2부 신장 내피 세포의 표현형 다양성과 대사 전문화

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

세바스티앙 J. 뒤마^1,6, 엘다 메타^1,6, 밀라 보리^1,6, 뤄용룬 ^2,3, 리 쉬리⁴, 톤 J. 라벨링크⁵그리고 피터 카멜리엣^1,4

1부로 이동하려면 여기를 클릭하세요.

키 포인트

• 내피는 아마도 다른 기관 기능을 지원하기 위해 기관마다 다릅니다.

• 여러 전문화된 내피 세포 표현형이 신장 사구체, 피질 및 수질 내에 공존합니다. 이들은 사구체 여과, 이온 및 대사 산물의 재흡수 및 분비, 소변 농도를 지원하는 기능을 합니다.

• 다양한 지역 미세 환경신장신장 내피의 분자 및 대사 이질성을 형성합니다. 반대로, 내피 세포 유래 내분비 인자는 다양한 틈새 시장을 유지합니다.신장미세 환경.

• 신장 내피 세포의 대사는 다음과 같은 상황에서 변경될 수 있습니다.신장부상부분적으로 미세 환경의 변화로 인한 질병.

• 신장 내피 세포의 표현형 다양성과 대사 전문화에 대한 더 큰 이해는 다음과 같은 치료를 위한 새로운 표적을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.신장질병그리고신장재건.

Cistanche tubulosa는 신장 질환을 예방합니다. 샘플을 얻으려면 여기를 클릭하십시오.

전단 응력 EC의 변화에 ​​대한 REC 응답은 혈류의 박동성과 혈관벽과 평행한 마찰력에 의해 유도된 신장력, 유체 전단 응력에 지속적으로 노출됩니다.¹⁹⁵. 이 세포는 이러한 힘을 감지하고 조직 요구 사항을 충족하도록 혈류를 조정하는 혈관 긴장도 및 EC 리모델링을 조절하여 혈관 항상성에 영향을 줄 수 있는 생화학적 신호로 변환할 수 있습니다. 흥미롭게도 혈관층의 다른 부분에서 나온 EC는 특정 흐름 유형에 노출되고 그에 따라 반응합니다(그림 5a). 동맥과 세동맥에서는 혈류가 매우 박동성인 반면, 모세혈관에서는 크기는 비슷하지만 덜 맥동하며, 정맥과 정맥에서는 혈류가 약 3배에서 10배 낮고 박동성은 최소입니다195. 에서신장, the vasculature of the cortex receives >신장 혈류의 94%¹⁹⁶이는 골수 혈관계가 상대적으로 낮은 전단 응력 환경에 노출되었음을 시사합니다. 대조적으로, gREC는 여과의 결과 증가된 혈액 점도와 결합된 높은 혈류 및 압력의 결과로 비교적 높은 전단 응력 환경(1dyn/cm2에서 최대 95dyn/cm2로 추정됨)에 노출됩니다. 프로세스197(그림 5b). 전단 응력에 대한 gREC의 노출은 부분적으로 ADAMTS13 메탈로프로테아제에 의한 절단에 대한 감수성을 향상시키는 혈액 당단백질 폰 빌레브란트 인자(vWF)의 형태적 전개를 유도함으로써 혈소판 응집을 방지하기 때문에 중요합니다.^198,199. gREC 건강에 대한 이 현상의 중요성은 시가 독소 관련 용혈성 요독 증후군에서 관찰되는 전혈전성 표현형에 의해 입증됩니다. Shiga 독소는 gREC에 의한 vWF의 분비와 ADAMTS13에 의한 절단에 저항하는 초대형 vWF 다량체의 형성을 촉진하고 사구체에서 혈전성 미세혈관병증을 유도합니다.신장microvasculature200, 결국 AKI로 이어집니다. 혈전성 혈소판 감소성 자반병에서 낮은 ADAMTS13 활성은 유사한 결과를 초래합니다¹⁹⁹.

전단 응력의 중요성은 또한 2차성 고혈압의 가장 큰 단일 원인인 신동맥 협착을 유발할 수 있는 신동맥의 죽상경화성 병변의 발달에 의해 설명됩니다201,202. 이러한 병변은 혈류가 일반적으로 방해받는 동맥 분기 영역과 같은 다른 영역보다 더 낮은 층류 전단 응력에 노출되는 동맥 및 세동맥의 아테로프론 영역에서 발생합니다201(그림 5c).

