자적 증거가 최근 적어도 궁상 및 소엽간 동맥에서 P2X4 소단위체에 대해 제공되었습니다.12 세포 배양 시스템에서 mRNA 검출 및/또는 효능제 프로파일링에 기초하여 P2X2,3,4,5, 소단위는 사구체 간질 세포에서 확인되었지만 이들 중 P2X7 면역 반응성의 낮고 가변적인 발현만이 쥐의 사구체에서 발견되었습니다.13
그림 1|쥐의 신장에 있는 P2X 수용체. (A) 현지화. 면역조직화학 연구 및/또는 웨스턴 블롯팅에서 확고한 증거를 얻은 수용체만 표시됩니다. 가능한 경우 정점(a), 기저외측(b) 또는 세포내(내) 위치가 표시됩니다. (B) P2X 수용체 자극의 추정 효과신장기능.
세관
면역조직화학 연구에서 쥐 PCT에서 P2X6 수용체의 기저외측 발현과 직장근의 S3 분절에서 P2X5 수용체의 정점 발현이 확인되었습니다. 막 도메인은 확인되지 않았지만 P2X4 단백질의 낮은 수준의 발현이 PCT에서도 관찰되었습니다.13
쥐에서 Henle의 얇은 하행 및 상행 사지에서 P2X4 및 P2X6 수용체에 대한 일부 면역조직화학적 증거가 있습니다(막 영역은 명시되지 않음, 참고 13). TAL에도 동일하게 적용됩니다. 또한, 쥐의 TAL 전사체에 대한 연구에서 P2X3 및 P2X4 수용체에 대한 증거가 발견되었습니다.14 기저외측 P2X 수용체에 대한 기능적 증거는 Jensen et al.에 의해 제공되었으며, 그는 마우스 mTAL에서 ATP의 기저외측 적용이 초기 피크를 유발한다는 것을 보여주었습니다. [Ca2 plus ]i에서 지속된 안정기가 뒤따른다. 초기 피크는 P2Y2 녹아웃 마우스로부터의 mTAL에서 감쇠된 반면, 안정기는 지속되어 추가적인 기저외측 P2 수용체의 존재를 시사한다. 안정기는 세포외 Ca2 플러스에 의존하기 때문에 저자는 Ca2 플러스 투과성 P2X 수용체를 제안했습니다.3
원위 네프론에서 면역조직화학적 연구는 쥐 원위세뇨관의 기저외측막에서 P2X4 및 P2X6 수용체를 확인했으며,13 CD에서 광범위한 P2X 수용체가 확인되었습니다. 면역조직화학은 CCD 및 수질 CD에서 P2X1(나트륨 제한 랫트만, 삽입된 세포만), P2X2, P2X4, P2X5 및 P2X6 서브유닛의 발현을 나타냈습니다. 정단 및 기저외측 막 모두에서 발견됨; P2X2 및 5개의 서브유닛에 대한 염색은 '세포내'로 지정되었습니다.15 마우스에서 면역조직화학은 P2X1 및 P2X4 서브유닛을 수질 CD 세포의 정점막에 국한시켰습니다.16 인간 분석신장전사체수송 특성을 부여하는 258개의 유전자에 대한 태그 중 CD에서 상당한 양으로 검출된 유일한 P2X 수용체는 P2X4라는 것을 발견했습니다. 17
P2X 수용체 자극의 효과
P2X 수용체 활성화의 생리학적 효과신장혈관 구조 및 세관 섹션은 그림 1(B)에 요약되어 있습니다.
