파트 2: 대규모 원숭이 피질에서 분산 작업 메모리에 대한 액세스를 제어하는 도파민 기울기
Mar 20, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
작업 기억의 활동 침묵 및 지속 활동 모드 사이의 도파민 이동
최근의 실험 및 모델링 결과에 따르면 일부 지연 작업은 지속적인 활동이 거의 또는 전혀 없이 해결될 수 있습니다(Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe 및 Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). 이것은 지속적인 활동 또는 ''활동-침묵'' 메커니즘이 작업의 기초인지에 대한 논쟁을 촉발했습니다.메모리(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). 피질 전체의 도파민 조절이 이 논쟁과 관련이 있습니까? 우리는 활동이 없는 작업의 가능성을 평가하기 위해 모델에 단기 가소성을 부여했습니다.메모리대규모 네트워크에서. 단기 가소성은 흥분성 세포(동일한 매개변수 Mongillo et al., 2008 사용)와 흥분성 세포에서 CB/SST 세포 사이의 모든 시냅스에서 구현되었습니다. 우리는 Wolff et al.의 실험 프로토콜과 유사하게 중성 자극으로 시스템을 '핑'하고 응답으로 생성된 활동을 판독하여 활동 침묵 표현을 조사했습니다. (2017) (그림 4A, i). 최적의 중간 수준의 도파민 방출을 위해(그림 4A, ii), 모델은 단기 가소성 없이 네트워크와 매우 유사한 지속적인 활동을 생성했습니다. 전두엽 및 정수리 피질의 강력하고 분산된 활성화는 의식적으로 관찰된 자극에 대한 점화 반응을 연상시킵니다(van Vugt et al., 2018).
낮거나 높은 수준의 도파민 방출의 경우 지속적인 활동이 없었습니다(그림 4A, iii). 그러나 중립 자극으로 시스템에 핑을 했을 때 표적 단서와 관련된 활동이 전두정두엽 네트워크 전체에서 일시적으로 생성되었으며(그림 4A, iii),메모리목표 자극의 내부에 저장되었습니다. 지연 기간 동안 표적 자극을 코딩하는 뉴런 간의 연결에서 시냅스 효능이 증가했습니다. 활동 침묵 단기의 이전 모델메모리전전두엽 피질의 국소 시냅스 변화에 초점을 맞추었습니다(Mongillo et al., 2008). 우리 모델에서 시냅스 효능 증가의 대부분은 감각 영역의 뉴런으로부터의 시냅스 연결에서 발생했습니다(그림 4A, iii). 그런 다음 우리는 전두정리 네트워크 외부의 시냅스 전 뉴런으로 단기 시냅스 가소성을 제한했습니다. 이 시스템을 다시 Ping하면 전두정두정 네트워크 전체에서 표적 관련 활동이 활성화됩니다(그림 S6). 다음으로, 우리는 반대 조작을 수행하고 전두정두정 네트워크의 시냅스 전 뉴런에 단기 시냅스 가소성을 제한했습니다. 해당 시스템을 Ping해도 전두정두정 네트워크가 활성화되지 않았습니다(그림 S6). 이것은 (시냅스 전) 전전두엽 피질 뉴런의 연결에서 시냅스 가소성이 활동 침묵에 필요하지 않음을 시사합니다메모리. 마지막으로 단기 가소성을 로컬 연결로 제한했습니다. 해당 네트워크에서는 활동이 없는 메모리 회수도 실패했습니다(그림 S6). 이것은 초기 감각 영역에서 전두엽 및 정수리 피질로의 영역간 피드포워드 연결의 단기 촉진이 '활동 침묵'의 잠재적 기질임을 시사합니다.메모리자극에 대한 강력한 초기 전전두엽 반응이 없을 때.
뇌에 단기적으로 물건을 보관하는 두 개의 병렬 시스템이 있는 이유메모리? 이 질문을 탐구하기 위해 ping 프로토콜(Wolff et al., 2017)을 사용하여 모델을 시뮬레이션했습니다.산만. 행동과 관련된 신호 후 지연 기간 동안 우리는 네트워크에서 필터링해야 하는 방해 요소를 도입한 다음 중립적인 핑 자극을 도입했습니다(그림 4B, i). 중간 수준의 도파민 방출의 경우 대상 자극에 대한 지속적인 활동 코딩이 참여하고 산만자와 핑을 통해 유지됩니다(그림 4B, ii). 산만자는 하측두정(IT) 및 측두정내피질(LIP)에서 일시적으로 표시되지만(따라서 Suzuki 및 Gottlieb, 2013의 실험 결과를 복제함) 전두정두정 네트워크의 대부분에 도달하지 않습니다. 낮고 높은 도파민의 경우 핑 동안 활동 침묵 메커니즘은 전두엽 및 두정 피질에서 마지막으로 인코딩된 자극인 산만함과 관련된 활동을 재생합니다(그림 4B, iii). 따라서 활동 무음 상태 시나리오에서 핑하면 항상 최신 항목을 다시 호출하지만 방해 요소를 무시할 수는 없습니다. 따라서 도파민 방출은 작업에서 두드러진 항목을 인코딩하는 역할을 할 수 있습니다.메모리주의가 산만하지 않도록 보호하십시오.
도파민은 억제의 세포 내 표적을 이동시켜 산만 저항을 증가시킵니다.
