2부: 인간 우유 올리고당 2/-푸코실락토스는 뇌내 출혈 뇌졸중으로부터 신경 보호를 유도합니다
Mar 23, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
3. 토론
이 연구에서 2FL은 헤민 유도 미세아교세포 활성화를 감소시켰고신경변성일차 피질에서뉴런및 BV2 미세아교세포 공동 배양. 2FL은 ICH 쥐의 운동 활동을 개선했습니다. 면역조직화학 및 qPCR 분석을 사용하여, 우리는 2FL이 미세아교세포 활성화, CD4(+) 림프구 침윤, ICH 뇌에서 염증 및 ER 스트레스 마커의 발현을 억제한다는 것을 입증했습니다. 이 연구의 주요 결과는 2FL이신경보호무형문화유산 손상 방지.
ICH는 급성 및 비가역적 뇌 손상을 일으킵니다. 급성 모욕에 이어 일련의 연쇄 반응이 일어나 만성 2차 변성을 유발합니다. 헤모글로빈과 그 분해 산물은 2차 손상과 밀접한 관련이 있습니다. 헤민은 세포독성이며 출혈성 뇌졸중을 동반한 뇌 손상에 기여합니다[21,22]. 과도한 헤민은 자유 라디칼 연쇄 반응을 촉진하고[23] 세포 사멸과 미토콘드리아 분열을 촉진합니다[24]. Hemin은 또한 소교세포 활성화를 강화하고 뇌내 출혈 후 염증성 손상을 악화시킵니다[25,26]. 이 연구에서 hemin은 ICH를 시뮬레이션하는 데 사용되었습니다.뉴런및 BV2 미세아교세포 공동 배양. 우리는 헤민이신경독성및 활성화된 미세아교세포. 2FL로 처리하면 헤민 매개 IBA1 활성화가 감소하고 MAP2 면역 반응성이 회복되었습니다. 우리의 데이터는 2FL이 항염 및신경보호ICH의 세포 모델에서.
이전에 우리는 국소 콜라게나제 주입이 쥐에서 ICH와 운동완화증을 유발한다는 것을 입증했습니다[13]. 이 연구에서는 유사한 동물 모델을 사용하여 생체 내에서 2FL의 보호 효과를 조사했습니다. 우리는 5일 동안 2FL의 전신 적용이 ICH 쥐의 운동 움직임을 개선했음을 입증했습니다. 염증이 ICH의 진행에 중요한 역할을 하기 때문에 [7,8,27], 우리는 ICH 뇌에서 미세아교세포 활성화도 발견했습니다. 2FL은 IBA{8}ir를 감소시키고 병변이 있는 ICH 뇌에서 미세아교세포의 분화를 부분적으로 복원했습니다. 더욱이, 우리는 2FL이 ICH 쥐의 뇌에서 M2(항염) 미세아교세포/대식세포 염증 유발자의 발현을 상향 조절한다는 것을 발견했습니다. 이러한 데이터는 2FL이 병변이 있는 뇌에서 ICH 매개 미세아교세포 활성화를 억제함을 시사합니다.
ICH는 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포와 같은 말초 면역 세포의 병변이 있는 뇌로의 이동을 촉진합니다[28,29]. 우리는 이전에 ICH 뇌에서 세포독성 T 세포 마커의 발현을 보고했습니다[13]. 또한, CD4 T 세포의 최대 침윤은 마우스에서 허혈성 손상 후 3일에서 4일 사이였다[30]. 이 연구에서 우리는 ICH가 5일째 쥐에서 병변이 있는 선조체로의 CD4와 림프구 침윤을 증가시켰습니다. CD4 세포 침투는 2FL에 의해 상당히 완화되었습니다. 이러한 데이터는 2FL이 말초에서 ICH 뇌로의 T 세포 이동을 억제한다는 개념을 뒷받침합니다.
이전 연구에 따르면 2FL은 주변부에서 보호 효과가 있습니다. 인간 장세포에서 2FL은 CD14의 유도와 IL-8, IL-1b 및 MIP-2의 발현을 약화시켰습니다[31]. 2FL은 또한 마우스 신생아 내장에서 괴사성 장염의 중증도를 약화시킵니다[32]. 이 연구에서 우리는 2FL이 항염 및신경보호ICH 뇌에 미치는 영향. 다른 연구에서는 2FL이 설치류[17]의 학습 및 해마 장기 강화를 개선하고 허혈성 뇌[19]의 세포 사멸을 예방했음을 뒷받침합니다. 이러한 데이터는 2FL이 CNS 및 말초 염증 및 퇴행에 대해 다방면의 유익한 효과를 가지고 있음을 시사합니다.