EC에 대한 층류 전단 응력의 영향.층류 전단 응력은 부분적으로 ATP의 방출 및 후속적인 P2X4 퓨린성 수용체의 활성화를 통해, 부분적으로 MEK5-ERK5-MEF2 신호전달의 활성화를 통해 EC에서 전사 인자 Krüppel-like factor 2(KLF2) 및 KLF4의 상향 조절을 유도합니다 좁은 길^204,205(그림 5d). 에서신장, Klf2 및 Klf4는 KLF4 표적 유전자인 Thbd(트롬보모듈린을 인코딩함)와 함께 성체 마우스의 원심성 세동맥에서 유래된 gREC의 마커로 보고되었습니다.^10,11(그림 3b). 이러한 흐름 반응 마커의 위치는 사구체의 즉각적인 출구 부위에 위치한 REC가 높은 층류 전단 응력에 노출되어 잠재적으로 이 영역의 높은 혈액 점도와 관련이 있다는 사실과 일치합니다. KLF2의 상향 조절 및 활성화는 단단한 혈관 장벽의 유지를 돕기 위해 VE-카데린 및 -카테닌의 발현 증가를 특징으로 하는 EC 정지를 매개합니다. 항 동맥 경화 표현형, 산화 방지제의 상향 조절 및 NO 및 프로스타사이클린의 내피 생성에 따른 혈관 색조의 감소 208-210 (그림 5d). gREC에서 KLF2의 활성화는 CKD 동물 모델에서 부상 및 질병 진행으로부터 보호했습니다^211,212. 따라서 KLF2는 시험관 내 전단 응력에 반응하여 사구체 내피에서 상향 조절되며, 항응고제 및 항염증 표현형을 촉진하고 적절한 여과 기능에 필요한 족세포 장벽 저항의 내피 의존적 감소를 유발합니다. 사구체 과여과에 이차적인 gREC KLF2의 상향 조절은 EC 기능 장애에 대한 보호를 부여하고 일측성 신절제술 모델에서 CKD의 진행을 약화시켰다212. 반대로, 내피 KLF2의 손실은 스트렙토조토신 유도 모델에서 사구체 비대와 단백뇨를 악화시켰습니다.당뇨병 환자신장질병²¹¹. 내피 KLF4는 또한 AKI213에서 재보호합니다. KLF4의 EC 특이적 손실은 전염증성 표현형의 EC 획득을 촉진하여 허혈성 AKI 모델에서 신장 손상을 악화시켰습니다²¹³. 그러나 KLF2와 KLF4가 내피에서 상황별 역할을 한다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 예를 들어, EC의 활성화와 발달 과정에서 대뇌 해면체 기형으로 이어지는 병변 형성을 촉진할 수 있습니다.^214,215.

층류 전단 응력에 노출되면 포도당 흡수 감소²¹⁶EC에서 미토콘드리아 생합성을 자극합니다.^217–219. KLF2 활성화는 HK2(헥소키나제 2를 인코딩함) 및 PFK1(포스포프럭토키나제 1(PFK1)을 인코딩함)과 같은 다른 해당 유전자의 발현과 함께 PFKFB3의 발현을 하향 조절하여 해당 작용을 감소시키고 사용 가능한 초기 해당 중간체의 이동을 초래합니다. hyaluronan synthase(HAS2)의 제한 기질인 UDP-GlcUA 및 UDP-GlcNAc 합성을 위한 hexosamine 및 glucuronic acid 생합성 경로에 각각^{133,220–222}. KLF2는 또한 HAS2의 발현 및 막 전위 및 결과적으로 글리코칼릭스 성분 히알루로난 합성을 유도합니다^133,222. 따라서 층류에 노출된 EC는 교란된 흐름에 노출된 EC보다 훨씬 더 두꺼운 글리코칼릭스를 표시합니다(그림 5d, e). Has2의 EC 특정 삭제는신장, 모세혈관 gREC의 글리코칼릭스 구조 손상, 사구체 내피 천공의 파괴40, 여과 장벽 기능 장애를 나타내는 알부민뇨, 글리코칼릭스 의존성 안지오포이에틴 1 신호 전달 장애, 비정상적인 EC-족세포 누화로 인한 비정상적인 족세포 구조, 사구체 모세혈관 희박 및 사구체 경화증⁴⁰.

미토콘드리아 호흡과 ATP 생성은 방해된 흐름에 노출된 것과 비교하여 단방향 흐름에서 EC에서 증가합니다. 미토콘드리아 ATP 생성의 차단은 전단 스트레스 유발 ATP 방출을 억제하는 반면, 해당과정의 억제는 효과가 없습니다. 이는 EC 미토콘드리아 호흡이 퓨린성 수용체 활성화에 필요하며, 이는 차례로 전단 스트레스에 대한 반응으로 KLF2 발현을 유도함을 시사합니다^203,218,224. 또한, 미토콘드리아 생합성은 SIRT1-PGC1a-TFAM 신호 전달 캐스케이드의 활성화로 인해 전단 스트레스에 대한 반응으로 상향 조절되는 반면, 헴 옥시게나제 1 및 글루타레독신 1과 같은 항산화 유전자의 발현은 EC를 보호하기 위해 증가됩니다. ROS225,226(그림 5d). 층류에 노출된 EC에서 전자 전달 사슬을 억제하면 EC 염증이 발생하여 미토콘드리아 호흡이 EC 활성화를 방지할 수 있음을 시사합니다²²³. 에서신장, 5-HT1F 수용체를 활성화하여 REC에서 미토콘드리아 생합성을 자극하면 AKI227 모델에서 볼 수 있듯이 혈관 희박을 감소시키고 손상 회복을 촉진할 수 있습니다.

