파트 2 : 실험 및 임상 외상성 뇌 손상에서 BDNF의 역할은 무엇입니까?
Mar 26, 2022
연락처 : 오드리 후 Whatsapp / HP : 0086 13880143964 이메일 :audrey.hu@wecistanche.com
3.5.2. 다이어트
총 15 건의 연구가 다른식이 치료 효과를 조사했습니다.외상 성뇌부상동물 모델에서. 여기에는 아스타잔틴 (항산화 효과가있는 해산물 유래 헤르말 치료법) [77], 블루 베리 [51], 칼로리 제한 [94], 셀러리 오일 추출물 [82], 커큐민 [53,61], 에탄올 [95], 면역 칼 (시스테인이 풍부한 단백질 보충제) [96], 프로시아나이드 [65], 레졸빈 [97], trelahose [98], 비타민 E [60] 및 nx3 지방산 처리 [55,99], 또는 nx3 지방산 결핍 [54]에 대한 치료가 포함되었습니다.
Chandrasekar et al. 외상과 관련하여 급성 에탄올 중독의 효과를 조사한 결과, 외상이 sham에 비해 외상 후 1 및 3 h에서 해마의 BDNF mRNA를 양측으로 증가시키고 BDNF의 TBI 유도 상향 조절이 에탄올 전처리에 의해 현저하게 감소한다는 것을 발견했습니다 [95].
Ren et al. 레졸빈, 도코사헥사엔산 (DHA) 필수 n-3 지방산 유도체를 조사했다. 이 연구는 7 DPI에서 해마에서의 BDNF 단백질 발현을 조사한 결과, TBI가 BDNF 단백질 발현을 유도하고 Resolvin D1이 BDNF 발현을 더욱 증가시키고 두려움 조절 및 빔 보행 테스트에서 TBI의인지 효과를 개선한다는 것을 발견했습니다 [97].
Agrawal et al.은 FPI가 nx3 지방산 결핍에 노출된 동물에서 특히 7 DPI에서 전두엽 피질에서 BDNF 단백질 발현을 감소시켰지만, nx3 지방산 전처리가 이를 방지한다는 것을 발견하였다. 그들은 또한 n-3 지방산 처리 그룹이 상승 된 플러스 미로의 열린 팔에 더 많은 시간을 보냈으며 이는 불안감이 감소했음을 나타냅니다 [99]. Ji et al.은 아스타잔틴을 사용한 처리가 동측성 피질에서 7 DPI에서 BDNF 단백질 발현을 향상시켰을 뿐만 아니라, 로타로드 시험에서 더 빠른 NSS 회복 및 개선된 성능을 보여주었다[77]. 크리슈나 등은 블루베리 보충이 14 DPI에서 동측성 해마에서 BDNF 단백질 발현을 증가시켰을 뿐만 아니라 반스 미로에서 향상된 성능을 나타냈지만, 상승된 플러스 미로에서는 외상이나 치료 그룹에서는 유의한 변화가 나타나지 않았다[51]. Wu et al. 4 DPI에서 동측성 해마를 조사한 결과식이 커큐민이 외상 후 BDNF 단백질 발현과 MWM에서의 성능을 향상시킨다는 것을 발견했습니다 [53]. 추가적으로, 그들은 나중에식이 커큐민이 8 DPI에서 BDNF 단백질 발현을 향상시키고 빔 워크에서 개선 된 결과를 보였다 [61]. Ignowski et al. Immunocal을 사용한 치료가 BDNF 단백질 발현을 전체적으로 증가시킨다는 것을 발견했습니다.뇌3 DPI에서 용해하고, 또한 빔 워크, 로타로드 및 반스 미로 테스트에서 결과를 개선했습니다 [96]. Procyanidins는 Mao et al.에 의해 조사되었는데, 그는 치료가 동측성 해마에서 14 DPI에서 BDNF 단백질 발현을 증가시키고 MWM 성능을 향상시킨다는 것을 발견했다 [65]. 마지막으로, Aiguo et al.은 비타민 E 치료가 동측성 해마에서 외상 1 주 후에 BDNF 단백질 발현을 증가시키고 MWM에 의해 테스트 된 바와 같이 개선 된 결과를 발견했다 [60]. 요약하면, 여러 식이 요법은 BDNF 발현에 영향을 미치는 것으로 보이며 BDNF 발현 증가와 개선 된 결과 사이에는 상관 관계가 있습니다.