도파민은 어떻게 일을 보호합니까?메모리산만에서? 이 질문을 조사하기 위해 작업 중 CR/VIP 및 CB/SST 뉴런 내의 활동을 분석했습니다.메모리디스트랙터로 작업을 수행합니다(그림 5A). CB/SST와 CR/VIP 뉴런은 서로를 억제하기 때문에 경쟁 관계에 있습니다. CB/SST 세포 발사가 더 높으면 피라미드형 세포 수상돌기가 상대적으로 억제됩니다. 반대로, CR/VIP 세포 발사가 더 높으면 피라미드형 세포 수상돌기가 억제되지 않습니다. 모델의 각 피질 영역에는 피라미드형, CB/SST 및 CR/VIP 세포의 두 가지 선택적 집단이 포함됩니다. 우리는 먼저 모델이 주의를 산만하게 하는 요소를 성공적으로 무시한 시도를 분석했습니다. 표적 선택 집단에서 CR/VIP 뉴런은 CB/SST 뉴런보다 훨씬 더 높은 속도로 발화합니다(그림 5B 및 5C). 따라서 표적 선택적 피라미드 세포의 수상 돌기가 억제되어 피질 영역 사이에서 영역 간 표적 관련 활동이 흐를 수 있습니다. 전두정두정 네트워크 전체에 걸쳐, 산만-선택적 집단에서 CB/SST 뉴런은 CR/VIP 세포보다 약간 더 높은 속도로 발화합니다. 따라서 다른 피질 영역의 활동은 전두엽 및 정수리 피질에 있는 산만 선택적 피라미드 세포의 수상돌기로 들어가는 것이 차단됩니다. 이 효과의 중요성을 테스트하기 위해 우리는 산만기(CB/SST2, 그림 5D)를 제시하는 동안 전두정두 네트워크에서 CB/SST2 세포를 일시적으로 억제했습니다. CB/SST2 세포의 이러한 일시적인 억제는 네트워크를 주의 산만 상태로 전환하기에 충분했으며, 주의 산만 자극은 작동 상태로 유지되었습니다.메모리재판이 끝날 때까지(그림 5D).
도파민은 수상돌기에 대한 억제 강도를 증가시키고 체세포에 대한 억제를 감소시키기 때문에 도파민 조절의 이러한 측면이 시스템의 산만 저항을 향상시킬 수 있습니다. 우리는 이전과 같이 NMDA 및 적응 전류에 대한 도파민의 영향을 남기면서 도파민 변조의 이러한 효과를 제거했습니다(그림 5E). 우리는 중간 수준의 도파민으로 주의를 산만하게 하는 요소가 있는 상태에서 작업 기억 작업을 반복했는데, 이는 일반적으로 방해 요소에 저항하는 작업 기억을 초래합니다. 체세포에서 수상돌기로의 억제의 도파민 의존성 이동이 없으면 시스템은 주의가 산만해집니다(그림 5F 및 5G). 이전 모델링 작업은 지속적인 활동이 국소 반복적인 흥분성 연결 또는 국소 및 영역 간 루프의 조합에 의존할 수 있음을 보여주었습니다(Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). 우리는 국소적 및 영역간 흥분성-흥분성 연결의 강도에 대한 매개변수 공간을 검색하고 국소 피질 영역의 하위 집합에 격리된 상태에서 지속적인 활동을 생성하기에 충분한 반복적 여기가 부여될 때(예: gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), 높은 체세포 억제 및 낮은 수지상 억제
일반적으로 산만함과 관련이 있었습니다(그림 5H, 그림 S7). 낮은 체세포 및 높은 수지상 억제는 산만-저항성 행동과 연관되었습니다(그림 5H, 그림 S7). 따라서 CB/SST 세포(Mueller et al., 2020)에 대한 강력한 영향을 통해 체세포에서 수상돌기로 억제를 전환하는 도파민의 작용(Mueller et al., 2020)은 전두정두엽 네트워크에서 지속적인 지속적인 활동을 방해하지 않는 영역.
강화를 통한 최적의 도파민 방출 시간 학습
실생활에서 우리는 감각 입력의 끊임없는 흐름을 경험하고 우리의 작업은메모리시스템은 관련 정보와 관련 없는 정보의 타이밍을 결정할 때 유연해야 합니다. 도파민 뉴런은 과제 관련 자극에 반응하여 발화하지만(Schultz et al., 1993), 타이밍에 관계없이 과제와 무관한 산만 자극에 반응하여 발화해서는 안 됩니다. 우리는 도파민 방출의 정확한 타이밍이 간단한 보상 학습 메커니즘에 의해 학습될 수 있다고 가정했습니다.
우리는 GABA성 및 도파민성 뉴런으로 복부 피개 영역(VTA)의 단순화된 모델을 만들고 이를 대규모 피질 모델(그림 6A)에 연결했습니다(참조. Braver 및 Cohen, 2000). 피질 피라미드 세포는 VTA에서 GABA성 및 도파민성 세포를 표적으로 합니다(Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). 도파민성 세포는 또한 국소 VTA GABA성 세포에 의해 강력하게 억제됩니다(Soden et al., 2020). 모델의 도파민은 VTA 도파민성 뉴런 발사에 대한 반응으로 피질에서 방출되고, 피질의 도파민 수치는 도파민성 뉴런 발사가 중단된 후 천천히 기준선으로 돌아갑니다(Muller et al., 2014). 모델에서 선택된 집단에서 VTA 집단에 대한 피질 입력의 시냅스 강도는 보상 후에 증가하고 잘못된 응답에 따라 약화됩니다(Harnett et al., 2009; Soltani and Wang, 2006).