KLF4는 또한 동맥경화성 박동 전단 응력에 노출될 때 콜레스테롤{1}} 수산화효소(CH25H) 및 간 X 수용체의 상향 조절을 유도합니다.²²⁸. CH25H는 25-하이드록시콜레스테롤의 생성을 촉매하며, 이는 혈류 장애에 대한 EC 반응에서 중요한 매개체인 스테롤 조절 요소 결합 단백질 2(SREBP2)의 활성화를 방지합니다(아래 참조)229,230. 따라서, 층류 전단 응력에 의한 KLF2 및 KLF4 발현 및 활성화의 조절 및 이에 따른 대사 반응은 REC 정지 및 사구체 여과의 유지에 중요한 역할을 할 수 있습니다(그림 5d).

EC에 대한 방해된 혈류의 영향.동맥 분기 또는 만곡과 같은 방해받은 혈류에 노출된 EC는 활성화되어 염증 유발 및 동맥 경화성 표현형을 나타냅니다(그림 5e). 따라서 이러한 아테로프론 영역에 위치한 동맥 및 구심성 세동맥 REC의 활성화는 죽상경화성 신동맥 협착증의 발병을 촉진할 수 있습니다.

KLF4 발현은 MEF2 결합 및 후속 KLF4 전사를 방지하는 KLF4 프로모터 영역의 증가된 메틸화와 함께 방해받은 혈류에 의해 억제됩니다.²³². 또한, 낮은 전단 응력에 반응하여 아테로프론 영역에서 유도되는 microRNA(miR){0}}a는 KLF2, KLF4 및 SIRT1의 내피 발현을 억제하고 인산 인산 인산 가수분해효소 유형 2B(PPAP2B)216,233,234를 하향 조절합니다. 정상적인 층류 전단 응력 조건에서 PPAP2B는 순환하는 리소포스파티딘산(LPA)을 탈인산화하여 LPAR1 수용체에 대한 결합을 방지합니다. PPAP2B의 내피 손실은 내피 투과성 증가와 관련된 국소 및 전신 염증을 악화시킵니다. LPA 신호는 다음과 관련이 있습니다.신장ROS, 염증성 사이토카인 및 섬유증의 유도를 통한 질병236

낮은 전단 응력 및 방해된 흐름에 대한 내피 노출은 해당 효소 및 피루브산 탈수소효소 키나제 1(PDK1)의 발현을 유도하여 미토콘드리아 대사로부터 해당 작용을 분리하고 EC에서 미토콘드리아 호흡을 감소시킵니다.^223,237(그림 5e). 기계적으로, 방해된 흐름은 NAD(P)H oxidase 4(NOX4) 유래 ROS의 생성을 유도하고 NF-κB를 활성화하여 HIF1의 분해를 방지함으로써 HIF1의 상향 조절 및 안정화를 유도합니다.^223,237. NF-κB 경로의 활성화는 헤파리나제 활성 및 그에 따른 글리코칼릭스 분해와 관련이 있습니다.^238.이러한 발견에 따라 NF-κB의 활성화는 사구체 내피의 만성 전단 응력에 의해 억제됩니다239. 방해된 흐름에 대한 반응으로 HIF1 활성화는 동맥 EC 증식 및 염증 마커의 발현을 향상시키는 반면 해당 분해의 억제는 이러한 반응을 방지합니다223,237. 더욱이, 미토콘드리아 산화적 인산화의 활성화는 동맥 EC의 방해된 흐름에 의해 유도되는 전염증성 표현형을 방지합니다²²³.

낮은 전단 응력의 교란은 또한 전염증 전사 인자 YAP 및 TAZ의 활성화를 유도하는 반면, 층류 전단 응력은 인테그린 의존적 방식으로 이들을 억제합니다^240,241. YAP 및 TAZ의 활성화는 MYC 의존적 방식으로 해당과정과 미토콘드리아 활성을 자극하여 EC 대사를 조절합니다²⁴², 글루타민분해를 상향 조절함으로써²⁴³. 반대로 해당 효소 PFK1은 양성 피드백 루프에서 YAP 및 TAZ 활성을 자극합니다. YAP와 TAZ는 TGF –SMAD 신호 전달 경로의 기계적 조절기입니다.신장. 편측성 요관 폐쇄의 실험 모델에서 신장 섬유증을 촉진하는 것으로 입증되었지만 내피에서 중간엽으로의 전이 결과로 이 섬유성 반응에서 REC의 역할은 제대로 조사되지 않았습니다^245,246