Cistanche는 아주 좋은 신경 보호 효과가 있습니다.
3.5.3. 줄기세포 치료
검토 된 자료에서 9 건의 연구는 줄기 세포 치료와 TBI 후 BDNF 발현에 미치는 영향을 조사했습니다. Mahmood et al. 브로모데옥시우리딘 (BrdU)으로 표지된 골수 기질 세포를 사용한 정맥내 치료를 조사하였다. 그들은 perilesional 영역에서 BrdU 양성 세포가 증가하여 골수 기질 세포 (MSCs)의 이동을 나타냅니다. 더욱이, 그들은 MSC 처리가 비히클에 비해 8 DPI에서 BDNF를 유의하게 증가시키지만 2 또는 5 DPI는 증가시키지 않는다는 것을 발견하였다. 마지막으로, 그들은 MSC 처리 그룹이 대조군에 비해 mNSS 및 rotarod에서 점수가 향상되었음을 발견했습니다 [100]. Mahmood et al.은 또한 장기 회복 (90 DPI)과 정맥 내 골수 기질 줄기 세포 (BMSCs) 치료의 다른 복용량을 조사했다. 그들은 BMSCs의 높은 복용량 (4 × 106 및 8 × 106)이 저용량 (2 × 106) 및 비히클에 비해 BDNF 단백질 수준을 유의하게 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. 그들은 또한 높은 및 중간 용량 (4 × 106 및 8 × 106)이 낮은 및 비히클 치료 그룹에 비해 NSS를 개선한다는 것을 발견했습니다. 마지막으로, 그들은 perilesional GFAP 발현의 용량 의존적 증가를 발견했다 [101]. Feng et al. 정맥 내 투여 BMSCs를 조사하고 BMSC가 비히클 처리 동물과 비교하여 래트의 동측성 피질에서 신경 핵 항원 (NeuN) 또는 신경교 세동 산성 단백질 (GFAP)로 공동 표지 된 성 결정 영역 Y (SRY)를 발현하는 세포의 수를 유의하게 증가시켰다는 것을 발견했으며, 이는 BMSCs가 손상된 영역으로 이동하고 분화되었음을 나타냅니다.뉴런및 성상세포. 더욱이, 그들은 TBI 단독으로는 동측성 피질의 14 DPI에서 BDNF 단백질 발현에 아무런 영향을 미치지 않았지만, BMSC 처리는 가짜 및 외상 그룹 모두에 비해 BDNF 단백질 발현을 유의하게 증가시킨다는 것을 발견했다 [81]. Deng et al. BMSC 치료와 줄기 세포의 이동 및 생존에 관여하는 케모카인 인 기질 세포 유래 인자 -1 (SDF-1) 사이의 상호 작용을 조사했다. 구체적으로, 그들은 SDF-1의 유무에 관계없이 용액에서 배양 된 BMSC의 외상 후 미세 주사를 조사했습니다. 그들은 BMSC 처리군에서 BDNF 양성 세포의 수가 증가하고, SDF-1로 배양된 BMSC로 처리한 군에서 더욱 증가한다는 것을 발견하였다. 또한, 그들은 BMSC+SDF-1 그룹이 SDF-1이 없는 BMSC와 차량 그룹 모두에 비해 NSS 및 MWM 테스트에서 더 나은 결과를 보였다는 것을 발견했다[102].