우리는 이전에 소개된 target-distractor-ping 작업의 변형에 대해 모델을 테스트했습니다(그림 4B, i 및 6B). 첫 번째 30개 시도의 경우 첫 번째 자극(큐 1, 빨간색)이 보상되었습니다(규칙 1). 다음 30번의 시도에 대해 두 번째 자극(cue2, 파란색)이 보상되었습니다(rule2). 첫 번째 차단의 7번째 시도까지, 주의를 산만하게 하지 않는 지속적인 활동이 나타났고 첫 번째 신호가 올바르게 기억되었습니다. 이 동작은 다음 블록까지 지속되었습니다. 두 번째 차단을 몇 번 시도한 후 첫 번째 자극에 대한 도파민 방출이 감소했고 피질 전체의 신경 집단은 일시적으로 첫 번째(지금은 관련이 없는) 자극을 나타냈습니다. 그러나 두 번째 자극에 대한 도파민 반응이 증가하여 두 번째 자극을 나타내는 지속적인 활동이 이루어졌습니다. 두 번째 규칙 전환에 이어 시스템은 첫 번째 신호에 대한 응답으로 지속적인 활동 참여로 다시 전환했습니다. 또한 적절한 지속적인 활동에 참여하려는 시도 횟수는 각 스위치와 함께 점진적으로 감소했습니다. 우리는 파란색 큐가 두 번째 블록과 관련되기 전에 관련 빨간색 큐가 블록 내에서 첫 번째 또는 두 번째로 표시될 수 있는 작업 버전에서 모델을 추가로 테스트했습니다. 모델은 스위치를 학습하는 데 더 많은 시도(10-15회)가 필요했지만(처음 몇 블록에 대해) 이 작업을 학습할 수도 있었습니다. 따라서 간단한 보상 학습 메커니즘을 통해 도파민 방출의 최적 타이밍을 학습할 수 있으므로 작업 시 분산된 지속적 활동을 유연하게 참여할 수 있습니다.메모리.
논의
우리는 피질 계층을 따라 도파민 D1 수용체 밀도의 거시적 구배를 발견했습니다. 원숭이 피질의 새로운 해부학적 제약 모델을 구축함으로써 우리는 도파민이 분산된 지속적인 활동 메커니즘에 관여하고 행동 관련 자극에 대한 기억을 산만함으로부터 보호할 수 있는 방법을 보여주었습니다. 이 작업은 로컬 회로 모델에서는 불가능했을 새로운 예측으로 이어집니다. 예를 들어, 이 모델은 CB/SST를 발현하는 세포에서 피라미드 세포의 수상돌기로의 도파민 억제의 강화가 전두정엽 작업으로 들어가는 산만한 감각 정보를 차단한다는 것을 보여줍니다메모리회로망. 둘째, 초기 자극이 전전두엽 피질을 강력하게 활성화하지 못할 때 우리는메모리원래의 자극은 감각에서 전두정 피질로의 영역 간 연결에서 활동 침묵 시냅스 메커니즘을 통해 회상 될 수 있습니다. 마지막으로, 우리 모델은 도파민이 활동 침묵과 분산 지속 활동 메커니즘 사이를 전환할 수 있고 도파민 방출 타이밍이 강화를 통해 학습될 수 있다고 예측합니다. 이것은 분산된 지속적인 활동이 기억해야 하고 산만 요인으로부터 보호되어야 하는 행동 관련 자극에 관여할 수 있음을 시사합니다.
피질 계층을 따라 D1 수용체의 기울기
우리는 피질 도파민 수용체 구조의 고해상도, 고충실도 지도를 생성하기 위해 체외 수용체 자가방사선 사진을 정량적으로 사용했습니다. 도파민 시스템은 또한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 스캔을 사용하여 생체 내에서 이미지화될 수 있습니다. 이러한 스캔은 개인 및 그룹 차이에 관한 정보를 제공할 수 있지만 공간 해상도 및 신호 대 잡음 비율이 제한적입니다(Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein). et al., 2015) 그리고 종종 피질 측정에 대해 신뢰할 수 없습니다(Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). 이제 뇌 전반에 걸쳐 도파민 수용체를 코딩하는 유전자의 발현을 매핑하는 것이 가능합니다. 유전자 발현 방법은 특히 세포 특이적 데이터를 제공할 수 있는 RNA 시퀀싱과 같은 특정 이점이 있습니다. 그러나 mRNA 발현이 세포막의 수용체 밀도와 항상 밀접하게 관련되거나 심지어 양의 상관관계가 있는 것은 아닙니다(Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). 막의 수용체 밀도는 기능적으로 중요한 양이며 여기에서 직접 측정됩니다. 여기에서 D1 수용체 밀도의 지도는 D1 수용체 밀도에 대한 이전 설명을 크게 확장합니다(Goldman-Rakic et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). 우리는 D1 수용체 밀도가 전전두엽 및 후두정 피질에서 정점을 이루는 피질 계층을 따라 증가한다는 것을 보여줍니다. 12개의 피질 영역에 대한 이전 연구는 D1 수용체 발현의 후방-전방 기울기를 제안했습니다(Lidow et al., 1991). 