흥미롭게도, 방해받은 혈류에 노출된 EC는 SREBP2의 활성화도 보여줍니다. SREBP2는 메발로네이트 경로 HMG-CoA 환원효소의 속도 제한 효소를 포함하여 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자를 상향 조절하고 콜레스테롤 유출을 감소시킵니다(그림 5e).^230,247, EC에서 세포 내 콜레스테롤 수치 증가^230,247. 흥미롭게도 스타틴에 의한 HMG-CoA 환원효소의 억제는 KLF2 발현의 내피 증가를 유도하고 NF-κB, HIF1 및 YAP-TAZ에 의한 전염증 신호를 감소시켜 층류에 대한 EC 유사 반응을 유도합니다.^241,248,249. 또한, SREBP2 활성화는 miR{1}}a의 전사를 촉진하고, ROS 생성을 유도하는 NOX2의 발현을 상향 조절하며, NLRP3 인플라마솜의 발현을 증가시켜 궁극적으로 내피 염증과 죽상동맥경화증을 촉진합니다216,230. 따라서, SREBP2는 혈류 장애에 대한 신장 동맥 및 구심성 세동맥 내피 반응의 주요 동인 중 하나일 수 있습니다.

삼투압 변화에 대한 REC 반응

그만큼신장수분 상태에 따라 다양한 삼투압 농도의 소변을 생성할 수 있습니다. Henle 루프의 역류 승수는 소변 농도 메커니즘의 기초가 되는 골수 삼투압 구배를 생성하고 최종 소변 삼투압 농도를 결정합니다. 간단히 말해서, TALH(대부분 물이 불투과성인 세관 부분)는 여과액에서 수질 간질로 NaCl을 능동적으로 이동시켜 상승 및 하강 흐름에 걸쳐 20 mOsm/kg H2O 삼투질 농도 차이를 설정합니다.²⁵⁰ (그림 6a). 삼투 반응으로 물은 얇은 하행 헨레(TDLH)를 통해 재흡수되어 여액의 삼투압 농도가 증가합니다. 이 여과액이 TDLH에서 TALH로 진행됨에 따라 TALH에 의한 NaCl의 활성 재흡수는 TALH와 간질 사이의 20 mOsm/kg H2O 삼투질 농도 차이를 재설정하여 수질 간질 삼투압 농도를 더욱 증가시킵니다250. 역류 흐름 사이의 이러한 작은 삼투질 농도 차이의 곱은 큰 피질수질 삼투질 농도 구배(역류 승수)로 이어집니다.²⁵⁰. vasa recta 수준에서 aquaporin에 의해 촉진된 물 유출은 DVR 내에서 요소와 NaCl의 재흡수와 병행하여 발생하며, 이는 혈액과 수질 삼투압 농도의 차이에 의해 유도되어 유두 쪽으로 혈액 삼투압 농도를 증가시킵니다.²⁵⁰(그림 6a). 대조적으로, 유두에서 나오는 혈액은 수질 간질보다 삼투질 농도가 높기 때문에 고도로 천공된 AVR은 수질의 물을 재흡수하고 NaCl을 간질로 방출합니다.²⁵⁰(그림 6a). DVR과 AVR 간의 이러한 역류 교환은 역류 승수 시스템에 의해 생성된 골수 삼투압 구배를 유지합니다(그림 6a). 수질의 높은 삼투압 농도는 아쿠아포린으로 촉진된 물 수송을 통해 수질 삼투압 구배에 따라 소변을 농축하는 동안 내부 수질 간질 내에서 요소를 적극적으로 내보내는 집합관에 의해 유지됩니다. 결과적으로, mREC를 포함한 수질 세포는 특히 인간의 삼투압 농도가 1,400mOsm/kg까지 올라갈 수 있는 탈수 조건에서 극도의 고삼투압 농도에 노출됩니다.²⁵⁰(그림 6a). 아래에 설명된 바와 같이 사용 가능한 증거는 mREC가 보호 메커니즘을 활성화하고 특정 대사 프로필을 개발하여 이러한 극한 조건에 적응했음을 시사합니다10. 참고로, 다른 (R)EC는 당뇨병과 관련하여 고혈당의 결과로 고삼투압 상태에 노출될 수 있습니다.²⁵¹.

고삼투압 조건에 대한 EC의 반응은 제대로 조사되지 않았으며, 이 분야의 대부분의 연구는 고삼투압 농도가 세포 주기 정지, ROS 생성 및 DNA 손상을 유발하는 신장 상피 세포에 초점을 맞추고 있습니다.²⁵². 특히, 고삼투압 농도에 대한 상피 반응은 인테그린 및 GTPase253의 Rho 계열에 의존하는 과정을 통한 세포골격 액틴의 재구성, Na 플러스 채널 NHE4(ref. 254), NKCC1 및 NKCC2(ref. 255)의 활성화를 특징으로 합니다. ), 그리고 세포 부피의 유지를 위한 Na 플러스 이온의 결과적인 유입. 이러한 반응은 열 충격 단백질의 발현을 유발하여 단백질의 올바른 접힘과 고삼투압 농도에 민감한 전사 인자 TonEBP(NFAT5라고도 함)의 활성화를 유지합니다. 유두와 같이 장기간의 고삼투압 조건에서 이러한 반응은 궁극적으로 불활성 유기 삼투질의 축적을 초래합니다.²⁵².

