파트 2: 아토르바스타틴은 신장 기능 및 관련 심혈관 결과에 대한 용량 의존적 유익한 효과가 있습니다: 6개의 이중 맹검 무작위 대조 시험에 대한 사후 분석
Mar 16, 2022
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논의
6건의 장기 심혈관 결과 시험의 개별 데이터를 포함하는 이 대규모 사후 분석은 CVD 위험이 있거나 CVD가 있는 환자에서 아토르바스타틴이 완만하게 개선된다는 것을 보여줍니다.신장용량 의존적 방식으로 시간이 지남에 따라 기능합니다. 또한이 분석은 다음을 보여줍니다.신장기능 개선은 치료와 무관하게 심혈관 위험 감소와 강하게 연관되어 있는 반면, 신장 기능 감소는 심혈관 결과 악화와 연관되어 있습니다. 신장 기능 기울기의 각 SD 증가에 대해 우리는 아토르바스타틴(매일 10mg 또는 80mg)으로 치료받는 동안 주요 심혈관 사건과 심혈관 사망률이 13~14% 감소하는 것을 관찰했습니다.
따라서 우리의 데이터는 아토르바스타틴으로 얻은 장기간에 걸친 심혈관 보호 효과가 치료 과정에 미치는 영향에 의해 반영된다는 것을 나타냅니다.신장시간이 지남에 따라 기능. 또한, 우리의 결과는 심혈관계와 심혈관계 사이의 양방향 연결을 강조합니다.신장(즉, 심신축) 심혈관 질환 치료. 이것은 CVD 감소와 재보호가 모두 위험에 처한 환자 또는 CVD가 있는 환자를 아토르바스타틴으로 치료함으로써 달성된다는 것을 의미합니다. 그 반대로, 우리 데이터에 따르면 아토르바스타틴 치료로 대표되는 신장 보호 전략은 더 나은 심혈관 위험 관리로 해석됩니다. 따라서 일상적인 임상 실습에서 BP 및 지질 목표와 같은 전통적인 심혈관 위험 요인의 제어에 추가하여 심혈관 위험 관리 요법의 성공을 위한 판독값으로 신장 기능 궤적을 통합하는 것을 고려할 수 있습니다. 지금까지 적절하게 전원이 공급된 RCT는신장시간 경과에 따른 기능 변화는 치료 대상인 심혈관 위험 인자를 나타낼 수 있습니다.
우리의 결과는 다른 코호트의 관찰을 확인합니다.신장함수는 또한 시간이 지남에 따라 선형 관계를 표시하는 것으로 나타났습니다. 다소 놀랍게도, 3개 코호트 모두의 기울기는 긍정적인 방향을 보였습니다. 이러한 약물이 RAAS 억제제와 같은 다른 심장 보호제로부터 보호하는 것으로 알려져 있습니다신장기능 저하, 그러나 이러한 제제는 일반적으로 개선되지 않습니다신장function.6 이전 게시물
그림 3. 효과신장심혈관(CV) 결과 및 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 기능 기울기(조정된 분석). BMI는 체질량 지수를 나타냅니다. DBP, 이완기 혈압; HR, 위험 비율; LDL, 저밀도 지단백질; RAAS, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템; SBP, 수축기 혈압.
2건의 RCT(현재 분석에도 포함된 TNT 및 SPARCL)에 대한 최신 분석은 CKD 및 비-CKD 환자 모두에서 아토르바스타틴 치료하에 추적 관찰 동안 eGFR의 평균이 증가함을 보여주었습니다.14,15 이들의 한계 2 분석에 따르면 추적 기간 동안 특히 SPARCL에서 피험자의 수가 감소했습니다. 따라서 비무작위 효과는 전체 eGFR 증가를 설명할 수 있으며, 이는 결과가 더 나은 환자, 즉 가장 효과적인 환자로 무작위 배정되었음을 의미합니다. 치료 부문 - 시험에 남아 있었고 eGFR이 더 나쁜 환자는 탈락했습니다. 이를 유지하기 위해 SPARCL의 사후 분석 데이터를 자세히 살펴보면 모든 피험자를 포함하여 "이월된 마지막 관찰" 분석(즉, 60-개월 추적 관찰 후 완전한 eGFR 데이터가 있는 2,169명의 대상자가 수행되었습니다.14 이 분석에 따르면 eGFR은 고용량 아토르바스타틴 투여군에서 안정적으로 유지되었지만 eGFR은 위약군에서 감소했습니다. 14 우리 연구는 환자를 아토르바스타틴 또는 대조군 치료에 무작위 배정한 6가지 결과 RCT를 모두 결합하고신장후속 방문 시 평균 eGFR 값 대신 기능(상호 혈청 크레아티닌 및 eGFR 값 모두 사용).