Kim et al.은 BDNF 단백질이 2 DPI에서 동측성 반구에서 증가한다는 것을 발견했지만, 가짜에 비해 TBI 그룹에서 8, 15 또는 29 DPI에서 유의한 발현 변화를 발견하지 못했다. 그들은 또한 인간 중간엽 줄기 세포 (hMSCs)를 사용한 정맥 내 치료가 2 일째에 BDNF 발현을 더 증가 시켰지만 손상 후 다른 날짜에는 유의한 효과가 없다는 것을 발견했습니다. 손상된 영역으로의 hMSC 이동은 2 DPI에서 항-인간 핵 항체 염색에 의해 확인되었지만, 증가는 일시적이었고 15 DPI에서 감소되는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, NeuN 또는 GFAP 양성 세포의 단지 작은 증가만이 있었다. 마지막으로, 그들은 hMSCs가 비히클 처리 된 TBI 그룹과 비교하여 로타로드 및 mNSS 테스트에서 결과를 개선한다는 것을 발견했습니다 [103]. Qi et al. 영관절 영역에 이식된 탯줄 중간엽 줄기 세포 (UC-MSCs)를 조사한 결과, UC-MSCs가 비히클 처리 TBI에 비해 손상 후 2, 3 및 4 주에는 BDNF 단백질 발현을 증가시켰지만 손상 후 1주에는 증가하지 않는다는 것을 발견했다. 더욱이, 그들은 UC-MSC 처리군이 비히클에 비해 NSS에서 향상된 점수뿐만 아니라 GFAP-양성 세포의 수가 증가한다는 것을 발견했다 [104]. Wang et al.은 심실 내 UC-MSC 이식이 대조군에 비해 BDNF 양성 및 GFAP 양성 세포의 수를 유의하게 증가시킨다는 것을 발견하였다. 추가적으로, 그들은 UC-MSC 처리군이 대조군에 비해 NSS에서 더 낮은 스코어를 가졌다는 것을 발견했다 [105].
시스탄체 추출물의 신경 보호 효과
Cheng et al.은 인간 탯줄 중간엽 줄기 세포를 포함하는 탯줄 매트릭스 인 Wharton 's Jelly를 조사했습니다. 그들은 외상 그룹에 비해 가짜에서 14 DPI에서 동측성 피질에서 BDNF 단백질 발현의 유의미한 변화를 발견하지 못했지만, BDNF 단백질과 mRNA 모두 비히클 처리 된 쥐에 비해 와튼의 젤리 (Wharton's Jelly) 이식을받은 TBI 그룹에서 유의하게 높았다 [72]. Xiong et al. 외상이 7 DPI에서 동측성 피질에서 BDNF 단백질 발현을 감소시킨다는 것을 발견했다. 그들은 신생아 해마에서 신경 줄기 세포 (NSC)를 조사했다.신경권형성뿐만 아니라신경구BDNF 녹다운 마우스로부터 유래. 그들은 NSC를 perilesional 영역으로 이식하면 BDNF 단백질 수준의 감소가 반전되고 BDNF 녹다운이 있음을 발견했습니다.신경구BDNF와 시냅토피신을 적게 생산했다. 이 외에도, 그들은 NSC 처리 마우스가 BDNF-KD NSCs뿐만 아니라 비히클 처리 된 TBI 그룹으로 치료 된 마우스에 비해 NSS가 감소했다는 것을 발견했습니다. NSC 처리군은 또한 비히클 처리된 TBI 군에 비해 로타로드 시험에서 개선된 성능을 가졌다. 결론적으로, 그들은 NSCs 이식이 BDNF 발현을 증가시키고 BDNF 활성화를 통한 NSS 및 로타로드 테스트에서 결과를 개선한다는 것을 발견했습니다 [79].