수분 부족에 노출된 생쥐에 대한 전사체 연구의 증거는 유사한 과정이 신장 수질 내피에서 발생함을 시사합니다(그림 6b). 이러한 mREC는 해당 및 산화적 인산화 경로와 관련된 유전자의 발현 증가를 보여줍니다(그림 6b). 더욱이, 전사체 분석은 이들 세포가 당 유도체, 폴리올(특히, 폴리올 경로에서 유도되는 소르비톨 및 해당 중간체), 아미노산(특히 타우린), 베타인 및 글리세로포스포콜린과 같은 메틸아민에서 흡수되거나 합성되어 세포내 및 세포외 구획 사이의 삼투압 균형을 유지합니다10(그림 6b). 장기간의 수분 부족시 mREC는 또한 Na + /K + ATPase를 상향 조절하여 아마도 Na + 세포 내 축적을 제한할 것입니다(그림 6b). 이 설정에서 포도당 분자당 32개의 ATP 분자를 생성하는 산화적 인산화는 더 높은 Na + /K + ATPase 활성을 유지하기 위해 포도당 분자당 2개의 ATP 분자만 방출하는 혐기성 해당과정보다 더 효율적인 전략을 나타냅니다. 또한, 고삼투압 조건에 노출된 EC에 축적되는 일부 해당 과정 중간체는 해당 과정에서 벗어나 삼투질 합성 경로, 특히 폴리올, 소르비톨 및 미오-이노시톨로 들어갈 가능성이 있습니다.¹⁰. 함께, 삼투압의 변화에 ​​대한 mREC의 이러한 대사적 적응은 극한의 고삼투압 환경에서 생존을 가능하게 하고 지속 가능하게 할 것입니다.신장기능^10,256.

조직 항상성의 EC 적응

EC는 혈관 주위 세포, 상피 세포 및 족세포와 같은 지원 세포로부터의 혈관신생 성장 인자 신호에 의해 지시됩니다. 반대로 내피는 자가분비 신호를 통해 직접 인접 세포에 지시합니다.

혈관신생 인자에 대한 REC 노출

EC는 생리학적 조건에서 성인기에 정지된 것으로 간주되지만 REC에 대한 이용 가능한 단일 세포 RNA-seq 연구에서 얻은 가장 흥미로운 발견 중 하나는 REC에 대한 몇 가지 전형적인 혈관신생 EC의 존재입니다.신장건강한 성인 쥐의 피질과 수질6,10. 이러한 REC는 혈관신생 이동성 EC(팁 세포라고도 함)와 유사한 유전 프로그램이 특징입니다(그림 7a). 이들 세포는 아마도 혈관신생 성장 인자에 노출되어 성인 혈관계의 혈관 재생에 기여할 수 있지만, 그 역할은 아직 알려져 있지 않습니다. 신장 내의 세포는 구성적 방식(예: 족세포 유래 VEGFA의 경우)으로 또는 저산소증, 산화 스트레스, 전단 스트레스 또는 염증과 같은 미세 환경 조건의 변화에 ​​반응하여 혈관신생 성장 인자를 생성할 수 있습니다. 혈관 신생 성장 인자는 사구체와 세뇨관의 혈관 형성을 유도합니다.신장발아와 장중첩성 혈관 신생의 협력에 주로 의존하는 과정에서의 발달 257 (그림 7a, b). 예를 들어, 안지오포이에틴과 동족 내피 수용체 Tie2는 림프관 형성을 지원하고 마우스 배아에서 AVR의 발달에 중요하며 소변 농도 능력에 필요합니다. VEGF 신호전달은 사구체 구조의 적절한 발달에도 필요합니다. 예를 들어, 신생아 마우스에서 VEGF의 항체 매개 중화는 표면 신피질과 사구체의 혈관 형성을 손상시키고 궁극적으로 네프론 발달을 손상시키는 반면, VEGFR2의 출생 후 결실은 사구체 내피를 손상시킵니다. 또한, 족세포 유래 VEGFA의 손실은 사구체 혈관 형성을 방해하고 주산기 사망으로 이어지는 반면, Vegfa의 이형 접합 손실은 사구체 엔도텔린 및 단백뇨를 초래합니다. 따라서 족세포 유래 VEGF는 사구체 내피를 확립하고 성인 후드에서 유지하기 위한 중요한 신호입니다257. 유사하게, 세뇨관 상피 세포 유래 VEGFA는 세뇨관 주위 모세혈관의 발달 및 유지에 필요합니다⁵⁰.