여기에서 우리는 109개의 피질 영역에서 D1 수용체 밀도를 평가하고, 피질 전반에 걸친 뉴런 밀도의 변화를 고려하고, D1 수용체 기울기가 엄격한 후방-전방 기울기보다 피질 계층 구조를 더 밀접하게 따른다는 것을 보여줍니다. 체성 감각 및 일차 운동 피질보다 후두정 피질 영역에서 뉴런당 더 높은 수준의 D1 수용체 밀도로 구별이 명확합니다. 유전자 발현의 기울기가 수용체 기울기를 정확히 포착하는 정도를 테스트하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다(Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). 도파민 D1 수용체의 기울기는 피질 전반에 걸쳐 설명된 다른 해부학적 및 기능적 특성의 기울기와 유사하며, 그 중 다수는 계층 구조를 따라 증가하거나 감소합니다(Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018, Margulies et al., 2016, Sanides 1962, Shafiei et al., 2020, Wang 2020). 우리는 이전에 보고된 가소성, 층류 연결성 및 추상화의 기울기와 유사한 전전두엽 피질 내에서 점진적인 미측 증가와 같은 뉴런당 D1R 밀도의 몇 가지 흥미로운 패턴(그림 1F)을 관찰했습니다(Badre 및 D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018, Vezoli et al., 2021). 전두엽과 정수리 피질의 여러 영역에서 적은 수의 동물과 비교적 유사한 D1R 발현 수준으로 인해 영역 쌍 간의 D1R 밀도 비교는 어렵습니다. 원래 Markov et al. (2014a), 계층 자체는 초기 감각 영역에 대해 가파르고 더 높은 연관 영역에 대해 더 얕아집니다. 따라서 LIP 또는 10과 같은 영역의 정확한 위치는 V1, V2 및 V4의 위치만큼 강력하게 구별되지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 피질 계층을 따라 뉴런당 D1R 밀도 증가의 일반적인 패턴이 유지될 것으로 예상합니다. 뉴런당 D1R 라벨링과 시냅스 여기 및 억제는 부드러운 기울기를 나타내지만 회로 특성의 양적 변화는 비선형 역학 시스템 이론(Mejias and Wang, 2021; Wang, 2020). 이러한 급격한 전환은 작업과 관련된 지속적인 활동이 증가한 원숭이 실험에서 관찰되었습니다.메모리중간 측두 영역(MT)에는 없었지만 가까운 내측 상측 측두 영역(MST)에서 하나의 시냅스를 의미 있게 제시했습니다(Men-doza-Halliday et al., 2014). 행동하는 동물에서 Neuropixels(Jun et al., 2017)과 같은 새로운 도구를 사용하여 많은 구획 영역에서 동시에 기록하면 향후 실험에서 모델 예측을 체계적으로 테스트할 수 있습니다. 피질 계층을 따라 증가하는 도파민 수용체의 기울기는 도파민이 더 높은 인지 처리를 조절할 수 있는 주요 해부학적 기초입니다.
도파민과 분산 작업 기억 활동 사이의 역 U 관계
이전의 실험 및 모델링 연구는 작업 기억 작업을 수행하는 원숭이에서 D1 수용체 자극과 전전두엽 피질의 지속적인 활동 사이의 역 U 관계를 보여주었습니다(Brunel and Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). VTA의 도파민 활성은 지연 기간 동안 상대적으로 낮지만 단기적으로는 역U자형 관계를 유지합니다.메모리쥐의 성능(Choi et al., 2020). 우리 모델에서 이것은 VTA가 지속적으로 분포된 활동을 위한 적절한 범위 내에서 피질 도파민 수준을 유지하기 위해 피질에 낮은 수준의 도파민을 계속 제공하는 것으로 해석될 수 있습니다. 우리는 선조체에서 조밀한 D1 및 D2 수용체 표지를 발견했습니다. 그러나 우리는 작업에 집중했습니다.메모리피질과 VTA에 대한 모델링. 특히, 흑색질 콤팩타 도파민 뉴런(주로 선조체를 표적으로 함)의 광유전학적 조작은 특정 단기 기억 효과를 갖지 않습니다(Choi et al., 2020). 이것은 선조체 도파민 방출보다 피질 방출이 단기 기억에 더 중요할 가능성이 있음을 시사합니다. D1 수용체 지도 및 경로 추적 데이터를 기반으로 하는 새로운 대규모 모델을 구성함으로써 우리는 D1 수용체 자극과 작업 기억 동안 전두엽 및 정수리 피질에 걸쳐 유지되는 지속적인 활동 사이의 역 U 관계를 발견했습니다. 작업 기억 활동 패턴은 원숭이 피질의 지연 기간 활동에 대한 90개의 전기 생리학 연구에 대한 메타 분석에 따르면 실험적으로 관찰된 패턴과 놀라울 정도로 유사했습니다(Leavitt et al., 2017). 모델을 분석한 결과 영역 간 연결 패턴이 작업 기억 활동 패턴을 가장 강하게 결정하는 것으로 나타났습니다.