요약하면, 줄기 세포 치료를 조사한 모든 검토 된 연구는 여러 유형의 줄기 세포가 BDNF 발현을 증가시킨다는 것을 발견했습니다. 아홉 가지 연구 중 다섯 건은 비히클이나 외상과 분리된 가짜 그룹을 포함하지 않았다. 기능적 결과와 관련하여 탯줄 줄기 세포 이식을 조사한 두 가지 연구와 Wharton의 젤리 이식을 조사한 연구에서 개선 된 것으로 나타났습니다.신경비히클과 비교한 치료 그룹에서의 중증도 점수 [72,104,105]. Wharton의 Jelly를 조사한 연구는 또한 치료 된 쥐가 올바른 사분면에서 더 많은 시간을 보내고 MWM에서 플랫폼을 찾는 데 더 짧은 대기 시간을 가졌을뿐만 아니라 새로운 객체 인식 테스트에서 새로운 물체를 탐구하는 데 훨씬 더 많은 시간을 소비한다는 것을 발견했습니다. 이것은 Wharton의 젤리 이식이 쥐에서 TBI 후 공간 및 객체 인식 기억을 향상시킨다는 것을 나타냅니다. 골수 기질 치료를 조사한 세 가지 연구는 비히클 그룹에 비해 치료 그룹에서 NSS가 개선되었음을 발견했으며, 그 중 두 연구는 대조군에 비해 골수 유래 줄기 세포 처리 그룹의 로타로드 테스트에서 운동 결핍이 개선되었음을 발견했습니다 [81,100,101]. 골수 줄기 세포는 또한 MWM에서의 대조군에 비해 더 짧은 탈출 레이턴시 시간 및 다수의 플랫폼 횡단 둘 다에서 결과를 개선시켰으며, 이는 개선된 공간 기억을 나타낸다[102]. 인간 중간엽 줄기 세포 이식을 조사한 연구에서 그들은 대조군에 비해 치료 된 그룹에서 NSS 및 로타로드 테스트에서 개선 된 결과를 발견했습니다 [103]. 마지막으로, 신경 줄기 세포를 조사한 연구는 치료 된 그룹이 외상 후 로타로드 테스트에서 NSS 결과뿐만 아니라 운동 기능을 향상 시켰음을 발견했습니다 [79].
시스탄체 항 파킨슨 병
3.5.4. BDNF 경로 치료
TBI에서 BDNF 경로의 직접적인 개입을 조사하는 연구의 수는 거의 없으며,이 검토에는 네 가지 연구가 포함되었습니다. Sen et al.은 TBI가 손상 후 21일 후에 동측성 피질에서 BDNF 단백질 발현을 감소시켰다는 것을 발견하였다. 또한, 그들은 TBI와 같은 스트레스에 의해 활성화 된 소포체의 키나아제 인 단백질 키나아제 유사 소포체 키나아제 (PERK)를 조사하여 하류 번역 억제를 매개합니다. 이전의 연구에 따르면 PERK의 인산화는 CREB의 활성화를 증가시키고 따라서 BDNF의 하향 조절을 유도한다는 것을 발견했습니다. 그들은 PERK 길항제 GSK2656157이 모리스 워터 미로 테스트에서 BDNF 발현을 증가시키고인지 능력을 향상시킨다는 것을 발견했습니다. 이는 이러한 경로의 억제가 BDNF 단백질 발현을 증가시켜 MWM에서 개선된 성능에 기여할 수 있음을 나타낸다[83]. Alders et al. 및 Yin et al.은 손상 후 28일째에 동측성 피질에서 콜라겐 결합 도메인 및 BDNF 발현과 융합된 BDNF가 융합된 마우스에서 BDNF가 가장 증가하였고, 그 다음으로 BDNF만을 처리한 동물에서 TBI가 뒤따르는 것을 발견하였다. 그들은 가짜 동물과 부상당한 마우스 사이의 BDNF 발현에서 유의 한 차이를 발견하지 못했습니다 [57,86].
BDNF는 반감기가 짧고 뇌가 낮습니다. 장벽 투과성은, 계면활성제인 폴록사머 188(PX)에 의해 코팅된 나노입자를 사용하나, 표적 영역에서 BDNF 농도를 증가시켰다. 그들은 TBI가 손상 후 4 시간 동안 동측성 및 대측성 반구에서 BDNF 단백질 발현을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. 더욱이, BDNF 발현은 나노입자 처리군이 없는 비히클 및 BDNF와 비교하여 PX가 있거나 없는 나노입자와 함께 BDNF로 처리된 동물에서 동시측적으로 생장되었다. 대측적으로 BDNF 발현은 나노입자와 PX의 조합과 함께 BDNF를 처리한 군에서만 증가하였다. 기능 평가에서 그들은 그룹 간의 차이없이 1 일에서 6 일까지 NSS의 자발적인 개선을 발견했습니다. 그러나, 7일째에는 다른 처리군에 비해 나노입자 및 PX 그룹 둘 다와 함께 BDNF를 처리한 군에서 NSS의 현저한 개선이 있었다. 수동 회피 시험에서, 나노입자 및 PX 둘 다와 함께 BDNF로 처리된 가짜 그룹 및 그룹은 처리되지 않은 동물보다 더 잘 수행되지 않은 다른 그룹보다 더 잘 수행되지 않았다[106].