면역 활성화에서 내피 활성화와 마찬가지로 혈관 신생 신호에 대한 REC의 생리적 반응은 질병 상태에서 조절 장애 될 수 있습니다²⁵⁹. 예를 들어, 조절되지 않은 혈관신생이 거부된 경우 관찰됩니다.신장동종이식²⁶⁰. 더욱이, 주로 VEGF인 혈관신생 인자의 손실은 AKI261 후 모세혈관 손실과 ​​관련이 있습니다. 반대로 VEGF 상향 조절은신장기능 및 VEGF 투여는 허혈 재관류 손상의 맥락에서 모세관 희박을 감소시킵니다.^262,263. 실험적 및 임상적 증거에 따르면 CKD에서 친혈관형성 인자와 항혈관형성 인자 사이의 균형이 교란됩니다.^259,264. CKD는 세뇨관 주위 모세혈관의 희박화가 특징이지만신장저산소증은 재생하는 세뇨관의 재분화를 방지하고 신장 섬유증에 기여하는 내피에서 중간엽으로의 전환과 관련될 가능성이 있으며 모세관 gREC의 혈관신생 신호는 여과 장벽의 파괴를 선호합니다. 예를 들어, 동물 모델의 증거는 당뇨병성 신장 질환의 초기 단계에서 사구체 주변에서 발견되는 사구체 내피 및 EC가 VEGF 매개 비정상 혈관신생을 겪는다는 것을 시사합니다. 이 모델에서 혈관 신생의 차단은 신장 기능을 향상시킵니다²⁶⁵.

장중첩성 혈관 성장에 대해서는 알려진 바가 거의 없지만, 발아하는 혈관신생은 집중적으로 특성화되었습니다1. 발아 과정은 혈관신생 성장 인자에 의한 EC 표면 수용체 및 다운스트림 신호 전달 경로의 활성화와 두 가지 주요 혈관신생 EC 표현형의 출현을 통해 조정됩니다. 다른 곳에서 자세히 설명^1,266,267). 대사 수준에서 각 혈관신생 EC 유형은 증식성 또는 이동성 표현형에 따라 특정 요구(에너지 및 바이오매스 요구)가 있으며 그에 따라 신진대사를 조정합니다144(Box 1). 건강한 성체 마우스에서 단일 세포 RNA-seq 연구에 의해 확인된 혈관신생 REC가 팁 세포와 유사한 표현형 및 대사 활성을 나타내는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 또한, 대사 보충과 같은 대사 전략의 잠재적인 능력은신장수리 및 재생도 추가 조사가 필요합니다.

신장의 혈관분비 신호

EC는 또한 성장 인자와 사이토카인의 방출과 접착 분자의 발현을 통해 이웃 세포에 직접 지시합니다. 에서신장, 혈관계는 혈관의 발달과 유지를 유지하는 틈새를 형성합니다.신장구조 및 기능4,11. 이 개념에 대한 직접적인 증거는 유도 만능 줄기 세포 유래 신장 오르가노이드에 대한 연구에 의해 제공되며, 여기서 사구체 및 세관 구조의 성숙은 마우스의 신장 캡슐 아래에 오르가노이드를 이식하여 혈관화 및 혈류를 촉진함으로써 유도될 수 있습니다. 또한, 배아 마우스 신장에서 사구체 내피의 파괴는 족세포 성숙, 특히 발 돌기와 슬릿 횡격막의 획득을 방지합니다⁴⁹. 흥미롭게도, 발달 중인 신장 혈관계와 성인 신장 혈관계는 내분비 인자의 발현에서 공간적 차이를 보여줍니다. 사구체의 발달 동안 EC 유래 기질 메탈로프로테이나제 2는 사구체 조립을 위한 발세포와 EC의 상호작용을 조절하는 것으로 보입니다²⁷⁰, PDGFB의 발현은 메산지알 세포의 동원을 자극하는 반면^271,272. 발달하는 사구체 내피는 또한 Fgf1 및 Vegfa, Notch 리간드 Dll4, 신경 유도 신호 Sema5a 및 Wnt 길항제 Dkk2와 같은 성장 인자 유전자를 발현합니다(refs4,11). Dkk2는 또한 성인기의 JGA와 관련된 구심성 세동맥 gREC가 풍부합니다. 발달 중인 신장 동맥과 세동맥은 또한 Pdgfb, Tgfb2 및 Ltbp4를 포함한 성장 인자를 발현합니다(참조 11). Tgfb2 및 Ltbp4의 발현은 성인기의 동일한 REC 하위 집합에서 풍부하게 유지됩니다10. 놀랍게도, 인슐린 유사 성장 인자 신호 시스템은 성인 내에서 명확한 구역화를 보여줍니다신장맥관구조: Igf1은 주로신장유두에서 AVR의 REC에 의해 수질, Igfbp7은 mREC의 광범위한 마커로 간주되고, Igfbp4는 구심성 세동맥 gREC에서 발견되며, Igfbp3은 대부분 세뇨관 주위 모세혈관 cREC에 의해 발현되고 Igfbp5는 피질 주위 및 사구체1 모세관 모두에 풍부합니다. 여러 다른 내분비 인자도 성인 마우스 신장에서 서로 다른 EC 표현형 사이에서 이질적인 발현을 보여줍니다10. 유지 관리에서 그들의 역할신장조직과 기능은 아직 조사해야 합니다.