혈관계
ATP의 주입신장동맥 변경신장혈관 저항, 반응의 성격과 크기는 기초 혈관 색조에 따라 다릅니다. 격리된 관류 쥐를 사용하여신장준비 과정에서 사구체 동맥은 ATP에 상대적으로 둔감한 것으로 밝혀졌으며, 마이크로몰 농도는 일시적인 혈관 수축을 유발하는 데 필요한 반면, 구심성 세동맥은 마이크로몰 미만 범위의 농도에서 지속적인 수축을 겪었습니다. 원심성 세동맥은 ATP에 완전히 반응하지 않았습니다.11 따라서, 이 제제에서 ATP의 신내 투여는 P2X1 수용체의 자극으로 인해 일반적으로 혈관수축입니다. 그러나 기준선이신장혈관 저항이 높으면 ATP는 산화질소(NO)의 P2Y 매개 생산으로 인해 혈관 확장을 유도합니다. 따라서 우세한 수용체 풀과 세포외 뉴클레오티드의 소스 및 국소 농도가 순 생리학적 반응에 영향을 미칩니다. ATP 방출신장신경 말단은 혈관 평활근에 직접 작용하여 P2X{1}}매개 혈관 수축을 일으키는 반면, 내피 P2Y 수용체 근처에서 ATP의 방출은 NO 합성 및 혈관 확장을 촉진할 것으로 예상됩니다.
시스탄체에 좋다신장기능
신장 자동 조절
자동 조절신장혈류는 혈관 평활근의 내재적 근육 반응과 세뇨관 사구체 피드백(TGF)의 두 가지 메커니즘의 결합된 영향으로 인해 발생합니다. myogenic 반응은 preglomerular vascular tree를 따라 작용하여 채널 매개 칼슘 유입과 혈관 평활근의 혈관 수축에 의한 증가된 transmural pressure에 반응합니다. 정확한 신호 전달 메커니즘은 정의되어 있지 않지만 ATP의 국소 방출이 관련되어 있습니다. 구심성 세동맥에서 압력 매개 혈관 수축은 P2 수용체 길항제 PPADS 또는 수라민에 의해 또는 P2 수용체 시스템의 포화 및 후속 탈감작에 의해 현저하게 둔해집니다. P2 시스템의 중심 역할은 구심성 세동맥 직경의 압력 유발 감소가 폐지된 P2X{6}}결핍 마우스 실험에 의해 더욱 강조됩니다.11 이는 손상된 P2X1 수용체 기능이 감소를 뒷받침할 수 있기 때문에 임상적으로 중요할 수 있습니다. 고혈압과 관련된 자가 조절에서.18
TGF는 Henle 루프에서 나오는 유체의 NaCl 농도 변화(관 유체 유량의 변화에 의해 유발됨)가 기원 네프론의 사구체 여과율의 역 변화를 유도하는 메커니즘입니다. TGF는 구심성 세동맥의 과립 세포인 센서(황반 덴사 및 효과기)를 포함하는 사구체 인접 장치(JGA)에 의해 매개됩니다. JGA의 다른 구성요소(예: 간간막 세포)도 역할을 합니다.
Bell et al. 생리적 범위 내에서 증가된 내강 NaCl 농도에 대한 반응으로 황반 세포의 기저외측 막을 가로질러 ATP의 방출을 입증했으며, 피질 간질의 ATP 농도는 생체 내에서 TGF의 억제 또는 활성화에 적절하게 반응하는 것으로 나타났습니다. ATP가 P2X1 수용체에 작용하는 TGF의 주요 신호 분자임을 시사합니다. 그러나 유전자 표적화 실험은 ATP가 TGF가 구심성 세동맥의 수축을 일으키는 궁극적인 신호가 아닐 수 있음을 나타냅니다. ATP의 아데노신으로의 가수분해는 중요한 것으로 보입니다. 생체내 TGF 반응은 ATP가 아데노신으로 분해되는 최종 단계를 촉매하는 효소인 아데노신 A1 수용체 또는 엑토{5}}'-뉴클레오티다제가 결핍된 마우스에서 약화됩니다. 게다가, 최근의 생체내 연구는 ATP 수용체 길항제는 TGF에 영향을 미치지 않았습니다.19
세관
근위세뇨관
근위 세뇨관에서 P2 수용체 자극의 주요 확립된 효과는 정점 Na + /H + 교환기(NHE3)의 감소된 활성의 결과로서 중탄산나트륨 재흡수의 억제입니다. 그러나 선택적 작용제/길항제 치료에 기초하여 이것이 P2X 수용체보다는 정점 P2Y1 수용체에 의해 매개된다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 그리고 포도당신생합성, 그러나 다시 P2Y 수용체가 책임이 있는 것으로 보입니다. 이 부분의 P2Y 수용체 지배는 최근 P2X 수용체 작용제, meATP 및 meATP를 마취된 쥐에 정맥 주사한 연구에 의해 도전을 받았습니다. 각 작용제는 나트륨 이뇨 작용을 했으며 GFR의 변화가 없는 경우 리튬 제거율(근위 말단 세뇨관 유체 전달 지수)을 증가시켰습니다. 분리된 근위 세뇨관에서 Na + K + ATPase 활성도 억제되었습니다.21 근위 세뇨관 재흡수에 대한 이러한 억제 효과를 담당하는 P2 수용체 아형(들)을 확인할 수 없었습니다.