적절한 수의 크레아티닌 값이 사용될 때 추정되는 기울기의 선형성 때문에, 아토르바스타틴의 효과는 다음과 같습니다.신장기능 감소는 추적 기간의 차이와 훨씬 적은 정도로 환자의 탈락에 영향을 받습니다. 그러나 우리의 분석에서 아토르바스타틴의 보호 효과와 관련된 비무작위 효과가 eGFR 개선을 설명했을 수 있습니다. 따라서 우리는 환자가 여전히 연구 약물을 투여받는 동안 혈청 크레아티닌 데이터만 포함하여 추가 민감도 분석을 수행하여 주요 분석과 매우 유사한 결과를 제공했습니다. 따라서 비무작위 효과가 우리의 결과에 중요한 영향을 미쳤을 가능성은 특히 3개 그룹 간의 비교와 관련하여 거의 없을 것 같습니다. 그러나 비무작위 효과는 위약으로 무작위 배정된 환자 그룹에서 관찰된 긍정적 기울기의 원인일 수 있습니다.
개선에 대한 또 다른 설명신장혈청 크레아티닌과 eGFR(혈청 크레아티닌을 사용하여 계산)이 근육량에 의존하기 때문에 시간 경과에 따른 기능은 근육량 변화와 관련될 수 있습니다. 단백질 소모를 반영하는 근육량의 감소는 더 높은 상호 크레아티닌 값과 더 높은 eGFR로 이어질 것입니다. 그러나 근육량의 손실은 일반적으로 더 나쁜 결과와 관련이 있으며, 이는 긍정적인 기울기가 심혈관 결과에 유익한 영향과 관련이 있다는 우리의 관찰과 대조적입니다.
마지막으로, 아토르바스타틴 치료 중 기울기의 용량 의존적 증가는 스타틴 사용과 관련된 크레아틴 키나아제 활성의 증가와 관련될 수 있습니다. 높은 크레아틴 키나제 활성은 일반적으로 증가된 근육 소모를 반영하는 매개변수인 낮은 혈청 크레아티닌, 높은 eGFR 및 높은 요중 크레아티닌 배설을 초래할 수 있습니다. 그러나 1801명의 CKD 환자를 대상으로 한 최근 코호트 연구에 따르면 높은 혈청 크레아틴 키나아제는 ESRD로의 더 빠른 진행과 관련이 없었습니다.27 이 연구에서 높은 혈청 크레아틴 키나아제는 스타틴의 더 빈번한 사용과 관련이 있으며 이 잠재적 교란 요인에 대한 교정은 결과에 영향을 미칩니다. 따라서, 이 연구와 위약 그룹에서도 긍정적인 기울기가 존재한다는 우리의 발견은 근육 소모가 상호 혈청 크레아티닌 기울기의 예상치 못한 변화에 책임이 없는 것 같다는 것을 나타냅니다.
크레아티닌 대사의 변화가 우리의 발견을 설명하지 못한다면, 기울기 증가가 나타내는 것에 대한 질문이 생깁니다. CKD는 심실 및 혈관 리모델링과 관련이 있습니다. 리모델링 효과는 스타틴 사용으로 역전될 수 있으며, 이는 차례로 더 나은 것으로 해석될 수 있습니다.신장기능. 프로그레시브신장기능 감소는 무증상 죽상동맥경화증 및 동맥 염증 증가와 관련이 있습니다.28 Atorvastatin은 심혈관 위험 증가에 기여하는 이러한 혈관 변화를 역전시키는 것으로 나타났습니다.29 그 결과,신장기능이 차단될 수 있습니다. 다른 가능한 매개체는 산화 스트레스와 신장 미세혈관 변화이며, 이는 신장 손상에 기여하지만 스타틴 치료에 의해 유익한 영향을 받습니다.30 참고로 이러한 직접적인 효과는 지질 강하 효과를 넘어 혈관계와 신장에 나타나지 않을 수 있습니다. 모든 스타틴 치료. PLANET 연구는 아토르바스타틴 대 로수바스타틴 치료의 뚜렷한 효과를 보여주었습니다. 11 아토르바스타틴 80mg은 알부민뇨 감소 및 eGFR 안정화를 유도한 반면, rosuvastatin은 알부민뇨 증가 및 eGFR 감소를 유도했습니다.