혈관분비 신호는 또한 신장 손상 후 회복 과정에 중요합니다. 예를 들어, REC는 염증 반응을 조절하거나 pro-tubulogenic 신호를 제공하여 AKI 후 신장 회복에 기여할 수 있습니다.²⁷³. 공동 배양에서 신장 근위 세뇨관 세포는 REC를 자극하여 VEGF, TGF, 그 길항제 2-마크로글로불린 및 간세포 성장 인자를 비롯한 다수의 혈관분비 인자를 발현하며, 이는 차례로 근위 세뇨관의 생존, 증식 및 분화를 촉진합니다. 세포274. 모세혈관 희박화가 '만성 손상-조절 장애 복구' 과정을 유도하여 상피 재생 장애, 네프론 손실, 염증 유발 및 섬유증 신호를 유발할 가능성이 있으며, 이는 불충분한 혈관분비 신호로 인해 발생할 수 있습니다. 이 가설을 뒷받침하는 증거는 내피 전구 세포 추출물이 백혈병 억제 인자와 같은 내분비 인자와 함께 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 전이를 방지하고 역전시키는 모세혈관 손실을 방지하고 섬유증을 감소시켜 AKI 동물 모델에서 재생 보호 활성을 갖는다는 것을 입증하는 증거입니다²⁷⁵.

REC의 내분비 프로필을 형성하는 생리학적 및 병리학적 미세 환경에 대한 추가 조사가 필요합니다. 더욱이, REC 대사 과정이 이러한 별개의 내분비 신호와 상호 연결되는 메커니즘은 아직 결정되지 않았습니다. 흥미롭게도, 2020년 연구에서는 허혈 후 근육 재생에서 내분비 대사 산물 전달을 설명했습니다. 그 연구는 EC에서 파생된 젖산염이 대식세포가 재생 촉진 M{3}} 표현형을 채택하도록 유도하여 유사한 메커니즘이신장허혈성 손상 후 재생 촉진²⁷⁶.

결론

포유동물의 혈관계는 내피가 혈액-조직 장벽 역할을 하는 폐기물 제거뿐만 아니라 산소와 영양소를 다른 기관으로 전달하는 수동 도관으로 오랫동안 여겨져 왔습니다. 혈관 분야에 대한 집중적인 연구를 통해 내피가 바소톤과 염증의 조절뿐만 아니라 내분비 매개체의 생성, 면역 및 기관 기능을 통한 기관 성숙에 대한 적극적인 역할이 밝혀졌기 때문에 이 패러다임은 더 이상 유효하지 않습니다. 이러한 과정에 대한 EC의 중요성은 각 기관이 고유한 내피로부터 혜택을 받고 특정 요구에 맞게 조정되고 세포 및 비세포 미세 환경에 의해 형성된다는 사실에 의해 입증됩니다.

내피신장그것은 그 기관에 고유하며 체액 및 혈압 항상성에서 신장의 여러 활동을 유지하기 위해 광대한 이질성을 나타냅니다. 중요하게도, REC 기능 장애는 신장 질환과 관련될 뿐만 아니라 신장 내피를 관련 치료 표적으로 식별하여 질환 진행을 유발할 수 있습니다. 지난 10년 동안 광범위한 분석을 통해 EC의 대사가 세포 및 세포하 수준에서 엄격하게 조절되고 다양한 EC 표현형이 고유한 대사 프로필을 표시한다는 것이 밝혀졌습니다. EC 대사의 가소성은 EC 표현형 행동을 조정하는 메커니즘을 제공하여 EC가 미세 환경의 변화에 ​​능동적으로 대응할 수 있도록 하면서도 치료 표적화에 대한 잠재적 기회를 제공합니다. 예를 들어, 종양 EC에서 내피 PFKFB3의 억제는 해당 작용을 정상화하고 혈관 성숙을 개선하면 내피 활성화 감소 및 내피 장벽 강화와 관련이 있습니다²⁷⁷. 또한, 아세틸-CoA 전구체인 아세테이트로 EC를 보충하면 시험관 내 및 생체 내에서 (림프) 혈관신생이 촉진됩니다.^278–280. 특정 식단은 또한 새로운 치료 방법을 제공할 수 있습니다. 2019년 연구에 따르면 케톤 생성 식단은 LEC에서 아세틸-CoA 풀을 증가시키고 동물 모델에서 림프부종을 감소시켜 림프관 형성을 촉진합니다.²⁸¹