Noudoost와 Moore(2011)는 FEF에 D1 길항제를 주입하면 V4에서 발사율이 증가한다는 것을 발견했습니다. 유사하게, 우리 모델에서 피질 도파민 수치가 작업 기억을 위한 최적 범위(즉, 역 U의 피크)에 가까울 때 길항제를 통해 D1 수용체 자극을 감소시키면 두 번째 피크 동안 V4 활성이 증가합니다. 시각적 자극에 대한 반응(그림 S3). 그러나 우리 모델은 분산 작업에 중점을 두었습니다.메모리대규모 피질 시스템에 있으며 주의 또는 의사 결정 메커니즘을 밝히기 위해 만들어지지 않았습니다. 비인간 영장류 주의력에 대한 최근 전기생리학 및 모델링 연구에 따르면 감각 피질의 신경 활동에 대한 주의력의 지배적인 순 효과는 억제입니다(Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). 이것은 수용 영역이 주의의 초점에 있는 뉴런에 대한 발화의 미묘한 향상과 함께 수용 영역 근처에 있는 뉴런의 더 큰 억제와 일치할 수 있습니다. 우리는 체성 감각 및 시공간 작업이메모리작업은 지연 기간 동안 더 높은 피질 영역과 크게 중첩됩니다. 신경 수준에서 이러한 네트워크는 부분적으로만 겹칠 수 있습니다. 주의의 이러한 혼합된 억제 및 흥분 효과를 시뮬레이션하고 다양한 유형의 작업이 어느 정도 작동하는지 확인합니다.메모리동일한 뉴런을 사용하면 미래 모델은 링과 같은 구조화된 연결을 통해 영역당 더 많은 신경 인구를 필요로 할 것입니다(Ardid et al., 2007). 로컬 회로 모델링은 이전에 작업 기억을 위해 설계된 회로가 의사 결정에 적합하다는 것을 보여주었습니다(Wang 2002). 우리의 모델은 또한 피질 영역에 걸쳐 분산된 결정 프로세스를 고려하는 데 적합할 수 있습니다.
분산 작업 기억에 대한 전두엽 및 정수리 기여
기록 기술(Jun et al., 2017)과 대규모 피질 모델(Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2015)의 발전으로 인해 분산된 인지 기능의 기초가 되는 회로 메커니즘을 밝히는 것이 점점 더 실현 가능해지고 있습니다. al., 2007; Joglekar et al., 2018; Mejias et al., 2016; Mejias and Wang, 2021; Schmidt et al., 2018; Shine et al., 2018). 대부분의 이전 대규모 피질 모델은 휴식 상태 기능 연결(Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) 복제 또는 계층 구조를 따른 신경 활동의 전파(Chaudhuri et al. ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), 분산 작업을 시뮬레이션한 최근 모델 중 주목할만한 예외메모리30개의 피질 영역 네트워크에서(Mejias and Wang, 2021). 이전 노력과 비교하여 우리 모델에는 (1) D1 수용체 기울기; (2) 다중 억제 세포 유형 및 별개의 피라미드 세포 구획; (3) 정량적 등급 및 방향 연결 데이터를 통해 연결된 피질 영역이 33% 이상 더 많고, 일부 그림의 경우 (4) 단기 시냅스 가소성; (5) 강화 학습 메커니즘이 있는 VTA 모듈. 모델의 대규모 특성을 통해 분산 작업에 대한 다양한 뇌 영역의 기여도를 조사할 수 있었습니다.메모리활동.
일부 실험 연구는 작업에 대한 전전두엽 및 두정엽 피질의 기여를 분리하는 것을 목표로 했습니다.메모리일시적인 비활성화를 통해 예를 들어, Chafee와 Goldman-Rakic(2000)은 시공간 작업 동안 다른 영역의 활동과 행동에 대한 전전두엽 또는 두정엽 피질을 가역적으로 냉각시키는 효과를 조사했습니다.메모리방해 요소가 없는 작업. 냉각은 FEF(영역 8) 및 주요 고랑(영역 46 및 9)을 포함한 인근 전전두엽 피질에 영향을 미쳤습니다. 두정피질의 냉각에는 LIP와 DP(dorsal prelate gyrus), 7A 및 5 영역의 일부가 포함되었습니다. 두정피질을 냉각하면 성능에 약간의 영향만 미치면서 전전두엽 발화율이 크게 감소했습니다. 전전두엽 피질을 냉각하면 정수리 발화율이 크게 감소하고 행동 오류가 크게 증가했습니다(Chafee and Goldman-Rakic 2000). 이는 전전두엽 및 정수리 비활성화가 니모닉 지연 활동을 줄이는 데 강력한 영향을 미칠 수 있지만 전두엽 비활성화가 성능에 훨씬 더 큰 영향을 미친다는 것을 보여주는 시뮬레이션 결과와 일치합니다(그림 3E 및 3F). Suzuki와 Gottlieb(2013)는 GABA-A 수용체 작용제 muscimol을 사용하여 LIP 및 배외측 전전두엽 피질(dlPFC)을 비활성화하고 유사한 시공간 작업에 대한 성능을 평가했습니다.메모리산만한 자극이 있거나 없는 작업. 이 실험에서 LIP 또는 dlPFC 비활성화는 산만 장치가 없는 실험에서 오류를 일으키지 않았습니다(Suzuki and Gottlieb, 2013). 그러나 LIP가 아닌 dlPFC의 비활성화로 인해 산만 장치를 사용한 시험에서 오류가 극적으로 증가했습니다(Suzuki and Gottlieb, 2013). 이것은 dlPFC에 대한 정확한 병변이 어려운 작업에서의 행동에 영향을 미친다는 것을 보여주는 시뮬레이션 결과와 일치합니다.메모리주의를 산만하게 하는 자극이 있는 시험은 주의를 산만하게 하지 않는 단순 작업 기억 시험에서 수행을 방해하기 위해 더 큰 병변이 필요하며 LIP에 대한 병변은 수행에 미묘한 영향을 미칩니다. 이는 전전두엽 피질이 지속적으로 분산된 활동을 유지하는 데 특히 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하는 분산 작업 기억의 최근 모델과 일치합니다(Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). 모델 성능에 대한 병변의 영향은 정상 행동 중에 활성화되는 영역과 계산에 필수적인 영역 사이에 차이가 있음을 보여주는 최근 보고서와 일치합니다(Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021 ) 피질 병변은 더 어려운 작업에서 수행에 더 큰 영향을 미칩니다(Pinto et al., 2019).