제한 사항
우리 연구의 여러 제한 사항을 해결해야 합니다. 첫째, 이상적으로는 RCT에서 3개 그룹 모두의 존재가 다른 연구 세트의 사용으로 인해 우리 연구에서 관찰된 기준선 특성의 큰 이질성을 감소시켰을 것입니다. 에 대한 연구 전반에 걸친 이질적인 영향신장기능 기울기가 관찰되었지만 기울기는 모두 같은 방향으로 신장 기능에 대한 영향이 강력함을 나타냅니다. 우리 분석에서 기준선 특성에 대한 조정에도 불구하고 시험 간의 환자 특성의 차이는 기울기에 대한 영향의 크기가 다른 이유를 어느 정도 설명할 수 있습니다. 둘째, 이 분석의 연구에는 신장 기능이 보존되고 ESRD 발병 위험이 낮은 환자가 포함되었습니다. 따라서 의 변경 사항신장시간이 지남에 따라 기능이 매우 작았으므로 일상적인 임상 실습에서 가치가 제한되었습니다. 셋째, 알부민뇨는 진행성 신장 기능 저하의 중요한 위험 지표이지만, 우리 분석에서는 포함된 시험 내에서 체계적으로 평가되지 않았기 때문에 시간 경과에 따른 알부민뇨 효과를 평가할 수 없었습니다. 마지막으로 같은 이유로 우리는 6개의 RCT의 추적 조사에서 BP 조절의 개선이나 RAS 억제제의 도입과 같은 기울기에 영향을 미치는 시간에 따라 변하는 공변량을 처리할 수 없었습니다. 결론적으로, 우리의 분석은 아토르바스타틴이신장시간이 지남에 따라 용량 의존 방식으로 기능합니다(즉, 80- mg 대 10-mg 용량). 각 치료 그룹에서 신장 기능 개선이 심혈관 위험 감소와 강한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 약리학적 제제의 심장 및 혈관 보호 효과가 시간이 지남에 따라 신장 기능의 과정에 반영된다는 개념을 뒷받침합니다. 비록 변화가 작았지만, 우리의 데이터는 또한 이 신장 관련 매개변수가
LDL-콜레스테롤 저하가 심혈관 위험 환자의 장기적인 결과에 대한 대리 평가변수가 될 수 있습니다.
감사의 말
콘텐츠 개발 또는 작성에 대한 지원은 제공되지 않았지만 그림 준비에 대한 지원은 Engage Scientific Solutions의 Jon Edwards가 제공했으며 Pfizer가 자금을 지원했습니다. 교신저자는 연구의 모든 데이터에 대한 완전한 액세스 권한을 갖고 있으며 출판을 위해 제출하는 결정에 대한 최종 책임이 있습니다. 학술 저자 중 누구도 이 기사의 작업에 대해 어떠한 보상도 받지 않았습니다.
자금 출처
이 작업에는 6개의 임상 시험(CARDS[ClinicalTrials.gov[NCT00327418]; SPARCL[NCT00147602]; TNT[NCT{3}}]; ASCOT; ASPEN; SAGE)이 화이자가 후원했습니다.
공개
Fayyad, Laskey 및 DeMicco 박사는 Pfizer Inc(뉴욕, NY)의 직원입니다. Dr. Waters는 Merck Schering-Plough(Whitehouse Station, NJ) 및 Pfizer Inc.로부터 강의 및 임상 시험 위원회 참여에 대한 보상으로 명예를 받았습니다. 나머지 저자는 보고할 정보가 없습니다.
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보충 자료