헨레의 루프
Henle의 가는 팔다리에서 P2 수용체의 기능적 중요성은 여전히 불분명하지만 Garvin 그룹의 일련의 시험관 실험은 TAL에서 ATP의 효과에 대한 증거를 제공했습니다. 쥐 mTAL의 세포 현탁액에서 ATP는 수라민에 민감한 농도 의존적인 방식으로 세포 내 NO 생산을 증가시켰습니다. meATP가 또한 NO 생산의 증가를 야기한다는 것을 근거로 P2Y2/4 agonist UTP도 약한 효과가 있다는 것이 지적되었지만 P2X 수용체가 일차적으로 책임이 있다고 주장되었습니다.22 NO 생산을 담당하는 효소는 NO입니다. 신타제 3(NOS3): ATP는 NOS3 녹아웃 마우스의 TAL 세포에서 NO 생성을 자극할 수 없습니다. NO(암시적으로 ATP)는 정점 NKCC{11}} 활성 및 (낮은 정도로) Na + /H + 교환을 억제하여 TAL 수송을 감소시킬 수 있습니다. ATP는 TAL 산소 소비량을 용량 의존적으로 감소시키며 이는 NOS 억제제 L-NAME의 수라민 또는 밀리몰 용량에 의해 차단됩니다. P2X 작용제 meATP는 또한 산소 소비를 감소시키는 반면 P2X 길항제 NF023은 ATP의 작용을 차단합니다.22 이러한 일련의 시험관 내 발견은 TAL 기능 제어에서 P2X 수용체의 생리학적 역할을 강력하게 암시하지만 완전한 평가는 포괄적인 조사를 기다리고 있습니다 생체 내에서 Henle 루프에서의 전해질 수송.
원위 세뇨관
천연 원위세뇨관에 대한 직접적인 연구는 없었습니다. 결과적으로, 이러한 네프론 분절에서 P2 수용체의 역할에 대한 우리의 지식은 단편적이며 고유 세포 또는 불멸화된 원위 또는 '원위 유사' 세포주의 1차 배양 연구로부터의 발견으로 제한됩니다. 불멸화 마우스 원위 세뇨관 세포주에서 P2X(막 도메인은 명시되지 않음)로 약리학적으로 특성화된 수용체의 활성화는 마그네슘 재흡수를 억제하는 것으로 나타났습니다. 또한 토끼 연결 세뇨관에서 배양된 세포는 세포외 ATP에 [Ca2 plus ]I 증가 및 나트륨 및 칼슘 흡수 억제로 반응합니다. 이 경우, 약리학적 프로파일링은 P2Y2 수용체(ATP와 UTP의 동등성을 기준으로 함)와 관련되지만 P2X 수용체의 기여를 배제할 수 없습니다.20
수집 덕트
정단부와 기저외측 모두에서 작용하는 세포외 뉴클레오티드는 소변 배출을 조절하는 최종 위치인 CD에서 수분과 전해질 처리에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.