D1 수용체 밀도가 높은 영역의 병변은 작업 기억을 방해합니다.
작업 기억 활동은 실험적으로 테스트할 수 있는 높은 D1 수용체 밀도가 있는 영역의 병변에 의해 가장 방해를 받았습니다. 외상성 뇌 손상을 입은 인간은 종종 작업 기억 결핍이 있습니다(Dunning et al., 2016). 도파민성 약물을 포함한 이러한 결핍의 약리학적 치료는 혼합된 성공을 거두었습니다(Froudist-Walsh et al., 2017b). 우리의 모델 시뮬레이션은 D1 작용제 또는 길항제가 특정 피질 영역에 대한 병변 후 정상적인 작업 기억 기능을 회복하는 데 효과적일 수 있지만 올바른 치료는 개인의 기준 피질 도파민 수준에 달려 있음을 시사합니다. 도파민성 약물은 작업 기억 결핍이 있는 정신 분열증 환자의 치료로도 제안되었습니다(Yang and Chen 2005). 정신 분열증이 있는 개인에서 PV 및 SST 유전자 발현은 피질 작업 기억 네트워크의 여러 영역에서 감소합니다(Tsubomoto et al., 2019). 이러한 억제성 뉴런의 파괴는 작업 기억 결핍에 기여할 가능성이 있습니다. 우리 모델의 미래 적응은 작업 기억 결핍의 시뮬레이션을 허용하고 개인의 특정 해부학, 유전자 발현, 피질 도파민 방출 또는 수용체 밀도 패턴을 기반으로 한 잠재적 치료에 동기를 부여할 수 있습니다(Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).
활동 침묵 상태와 지속적인 활동 사이의 도파민 스위치
매우 낮거나 높은 수준의 D1 수용체 자극에 대해 시냅스 메커니즘을 통한 지속적인 활동이 없는 상태에서 자극 정보를 유지하는 것이 가능했습니다. 전두정두엽 지연 기간 활동이 없는 성공적인 기억 회상 패턴은 '활동 침묵' 시냅스 메커니즘에 의존하는 것으로 생각되는 수동적 단기 기억 추적을 연상시킵니다(Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017) 전두정엽 피질의 점화 없이 발생할 수 있음(Trbutschek et al., 2017, 2019). 단기 시냅스 가소성을 가진 이전 모델은 전전두엽 피질의 국소 활동에 초점을 맞추었으며(Mongillo et al., 2008), 따라서 초기 자극이 전전두엽 신경 활동에 유의하게 관여해야 하며 단기 국소 전두엽 연결의 가소성. 그러나 일부 자극은 강력한 초기 전전두 반응 없이 기억될 수 있습니다. 우리는 감각에서 전두정 영역으로의 영역 간 연결에서 단기 시냅스 가소성이 조용한 기억 추적을 유지하는 데 가장 중요하다는 것을 발견했습니다. 특히, 이것은 자극에 대한 강력한 초기 전전두 반응이 없는 상태에서 활동이 없는 단기 기억에 대한 잠재적인 메커니즘입니다. 비특이적 흥분성 또는 억제성 전류가 활성 상태와 침묵 상태 사이의 전환을 설명할 수 있다고 제안되었습니다(Barbosa et al., 2020). 우리 모델은 실제로 도파민이 침묵에서 활동 상태로의 전환을 설명할 수 있다고 제안합니다. 실제로, 도파민과 지속적인 발사 사이의 역 U 관계 때문에 시험이 끝날 때 보상에 대한 도파민 반응은 지속적인 활동을 종료할 수도 있습니다. 또 다른 최근 제안은 활동이 침묵하는 단기메모리이는 아마도 피질의 단기 시냅스 변화와 함께 해마-전전두엽 에피소드 기억 메커니즘을 통해 수행될 수 있습니다(Beukers et al., 2021). 미래 연구는 전전두엽 피질(Mongillo et al., 2008), 감각 영역으로부터의 영역간 연결(본 논문) 또는 해마(Beukers et al., 2021)에서 급격한 시냅스 변화의 기여를 푸는 것을 목표로 해야 합니다. 활동이 없는 단기메모리영장류에서. 우리는 활동이 없는 상태에서 가장 최근에 인코딩된 자극이 그것이 주의를 산만하게 하는 경우에도 항상 가장 강하게 인코딩된다는 것을 발견했습니다. 이것은 단기 시냅스 기억 추적에서 관련 없는 자극의 비자발적 인코딩을 반영할 수 있습니다(Barbosa et al., 2021, 2020). 이 예측은 방해 요소의 수가 증가함에 따라 유지되어야 합니다. 활동-침묵 시스템은 다른 입력이 패턴 완성 및 회상을 트리거하기 위해 초기 자극을 인코딩하는 동안 사용된 활동 패턴으로 네트워크를 편향시킬 때 제한된 시간 동안 이전 자극을 회상할 수 있습니다.메모리(Manohar et al., 2019) 또는 산만 한 자극을 능동적으로 잊어 버리는 것 (Wolff et al., 2021). 대안으로, 여러 경쟁 기억이 신경 활동에서 나타날 수 있으며(Barbosa et al., 2021; Panichello and Buschman, 2021), 이는 불특정 선택 메커니즘에 의존하고 단기 시냅스 변화와 병행하여 발생할 수 있습니다. 우리 모델에서 지속적인 활동(따라서 중간 수준의 도파민 방출에 의존)에 저장된 자극은 주의 산만에 대해 더 강력했으며, 이는 인간의 약물 연구와 일치합니다(Fallon et al., 2017a, 2017b). 따라서 도파민 방출은 산만함에서 중요한 자극에 대한 기억을 보호하기 위해 지속적으로 분산된 활동을 할 수 있습니다.