ICH는 이차성을 유발할 수 있습니다.신경변성ER 스트레스를 통해 [33]. 예를 들어, PERK 경로는 p-eIF2& 및 ATF4의 상향 조절에 의해 입증된 바와 같이 ICH 뇌에서 활성화되었습니다[34]. 결과적인 ER 스트레스는신경 세포아폽토시스 및 세포 사멸. 또한 ICH 뇌에서 PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 및 caspase-3의 발현이 향상되었다고 보고했습니다. 2FL은 이러한 반응을 유의하게 억제했습니다. 2FL에 의한 ER 스트레스 규제의 기초가 되는 상세한 메커니즘은 조사를 보증합니다.
이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 우리는 2FL 치료 후 결과를 평가하기 위해 혈종의 크기를 사용하지 않았습니다. 이전에 지적한 바와 같이, 조직학적 슬라이스에서 혈종 영역의 정량화는 일반적으로 노동 집약적이며 때로는 주관적입니다[35]. 대뇌 혈종 부피의 정확하고 효율적인 측정을 가능하게 하는 새로운 접근법이 최근에 개발되었습니다[35]. 이 새로운 접근법을 사용하여 2FL 치료 후 혈종 부피와 운동 활성 개선의 연관성을 결정하는 것은 흥미로울 것입니다. 우리의 연구는 ICH의 세포 및 동물 모델에서 수행되었습니다. 인간 피험자를 대상으로 한 2FL 치료에 대한 추가 비인간 영장류 연구 및 전향적 무작위 시험은 임상 사용 전에 필요합니다.
모유는 신생아와 발달 중인 유아에게 최고의 영양 공급원으로 간주됩니다. 영양 외에도 모유에는 2FL과 같은 유익한 화합물이 들어 있습니다[36]. 이 연구에서 우리는 모유의 생리 활성 성분인 2FL이 ICH에 대한 보호 효과가 있음을 입증했습니다. 2FL은 ICH 치료에 임상적 의미를 가질 수 있습니다.
시스탄치 추출물의 효능
4. 재료 및 방법
4.1. 동물
성체 수컷과 임신한 Sprague-Dawley 쥐는 BioLASCO, Taipei, Taiwan에서 구입했습니다. 동물의 사용은 대만 국립 보건 연구소의 동물 연구 위원회(NHRI-IACUC106101-A)의 승인을 받았습니다. 모든 동물 실험은 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 국립 보건원 지침(NIH Publications No. 8023, 1978 개정)에 따라 수행되었습니다.
4.2. 재료
2'-Fucosyllactose는 Advanced Protein Technologies Corp.(한국 경기도 수원시)에서 제공했습니다. 소 혈청 알부민, 염소 수화물, 태아 소 혈청, L-글루타메이트, 파라포름알데히드, 폴리-D-리신, 헤민 및 Triton X{7}}는 Sigma(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다. Alexa Fluor 488(2차 항체), B27 보충제, Dulbecco의 변형된 Eagle 배지,신경기저Medium, and trypsin were purchased from Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Anti-CD4 antibody was purchased from Proteintech (Rosemont, IL, USA). Anti-MAP2 was purchased from Millipore (Burlington, VT, USA). Anti-IBA1 antibody was purchased from Wako (Richmond, VA, USA).
4.3. 1차 쥐 피질 뉴런(PCN) 및 미세아교세포 공동 배양
1차 피질뉴런(PCN) 배양은 만삭임신 Sprague-Dawley 쥐의 태아에서 얻은 배아(E14-15) 피질 조직에서 준비되었습니다. 혈관과 뇌막을 제거한 후 모인 피질을 실온에서 20분 동안 트립신 처리했습니다(0.{10}}5%; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). 미리 데운 Dulbecco의 변형된 Eagle 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 트립신을 헹군 후, 세포를 분쇄에 의해 분리하고, 계수하고, 미리 코팅된 96-웰(5.0 × 104/웰) 세포 배양 플레이트에 플레이팅했습니다. 폴리-D-라이신(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)으로. 배양 도말 배지는신경기저2% 열 불활성화 FBS, 0.5mmol/L L-글루타민, 0.{15}}25mM L-글루타메이트 및 2% B27(Invitrogen, Carlsbad, 캘리포니아, 미국). 배양은 5% CO2와 95% 공기로 구성된 가습 분위기에서 37 10 C로 유지되었습니다. 배양액은 시험관 내에서 며칠 동안 배지의 50%를 공급 배지(신경기저 배지), 0.5mmol/L L-글루타민, 2% B27을 항산화 보충제와 교환하여 공급했습니다( DIVs) 3 및 5. BV2 미세아교세포를 별도로 배양하고 0.05% 트립신-에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA, Invitrogen)으로 분리하고 100xg에서 5분 동안 원심분리했습니다. BV2 세포를 항산화제가 없는 B27 보충제를 함유하는 공급 배지에 재현탁시켰다(一AO, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). 생존 세포의 밀도는 트립판 블루 분석을 사용하여 계산되었습니다. 세포는 이전에 설명한 대로 DIV 7에서 3.0 x 103/웰의 농도로 PCN 도금된 웰에 도금되었습니다[37]. 공동 배양물에는 DIV 7 및 10에서 1AO 배지가 공급되었습니다. DIV 10에서 배양물은 2FL 또는 비히클로 글루타메이트 처리되었습니다. 약물 처리 후 48시간에 세포를 실온에서 1시간 동안 4% 파라포름알데히드(PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)로 고정시켰다.