이제 P2 수용체 자극이 세포내 cAMP 수준 감소 및 세포내 PGE2 증가의 결과로 CD에서 바소프레신-자극된 삼투 수분 투과성을 억제한다는 압도적인 증거가 있습니다. 23 작용제 프로파일링에 기초하여 쥐에서 발견된 억제는 P2Y2 수용체에 기인하며 유전자 결실 연구는 이 제안을 뒷받침합니다.24 그럼에도 불구하고 배양된 불멸화 마우스 CCD 세포주(mpkC-CDc14)에 대한 최근 연구는 바소프레신 매개 물 재흡수에 대한 억제 효과에 P2X 수용체가 관여한다는 증거. 기저외측 막에 dDAVP를 적용하면 정점 막에서 현저한 AQP2 면역형광이 발생했지만 ATP가 배지에 추가되었을 때 정점 또는 기저외측으로 AQP2가 내재화되었습니다.25 dDAVP로 처리하면 P2X2 및 P2Y2 하위 유형이 각각 정점 및 기저외측막. Xenopus 난모세포에서 P2 수용체가 AQP2와 함께 발현되었을 때, P2X2 및 P2Y2 수용체(또한 P2Y4 수용체)의 활성화는 세포막 AQP2의 존재비와 AQP 매개 수분 투과성을 감소시켰습니다.25 이러한 발견은 기저외측 P2Y2 외에도 수용체, 정점에 위치한 P2X2 수용체는 AQP 자극된 물 수송의 하향 조절에 기여할 수 있습니다.
CD에서 P2 수용체 자극의 효과는 물 수송에만 국한되지 않습니다. 별도의 작용은 ENaC 매개 나트륨 재흡수를 억제하는 것입니다. 1차 배양 및 세포주에 대한 연구는 아밀로리드(또는 벤자밀)에 민감한 나트륨 수송의 억제를 일관되게 보여주었습니다. 원인이 되는 P2 수용체 아형은 P2Y2, P2X3 또는 4로 다양하게 귀속됩니다. 20 이러한 발견의 예외로서 Li et al.16은 마우스 CD 세포주에서 P2X1 및/또는 4 자극 후 단락 전류의 증가를 보고했습니다. (IMCD{16}}), amiloride 감도는 테스트되지 않았습니다. 네이티브 마우스 CD에서 관류된 시험관내, 정점 또는 기저외측 ATP는 감소된 ENaC 개방 확률로 인한 효과인 나트륨 재흡수를 억제합니다. 약리학적 프로파일링과 유전자 조작 마우스의 사용은 P2Y 매개 효과를 나타냅니다.26 대조적으로 쥐를 대상으로 한 생체 내 연구에서는 나트륨 재흡수에 대한 뉴클레오티드의 억제 작용이 P2X 매개 효과임을 시사했습니다.20 In 이러한 맥락에서, split-open rat CCD에 대한 패치 클램프 조사는 정점 P2X 및 P2Y 수용체가 모두 ENaC 활성에 영향을 미칠 수 있다는 증거를 제공했습니다.15 P2Y 수용체(P2Y2 및/또는 P2Y4 하위 유형)의 활성화는 ENaC 활성을 억제한 반면, 수용체(P2X4 및/또는 P2X4/6 수용체)는 나트륨의 관강 농도에 따라 ENaC 활성을 억제하거나 강화합니다. 내강 나트륨이 50mM일 때(정상 생리학적 농도 모방), P2X4 및/또는 4/6 활성화는 ENaC 활성을 강화한 반면, 내강 나트륨이 높을 때(145mM), P2X4 및/또는 4/6 활성화는 ENaC 활성을 억제했습니다. 이러한 작용의 순 효과는 높은 관강 내 나트륨 농도에서 ENaC 매개 수송을 강력하게 억제하고 낮은 관강 내 나트륨 농도에서 약간만 억제하는 것입니다(그림 2).