도파민은 억제의 세포 내 표적을 이동시켜 산만 저항을 증가시킵니다.
능동적인 작업의 회복력메모리모델의 상태는 감각 영역에서 전두엽 및 정수리 피질의 피라미드 세포의 수상돌기로의 산만한 입력을 차단하는 CB/SST 세포에 의존합니다. 국소 피질 회로에 대한 이전의 모델링 작업은 수지상이 더 크고 체세포 억제가 적으면 산만 저항이 증가할 수 있고(Wang et al., 2004a) 수상돌기의 선택적 탈억제가 (CR/VIP 세포를 통해) 특정 정보가 통과할 수 있다고 제안했습니다. 네트워크(Yang et al., 2016). 우리의 대규모 모델에서 CR/VIP 세포는 표적 선택적 세포의 수상돌기를 선택적으로 억제하여 표적 관련 활동이 피질 네트워크를 통해 흐를 수 있도록 합니다. 원숭이 피질의 D1 수용체는 다른 중간 뉴런 유형보다 CB/SST 뉴런에서 더 강하게 발현됩니다(Mueller et al., 2020). 이러한 해부학적 발견과 일치하게, 전두엽 피질 조각에 도파민을 적용하면 수상돌기에 대한 억제가 증가하고 피라미드 세포의 체세포에 대한 억제가 감소합니다(Gao et al., 2003). 우리는 국소 피질 영역(또는 잠재적으로 피질 피질하 루프)이 지속적인 활동을 유지할 수 있는 한 억제 균형을 체세포에서 수상돌기로 이동하면 지속적인 활동에서 자극의 능동적 표현을 유지할 수 있음을 발견했습니다. 감각 영역의 주의를 산만하게 하는 입력으로부터 보호합니다. 지속적인 활동 자체를 유지하는 피질 영역의 능력은 NMDA 의존적 여기의 도파민성 향상에 달려 있습니다. 마우스에서 공간 작업의 샘플 기간 동안 내측 전전두엽 피질에서 SST 뉴런의 억제메모리작업은 성능을 손상시키고 전두엽 활동에서 관련 없는 정보의 표현을 증가시킵니다(Abbas et al., 2018). 우리의 모델과 일치하게, 이것은 SST 뉴런이 작업 기억으로 정보의 입력을 관장하고 전두두정 영역에서 SST 뉴런의 억제가 주의를 산만하게 하는 정보가 입력되도록 허용함을 시사합니다. 강화를 통해 분산된 지속적 활동에 참여하는 학습
모든 자극에 대한 산만 저항은 작업을 렌더링할 수 있습니다.메모리시스템이 유연하지 않고 새롭고 잠재적으로 중요한 입력에 반응하지 않습니다. 이전 연구에서는 전전두엽 피질의 병변이 여러 시험에서 자극 사이에서 주의를 전환하는 능력을 손상시키는 것으로 나타났습니다(Rossi et al., 2007). 우리의 모델은 전전두엽 피질이 전전두엽 피질 외부의 단기 시냅스 변화에 의존할 수 있는 활동 침묵 단기 기억보다 지속적인 활동에 더 중요하다고 예측합니다. 우리는 간단한 보상 기반 학습 메커니즘을 사용하여 피질 VTA 모델(cf. Braver and Cohen, 2000; Frank 2005)이 시도 전반에 걸쳐 기억 신호와 산만 자극 사이의 반전이 있는 작업을 성공적으로 수행할 수 있음을 보여줍니다. 우리 모델에서 피질의 도파민 방출 타이밍은 보상 예측 신호에 대한 응답으로만 전두정두엽 네트워크 전체에 걸쳐 지속적으로 분산된 활동에 참여하도록 학습될 수 있습니다. 도파민 뉴런은 보상 예측 자극 후 약 130-150ms에 파열되며, 이는 전두엽 피질 뉴런의 활동 증가와 일치합니다(de Lafuente and Romo, 2012). 피질 도파민의 느린 역학 때문에(Muller et al., 2014), 우리는 표적 자극(Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993)에 대한 반응으로 도파민 방출의 일시적인 증가가 충분할 수 있다고 제안합니다. 몇 초 동안 분산된 영구 활동을 유지합니다. 따라서 이 메커니즘은 행동 관련 자극이 재판에서 재판으로 변경되는 경우에도 주의가 산만하지 않도록 보호되어야 하는 행동적으로 중요한 자극에 대해 예약될 수 있습니다. 대조적으로, 관련이 없거나 덜 두드러진 자극은 도파민 방출을 낮추고 침묵하는 메커니즘을 통해 기억되거나 잊혀질 수 있습니다. 우리는 블록 내에서 동일한 반복 시도가 있는 반전 학습 작업에서 모델 성능을 조사했습니다. 자연 생활에서는 두 가지 상황이 정확히 동일하지 않습니다. 강화 학습이 실제로 사용될 수 있도록 뇌가 유사한 상황에 걸쳐 일반화할 가능성이 있습니다. 이러한 일반화 능력은 전전두엽 피질의 도파민 의존성 가소성에서 발생할 수 있습니다(Wang et al., 2018). 고전적인 보상 예측 오차 가설은 도파민을 시공간적으로 균일한 전역 스칼라 보상 예측 오차 신호로 취급합니다(Schultz 1998). 여기에서 우리는 공간 이질성의 한 형태를 강조하는 것을 목표로 하고 광범위한 도파민 방출이 뉴런당 D1 수용체 밀도에 따라 각 피질 영역에 영향을 미칠 것이라고 제안합니다. 최근 연구는 마우스 선조체에서 파동으로 방출되는 도파민 방출에 시간적 이질성이 있음을 시사합니다(Hamid et al., 2021). 그러한 도파민 파동이 피질에서도 발생하는지 영장류에서도 발생하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 도파민이 피질을 가로질러 파동으로 방출되더라도 피질 영역에 대한 도파민의 영향은 여기에 제시된 D1 수용체 기울기에 따라 달라집니다.