시스탄치의 신경보호 효과: 파킨슨병 치료
4.4. 면역세포화학
4% PFA 용액을 제거한 후, 세포를 PBS로 세척하였다. 고정된 세포를 1시간 동안 차단 용액(PBS 중 5% BSA 및 0.1% Triton X-100)으로 처리했습니다. 세포를 MAP2에 대한 마우스 단일클론 항체(1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) 및 IBA1에 대한 토끼 다중클론 항체(1:500; Wako, Richmond, VA, USA)와 함께 4℃에서 1일 동안 배양하였다. , PBS로 세 번 헹구기 전에. 결합된 1차 항체는 AlexaFluor 488 염소 항-마우스 또는 AlexFluoro 568 염소 항-토끼 2차 항체(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 시각화되었습니다. 블라인드 관찰자가 NIKON ECLIPSE Ti2(Nikon, Tokyo, Japan) 도립 현미경에 부착된 카메라 DS-Qi2(Nikon, Tokyo, Japan)를 사용하여 이미지를 획득했습니다. MAP{21}}ir 또는 IBA{22}}ir의 픽셀 밀도는 NIS Elements AR 5.11 Software(Nikon)를 사용하여 분석되었습니다.
4.5. 수술
쥐를 12시간 암소(오후 7시~오전 7시) 및 12시간 조명(오전 7시~오후 7시) 주기로 수용했습니다. 동물을 마취하고 정위 프레임에 배치했습니다. 유형 VII 콜라게나아제(0.5 U/uL × 1.0 uL, C{{1{11}}}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 정위 주사했습니다. 오른쪽 선조체(좌표: 0.{14}} mm rostral 및 3.{17}} mm bregma 측면, 두개골 아래 5.5 mm)로 0.4 uL/min 0일에 5분 이상. 그런 다음 1일부터 5일까지 2FL(400 mg/kg/day × 5일) 또는 비히클을 복강내 투여했습니다. 동물은 조직학적 및 PCR 분석을 위해 5일에 희생되었습니다.
4.6. 운동 행동 측정
운동은 적외선 활동 모니터(Accuscan, Columbus, OH, USA)를 사용하여 5일째에 측정되었습니다. 쥐를 3D 적외선 거동 챔버(42 x 42 x 21 cm)에 120분 동안 개별적으로 배치했습니다. 6개의 변수가 측정되었습니다: (i) 수직 활동(VACTV, 수직 센서에서 발생한 총 빔 차단 횟수), (ii) 총 이동 거리(TOTDIST, 동물이 이동한 거리, 센티미터), (iii ) 수직 이동 시간(VTIME), (iv) 수평 활동(HACTV, 수평 센서에서 발생한 총 빔 차단 횟수), (v) 수평 이동 시간(MOV-TIME), 및 (vi) 수직 이동 횟수 (VMOVNO).
