파트 2 : 만성 신장 질환에서 빈혈의 부담 : 에리스로 포이 에틴 너머
Mar 17, 2022
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개발 중인 HIF-PH 억제제
몇몇 다른 HIF-PH 억제제가 개발 중이며, 고체 상태 (BAY 85-3934), 에나로더스타트 (JTZ-951) 및 데시더스타트 (Zyan1)에 대한 데이터가 이용 가능하다 (표 2). 이들 연구는 고체 상태 [109], enarodustat [111, 112] 및 desidustat [113]에 대한 Hb (DD-CKD에서)의 용량 의존적 Hb 증가 및 유지 (NDD-CKD에서)를 보여줍니다. 그러나 높은 Hb 또는 빠른 증가율은 molidustat의 일부 연구에서 조기 중단의 높은 발생률을 초래했습니다 [109]. 장기 연장 연구에서 대화 3과 대화
도 5에 나타낸 바와 같이, Hb는 몰리두스타트와 함께 최대 36개월 동안 표적 범위(10-12 g/dl)에서 유지되었으며, 다베포에틴 또는 에포에틴과 유사한 효과를 가졌다[110]. 증가된 TIBC 및/또는 감소된 헵시딘 및/또는 페리틴이 이들 제제와 함께 관찰되었으며, 이는 일반적으로 잘 견뎌냈다[109, 112, 113]. 또한, 동물 연구에 따르면 록사두스타트에 장기간 노출되는 것은 프로온코제닉 활성과 관련이 없다[131, 132]. 그러나 심혈관 사건 및 발암에 관한 HIF-PH 억제제의 안전성을 확인하기 위해서는 장기적인 임상 데이터가 필요합니다.
HIF-PH의 임상적 사용 가능성
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억제제
HIF-PH 억제제는 CKD의 빈혈 환자에게 몇 가지 실질적인 이점을 제시할 수 있다. 그들의 경구 투여 경로 이외에도, HIF-PH 억제제는 ESA 요법으로 달성된 간헐적으로 높은 수준보다 생리학적 EPO 수준에 더 가까운 것을 제공할 수 있다[87, 95]. 적혈구 자극 이외에도, HIF-PH 억제제는 철분 항상성을 개선시킬 수 있으며[133] 따라서 환자의 철분 보충 요구를 감소시켜 잠재적으로 비용과 약물 부담을 줄일 수 있다. HIF-PH 억제제의 비용 효율성에 대한 데이터는 제한적이지만, NDD-CKD를 가진 중국 환자에서 록사더스타트의 비용 효율성을 평가하기 위해 메타 분석을 실시하여 록사더스타트가 위약에 비해 비용 효율적임을 확인하였다 [134].
증거는 HIF-PH 억제제가 염증 상태를 증가시키지 않고 효과적 일 수 있음을 시사합니다 [88], 이는 당뇨병 및 비 당뇨병과 관련된 염증 환자에게 도움이 될 수 있습니다.신장 질환뿐만 아니라 급성 염증 (예를 들어, 감염과 관련된). ESA 저반응성 환자의 임상 데이터는 제한적이지만, 주요 연구에는 ESA 요법에 대한 반응 감소와 관련된 중등도 염증 환자가 포함되었습니다 [135]. DD-CKD 환자에서 록사더스타트에 대한 3 건의 연구 결과, 정상 및 상승 된 C 반응성 단백질 수준 (B 4 및 [4 mg / l) 환자에서 Hb 수준의 유사한 증가가 관찰되었습니다 [35]. 또한, 예비 3상 데이터는 록사더스타트를 투여받는 고감도 C-반응성 단백질 수준이 상승한 환자에서 에포에틴 알파(DD-CKD)[91] 또는 위약(NDD-CKD)[98]에서 Hb의 평균 변화가 더 컸다. ESA 요법에 잠재적으로 저반응성인 중등도 염증을 가진 이들 환자에서, HIF-PH 억제제는 고용량 ESA 요법의 필요성을 피하는 효과적인 대안이 될 수 있다. ESA 저반응성 환자에서 HIF-PH 억제제의 효능을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 마지막으로, HIF-PH 억제제는 예비 3상 풀링된 분석이 MACE 및 MACE의 낮은 위험을 나타냄으로써 입사 투석 환자에서 ESAs와 비교하여 심혈관 사건의 감소된 위험을 부여할 수 있는가? roxadustat 대 epoetin alfa와 함께 [130]. CKD 빈혈 환자에서 HIF-PH 억제제의 실질적인 이점을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