마찬가지로,신장, REC의 표현형 이질성은 건강과 질병 모두에서 세포 요구와 미세 환경의 신호에 대한 대사 적응에 의해 주도되는 것으로 생각됩니다. 내피 기능 장애의 대사 표적화, 뿐만 아니라 신생 및 림프관 신생은 신장 질환의 맥락에서 신장 기능을 개선하기 위한 잠재적인 전략입니다. 신장 오가노이드는 대체하기 위한 재생 접근법으로 제안되었습니다.신장기능은 있지만 발달된 혈관 구조의 부족이 주요 제한 사항입니다.^282–284. 자극하는 전략(대사 전략 포함)신장오르가노이드 혈관 형성 및 EC 성숙 촉진은 이러한 오르가노이드의 성숙을 촉진하고 궁극적으로 치료 사용을 촉진할 수 있습니다.²⁶⁹. 신장 내피의 특이성에 대한 추가 조사의 필요성에도 불구하고, 이용 가능한 증거는 이러한 세포가 다음에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다.신장생리학적 과정과 REC의 (대사) 표적화가 신장 회복 및 재생을 촉진하는 데 매우 유익한 전략이 될 수 있음을 시사합니다.

1. Carmeliet, P. & Jain, RK 분자 메커니즘 및 혈관 신생의 임상 적용. 네이처 473, 298–307(2011).

2. Wong, BW, Zecchin, A., Garcia-Caballero, M. & Carmeliet, P. 장기 특이적 림프관 및 림프 발달의 대사 조절에 대한 새로운 개념. 개발 셀 45, 289–301(2018).

3. Marcu, R. et al. 인간 장기 특이적 내피 세포 이질성. iScience 4, 20–35 (2018).

4. 놀란, DJ 외. 장기 유지 및 재생에서 조직 특이적 미세혈관 내피 세포 이질성의 분자 서명. 개발 셀 26, 204–219(2013).

5. Augustin, HG & Koh, GY Organotypic vasculature: 기술적인 이질성에서 기능적 병태생리학까지. 과학 357, eaal2379(2017).

6. Kalucka, J. et al. 뮤린 내피 세포의 단일 세포 전사체 아틀라스. 셀 180, 764–779.e20(2020).

7. Herzlinger, D. & Hurtado, R. 신장 혈관층 패턴화. 세미. 셀 개발 바이올. 36, 50–56(2014).

8. Jourde-Chiche, N. et al. 신장 건강과 질병에서 내피 구조와 기능. Nat. 네프롤 목사. 15, 87–108 (2019).

9. Molema, G. & Aird, WC 신장의 혈관 이질성. 세미. 네프롤. 32, 145–155(2012).

10. Dumas, SJ et al. 단일 세포 RNA 시퀀싱은 신장 내피의 이질성과 수분 부족에 대한 대사 적응을 보여줍니다. 제이엠 사회 네프롤. 31, 118–138 (2020).

11. Barry, DM et al. 신장에서 네프론 혈관 전문화의 분자적 결정인자. Nat. 통신 10, 5705(2019).

12. 장씨 등. 돼지에서 정량화된 포유동물 기관 간의 대사 산물 교환. 세포 대사. 30, 594–606.e3(2019).

13. Wong, BW, Marsch, E., Treps, L., Baes, M. & Carmeliet, P. 건강과 질병의 내피 세포 대사: 저산소증의 영향. EMBO J. 36, 2187–2203(2017).

14. Makris, K. & Spanou, L. 급성 신장 손상: 정의, 병태생리학 및 임상 표현형. 클린. 바이오켐. Rev. 37, 85–98 (2016).

15. Levey, AS et al. 만성 신장 질환의 정의 및 분류: 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO)의 입장 설명. 신장 국제 67, 2089-2100 (2005).

16. Verma, SK & Molitoris, BA 급성 신장 손상에서 신장 내피 손상 및 미세 혈관 기능 장애. 세미. 네프롤. 35, 96–107(2015).

17. Goligorsky, MS 만성 신장 질환에서 내피 세포 기능 장애의 병인: 회고전 및 미래에 있을 수 있는 것. 신장 해상도 클린. 연습 34, 76–82 (2015).

18. Rosival, L. & Peti-Peterdi, J. 구심성 세동맥의 이질성 - 형태와 기능 간의 상관 관계. 네프롤. 다이얼. 번역 21, 2703–2707(2006).

19. Guerci, P., Ergin, B. & Ince, C. 신장의 거대 및 미세 순환. 베스트 프랙티스. 해상도 클린. 마취. 31, 315–329(2017).

20. Wang, K. & Kestenbaum, B. 근위 세뇨관 분비 제거: 신장 기능의 소홀히 한 파트너. 클린. 제이엠 사회 네프롤. 13, 1291-1296 (2018).