그림 2|쥐 집합관(CD)의 주요 세포에서 P2X 수용체에 의한 ENaC 활성 조절 제안. 가설은 쥐 CD의 ENaC 활성이 내강 Na+의 농도에 따라 P2X4 및/또는 4/6 수용체에 의해 차등적으로 조절된다는 것입니다. A. luminal Na plus의 농도가 정상일 때(즉, ~50mM), 정점에서 발현된 P2X4 및/또는 4/6 수용체의 활성화는 PI3K의 활성화를 통해 ENaC 활성을 증가시킵니다. 대조적으로, 정점에서 발현된 P2Y 수용체의 활성화는 PLC의 활성화를 통해 ENaC 활성을 억제합니다. NBP2 수용체 활성화(즉, ATP를 사용하여 P2X와 P2Y 모두)의 전반적인 효과는 ENaC 억제 정도입니다. B. 루미날 Na 플러스의 농도가 높을 때(즉, 145mM), P2X4 및/또는 4/6 수용체의 활성화는 미확인 메커니즘에 의해 ENaC 활성의 억제를 초래하며, 아마도 Na 플러스의 유입을 포함할 수 있습니다. 이전과 같이 정점에서 발현된 P2Y 수용체의 활성화는 PLC의 활성화를 통해 ENaC 활성을 억제합니다. P2 수용체 활성화(즉, ATP를 사용하여 P2X 및 P2Y 모두)의 전반적인 효과는 훨씬 더 큰 정도의 ENaC 억제입니다. (참고문헌 15의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright 2008 American Society of Nephrology)
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신장 병리학의 P2X 수용체
다낭성 신장 질환
다낭성신장질병(PKD)는 통제되지 않은 증식과 관련이 있습니다.신장상피 세포 및 무질서한 체액 수송, 체액으로 채워진 낭종의 형성 및 확장 및 주변 정상 조직의 후속 파괴를 유발합니다. 배양에서 인간 PKD 세포는 정상 근위 세뇨관 세포보다 주로 정점 표면에서 더 많은 ATP를 방출합니다. ATP는 낭포액에 농축되어 ATP 유출 증가와 ecto-ATPase 활성 감소를 반영합니다.27 이 세포외 ATP는 낭포 내벽 세포의 P2 수용체에 작용하여 세포 성장과 체액 분비를 촉진합니다. 또한, P2X7 수용체의 활성화는 세포자멸사 및 리모델링을 촉진하여 추가 낭종 확장을 허용할 수 있습니다. 이를 뒷받침하기 위해 P2X7 수용체 단백질 발현이 낭포 상피에서 보고되었습니다.cpk/cpk상염색체 열성 PKD의 마우스 모델. 이 모델에서 분리된 세포를 사용하여 널리 사용되는 P2X 수용체 작용제 BzATP는 포낭 수를 감소시켰지만 포낭 크기는 감소시키지 않았습니다. 상염색체 우성 PKD의 쥐 모델(Han-SPRD)에서, 다른 P2 수용체를 코딩하는 mRNA의 유사한 증가가 보고되었지만, P2X7 서브타입에 대한 증가된 mRNA가 낭포 내벽 세포에서 검출되었으며, 이는 PKD에서 수용체 서브타입의 복잡한 상호작용을 시사합니다 .27
신장염
건강에서는신장P2X7 수용체의 발현은 극히 낮지만 당뇨병 및 고혈압의 설치류 모델과 같은 여러 병리학적 상태에서 현저하게 증가합니다. P2X7 수용체는 또한 IL-1 및 IL{8}}과 같은 사이토카인의 방출을 통해 염증 반응을 매개할 수 있습니다.28 증식성 사구체신염의 설치류 모델에서 P2X7의 사구체 발현 증가는 단백뇨의 발병. 더욱이, P2X7 수용체 유전자 녹아웃 또는 P2X7 수용체 길항제를 사용한 치료는 질병의 중증도를 약화시킵니다.28 마지막으로, P2X7 수용체의 잠재적인 역할은신장섬유증은 일방적인 요관 폐쇄의 마우스 모델에서 조사되었습니다. P2X7의 일시적인 발현은 폐쇄 후 관상 상피 세포에서 감지되었습니다. 대식세포 침윤, 섬유증 및 TGF-의 발현은 모두 P2X7 수용체 녹아웃 마우스에서 약화되었습니다.28
요약하면, 세부 사항이 아직 확립되지 않았지만 P2X 수용체(P2Y 수용체와 함께)가 정상의 조절에 중요한 역할을 한다는 것은 분명합니다.신장기능, 그리고 또한 많은 질병 모델에서. 이러한 행동을 수정하여 물과 전해질 배설을 변경하고 특정 질병의 치료를 변경하기 위해 최종적으로 중재를 사용하는 방법은 분명해 보입니다.신장병리학 적 상태.
감사의 말
우리는 이 원고를 우리의 친구이자 동료인 David Shirley를 기리기 위해 바칩니다.
저자의 연구실에서의 작업은 Wellcome Trust, Medical Research Council, British Heart Foundation, St. Peter's Trust for Kidney, Bladder & Prostate Research, 그리고신장영국을 조사합니다.
cistanche 추출물의 이점: 신장 기능 개선
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