기타 신경조절 및 피질하계의 역할
도파민 외에도 아세틸콜린(Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) 및 노르아드레날린(Arnsten et al., 2012)과 같은 다른 신경 조절제가 전전두엽 지연 기간에 영향을 미칩니다. 시공간 작업에 대한 발사 및 성능메모리작업. 콜린성 기전은 도파민성 기전을 보완할 수 있습니다. 예를 들어 니코틴성 알파{0}수용체는 피라미드 세포를 탈분극화하여 NMDA 수용체가 마그네슘 블록 제거를 통해 결합되도록 합니다(Yang et al., 2013). 이것은 D1 자극에 대한 반응으로 시냅스 전 글루타메이트 방출의 감소를 보상하고 NMDA 전달에 대한 도파민의 허용 효과를 가능하게 할 수 있습니다(Seamanset al., 2001). 무스카린성 M1 수용체 활성화는 높은 수준의 D1 자극의 과분극 효과에 기여하는 KCNQ 채널을 닫습니다(Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). 따라서 M1 자극은 더 넓은 범위의 도파민 방출에 걸쳐 지속적인 활동을 가능하게 할 수 있습니다. 작업에 대한 노르아드레날린의 효과메모리회로는 표적화된 아드레날린 수용체에 의존합니다. 노르아드레날린의 적당한 방출은 아드레날린성 α2A 수용체와 결합하여 과분극 활성화 순환 뉴클레오티드 개폐(HCN) 채널의 과분극 효과를 상쇄할 수 있습니다(Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li and Mei, 1994; Robbins and Arnsten, 2009 ) 및 칼슘 순환 AMP(cAMP) 신호를 감소시켜 D1 효과를 억제합니다. 더 높은 수준의 노르아드레날린성 수준은 칼슘-cAMP 신호 전달을 촉진하고 높은 수준에서 KCNQ 및 HCN 채널을 통해 부정적인 피드백을 제공하는 a1 및 b1 수용체에 관여합니다(Arnsten et al., 2020). 신경 조절제와 작업 기억을 연결하는 연구는 배외측 전전두엽 피질에 초점을 맞추었습니다. 전전두엽 피질 외부의 작업 기억의 기초가 되는 분산 네트워크 활동에 대한 이들 및 기타 신경 조절제의 영향에 대해서는 알려진 바가 훨씬 적습니다. 향후 연구는 피질 전반에 걸쳐 이러한 수용체의 다양한 분포를 고려하여 별개의 신경조절제의 상호작용과 다양한 신경조절제의 조합 방출이 어떻게 분포된 활동 패턴 및 행동에 영향을 미칠 수 있는지에 초점을 맞춰야 합니다(Froudist-Walsh et al., 2021). 시상과 같은 피질하 구조는 작업 기억에서 중요한 역할을 할 수 있습니다(Fuster and Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe and Funahashi, 2012). 미래의 실험과 컴퓨터 모델링 연구는 감각 작업 기억과 운동 준비에 대한 시상의 기여를 푸는 것을 목표로 해야 합니다(Guo et al., 2017; Watanabe 및
Funahashi, 2012) 이러한 메커니즘이 종 간에 공유되는 정도를 명확히 합니다. 적절한 가중 및 방향 연결 데이터를 사용할 수 있게 되면 미래의 대규모 피질 모델은 시상(Jaramillo et al., 2019), 기저핵(Wei and Wang, 2016), claustrum 및 소뇌는 작업에 대한 기여를 식별합니다.메모리.
결론
우리는 피질 계층을 따라 도파민 D1 수용체 밀도의 거시적 구배를 실험적으로 발견했습니다. 다양한 유형의 억제 세포가 부여된 새로운 연결체 기반 원숭이 피질의 생물물리학적 모델을 구축함으로써 우리는 도파민이 연결된 상위 피질 영역에 걸쳐 강력하게 분포된 지속적인 활동 메커니즘에 참여하고 현저한 자극의 기억을 산만함으로부터 보호할 수 있는 방법을 보여줍니다. 업무상 정보의 내부조작을 위해서는 지속적으로 분산된 활동이 필요하기 때문에메모리(Masse et al., 2019; Takeda and Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), 피질의 도파민 방출은 더 높은 인지와 사고를 향한 핵심 단계일 수 있습니다.