4.7. 면역조직화학
동물을 마취하고 식염수에 이어 인산염 완충액 중 4% PFA(PB; 0.1 mol/L, pH 7.2)로 경심관류했습니다. 18–2{9}}시간 동안 후고정한 다음 최소 16시간 동안 0.1M PB의 20% 자당으로 옮겼습니다. 뇌의 직렬 섹션
저온 유지 장치(모델: CM 305{17}} S; Leica, Heidelberg, Germany)를 사용하여 30 um 두께로 절단했습니다. 뇌 절편을 PB로 헹구고 0.1mM PB 중 0.3% Triton X{6}}(Sigma-Aldrich)를 포함하는 4% 소 혈청 알부민(Sigma-Aldrich)으로 차단했습니다. 그런 다음 뇌 조각을 4℃에서 밤새 CD4(다클론 1:100, protein tech, Rosemont, USA) 또는 IBA1(단일클론 1:100, Wako, Richmond, VA, USA)에 대한 1차 항체와 함께 인큐베이션했습니다. 절편을 0.1mM PB로 헹구고 Alexa Fluor 488 이차 항체 용액(1:500; Molecular Probes, Eugene, OR, USA)에서 인큐베이션했습니다. 대조군 섹션은 1차 항체 없이 인큐베이션되었습니다. 뇌 섹션을 슬라이드에 장착하고 미끄러졌습니다. 공초점 분석은 Nikon D-ECLIPSE 80i 현미경(Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Japan)과 EZ-C{25}}.90 소프트웨어(Nikon, Tokyo, Japan)를 사용하여 수행되었습니다. IBA1 또는 CD8 면역 반응성의 광학 밀도는 각 동물에서 가시화된 전방 교련으로 2개의 연속적인 뇌 섹션에서 정량화되었습니다. 뇌 슬라이스당 병변 주변 영역을 따라 2개의 현미경 사진을 촬영했습니다. NIS Elements AR 3.2 Software(Nikon)를 사용하여 IBA1 또는 CD4 광학 밀도를 분석하고 통계 분석을 위해 각 뇌에서 평균을 냈습니다. 모든 면역조직화학 측정은 맹검 관찰자에 의해 수행되었습니다.
시스탄치의 신경보호 효과: 항파킨슨병
4.8. 정량적 역전사 PCR(RT-PCR)
병변이 있는 반구와 병변이 없는 반구의 선조체 조직을 수집했습니다. 총 RNA는 TRIzol Reagent(ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, USA)를 사용하여 분리되었고 cDNA는 RevertAid H Minus First-Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo Scientific , #K1631, Waltham, MA, USA). CD{5}}, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, caspase3, actin 및 GAPDH에 대한 cDNA 수준은 특정 범용 프로브 라이브러리 프라이머-프로브 세트 또는 유전자 특정 프라이머를 사용하여 결정되었습니다(표 2). 샘플을 TaqMan Fast Advanced Master Mix(Life Technologies, #4444557, Carlsbad, CA, USA) 또는 SYBR(Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, USA)과 혼합했습니다. 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)은 QuantStudio™ 3 Real-Time PCR System(ThermoScientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 수행되었습니다. 표적 유전자의 발현은 수정된 델타-델타-Ct 알고리즘을 사용하여 내인성 참조 유전자(베타-액틴 및 GAPDH 평균)에 대해 정규화되었습니다. 모든 실험은 이중으로 수행되었습니다.
4.9. 통계
데이터는 평균 士 SEM으로 표시됩니다. p < 0.05의="" 유의="" 수준으로="" 통계적="" 비교를="" 위해="" 쌍을="" 이루지="" 않은="" t-검정="" 또는="" 일원="" 또는="" 양방향="" anova가="" 사용되었습니다.="" 다중="" 비교의="" 경우="" 사후="" newman-keuls="" 테스트가="">
저자 기여: T.-WH, 원고 작성, 동물 수술, 데이터 수집 및/또는 조립; K.-JW, 동물 수술 및 데이터 수집 및/또는 조립 Y.-SW, PCR, 데이터 수집 및/또는 조립 E.-KB, 세포 배양, 면역세포화학 및 데이터 분석; YS 및 JY, 2' -FL 합성, 데이터 분석 및 해석, 학습 자료 제공; S.-JY, 개념화 및 디자인, 원고 작성, 행정 지원 및 원고의 최종 승인. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 지원: 이 연구는 대만 국립 보건 연구소(NP-109-PP{1}})와 대만 과학 기술부(MOST 106-2320-B{{3 }}MY2, 대부분 108-2320-B-400-023).
기관 검토 위원회 성명서: 연구는 헬싱키 선언의 지침에 따라 수행되었으며 국가 보건 동물 연구 위원회의 승인을 받았습니다.
대만 연구소(NHRI-IACUC106101-A).
사전 동의서: 해당 없음.
데이터 가용성 진술: 이 연구의 결과를 뒷받침하는 데이터는 합당한 요청에 따라 교신 저자로부터 사용할 수 있습니다.
감사의 말: 저자는 비판적인 논평을 해준 Yun Wang에게 감사를 표합니다. 이해 상충: YS와 JY는 Advanced Protein Technologies의 직원입니다.
cistanche 혜택: 신경 보호
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