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HIF 전사 인자가 많은 생물학적 과정을 조절하기 때문에, HIF-PH 억제제가 콜레스테롤 대사에 악영향을 미칠 수 있다는 우려가 있었다[136]. 동물 연구에 기초하여, 구성적 HIF-2 활성화는 이론적으로 간 지방산 b-산화 및 지질 합성을 억제하고 지질 저장 능력을 증가시킬 수 있다[136]. 그러나 임상 연구에 따르면 19-24 주 동안 록사두스타트 (roxadostat)를 사용한 총 및 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL-C) 및 24 주 동안 daprodustat [103] 감소뿐만 아니라 16 주 또는 20 주 동안 vadadustat을 가진 혈청 지질의 변화가 없었으며 [106, 107] 16 주 동안 몰리 두스타트와 LDL-C의 작은 변화 만 나타났습니다 [109]. Roxadus-tat 3상 데이터는 위약 (NDD-CKD 환자) 대비 저밀도 지단백 콜레스테롤의 감소를 나타냈다 [96] 또는 ESA (DD-CKD 환자) 대 [35]. 록사두스타트를 이용한 혈청 콜레스테롤의 이러한 감소에 대한 하나의 잠재적인 메카니즘은 콜레스테롤 생합성 경로에서 속도 제한 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔-자임 A 리덕타제 수준의 HIF 의존적 감소로 생각된다[137].
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재택 빈혈 관리
CKD의 재택 간호는 최근 행정 명령, 발전하는 미국인에 설명 된 목표 중 하나입니다.신장건강, 이는 CKD의 진단 및 치료를 개선하는 것을 목표로한다 [138]. 기존의 혈액 투석과 비교할 때, 가정 내 혈액 투석 혜택에는 빈혈 관리에서 관찰 된 차이가 없지만 LV 질량 및 고혈압 감소 및 HR-QOL 증가가 포함됩니다 [139, 140].
이들은 경구 투여되기 때문에, HIF-PH 억제제는 가정에서의 CKD 케어에 대한 이점을 부여할 수 있다. 복막 투석을 받는 ESRD 환자에서, 재택투석에 대한 보다 일반적인 양상은 락사두스타트가 목표 범위 내에서 Hb를 증가시켰고[141], 다프로더스타트 약동학은 복막 투석 또는 중추 혈액 투석을 받는 환자에서 유사하였고, 한편 복막 투석을 받는 환자에서 Hb는 유지되었다[142].
결론
CKD의 빈혈은 환자와 의료 시스템 모두에 상당한 부담을 나타낸다. 효과적이지만, 현재의 치료 표준은 심혈관 사건 및 사망의 위험 증가를 포함하여 내재적 인 실질적인 어려움 및 안전 문제와 관련이 있습니다. HIF-PH 억제제는 CKD의 빈혈을 치료하는 보다 생리학적이고 효과적인 수단을 통해 ESAs에 비해 이점을 제공할 수 있다.
시스탄체 만성 신장 질환
승인
자금. 이 리뷰, Rapid Service 및 Open Access Fee는 AstraZeneca가 자금을 지원했습니다.
편집 지원. Sarah Greig, Ph.D. (오클랜드, 뉴질랜드)와 Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (뉴욕, 뉴욕, 미국), inScience Communications, Springer Healthcare 는 AstraZeneca가 자금을 지원 한 편집 지원을 제공했습니다.
저자. 지명 된 모든 저자는이 기사의 저자에 대한 국제 의학 저널 편집자위원회 (ICMJE) 기준을 충족하고, 전체 작업의 무결성에 대한 책임을지고,이 버전이 출판 될 수 있도록 승인했습니다.
저자 기여. 모든 저자는 원고의 첫 번째 초안을 작성하고 후속 초안에 참여했으며 원고 제출을 승인했으며 작업의 모든 측면에 대해 전적으로 책임을집니다.
공개. Ramy M. Hanna와 Elani Streja는 공개 할 것이 없습니다. Kamyar Kalan- tar-Zadeh는 Abbott, AbbVie, Alexion, AMAG Pharma, Amgen, AstraZeneca, AVEO, Baxter, Chugai, Fresenius Medical Services, Genentech, Haymarket, Hospira, Fresenius Kabi USA, Keryx, Novartis, PCORI, Pfizer, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate의 개인 수수료 및 National Institutes of Health의 보조금 및 개인 수수료를보고합니다. 저자 중 누구도이 작품에 대한 명예를받지 못했습니다.
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시스탄체 만성 신장 질환
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