3.5.5. 7,8-DHF & EVT901
최근에, 합성 플라보노이드 7,8-디하이드록시플라본(7,8-DHF)이 BDNF 수용체 TrkB를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 소분자에 대한 스크리닝에 이어 발견되었다. 이것은 7,8-DHF가 BDNF와 비슷한 효과를 일으킬 수 있음을 의미합니다.뇌, 그리고 더 나은 흡수와 혈액 뇌를 가로 지르는 능력으로 인해 치료적으로 더 유용 할 수 있습니다. 장벽. 7,8-DHF는 이러한 수상 돌기의 성장을 시냅스로 촉진하여 상호 작용을 회복시키는 능력을 보여주었습니다.뉴런인지 기능 저하의 동물 모델에서.
손상 전에 7,8-DHF의 실험적 TBI 모델 투여에서 세포 사멸 감소뉴런해마에서. 감소된 세포 괴사 및 아폽토시스는 또한 성인 마우스에서 TBI를 시뮬레이션한 후 (7,8-DHF)의 투여시 볼 수 있었다 [107]. 최근 7,8-DHF 치료는 쥐의 부상 후 운동과 결합되었으며 세포 신진 대사, 시냅스 가소성 및 증가의 향상된 수준을 촉진하는 것으로 나타났습니다.뇌회로 기능[108].
추가적으로, p75NTR의 선택적 길항제인 EVT901이 최근에 확인되었다[109]. EVT901은 시험관 내에서 p75NTR을 억제하면서 TrkA 인산화를 증가시키고, 아폽토시스를 차단하고, 신경돌기 발육을 증가시킨다.신경 모세포종셀. 또한, TBI 노출 래트에서 EVT901로 처리하면 감소했다.신경해마와 시상에서의 사망, 장기적인인지 결핍을 감소시키고, 외상 후 발작 활동의 발생을 감소시켰다.
새로 발견 된이 두 약물은 동물 모델에서 유해한 영향을 미치지 않았으며 TBI의 보완적인 약리학 적 치료를위한 유망한 기회를 제공합니다.
시스탄체 추출물
3.6. 형질전환 동물의 BDNF
TBI 이후 형질전환 동물에서의 BDNF 발현은 신규한 분야이며, 우리는 총 세 가지 연구를 포함하였다. 이러한 연구의 결과는 자연적으로 비 트랜스제닉 동물과 다르며,이 때문에 이러한 연구의 결과와 방법은 이전 그래프에 포함되지 않았습니다.
Giarratana et al.은 Val66Met-트랜스제닉 마우스(Met+)를 검사하고 측액 타악기 손상 모델을 사용하여 반복적인 경증 TBI 모델을 이용하였다. Giarratana et al.은 총 BDNF 단백질이 21 DPI에서 동측성 피질에서 Met+ 손상 동물에서 감소했지만, 전/성숙 BDNF 단백질은 Met-에 비해 1 DPI에서 동측성 해마에서 증가하였다는 것을 발견했다. 또한, 그들은 Met+-animals가 21 DPI의 Val66Val에 비해 염증의 양이 더 컸으며, Met+동물은 1 및 21 DPI에서 해마 및 피질 조직 모두에서 미세아교세포의 활성화를 증가시켰다는 것을 발견했다. Met+는 또한 1 DPI에서 Met-에 비해 Caspase-3+ 세포 (아폽토시스에 대한 마커)의 활성화가 증가했으며, FluorojadeC+ 세포의 수준이 증가했다 (에 대한 마커).신경변성)를 1 및 21 DPI에서 Met-와 비교하였다. 마지막으로, 그들은 또한 Val66Met에 의해 손상된 동물이 인산화 된 타우 + 세포의 수가 증가한다는 것을 발견했습니다 (에 대한 마커신경병리학)과 비교하여 1 및 21 DPI에서 Met-, 및 21 DPI에서 Met-에 비해 Met+의 동측성 피질에서 GFAP+ 세포의 수가 증가하였으나 1 DPI는 아니므로, 성상세포 활성화 증가 및 신경교세포 흉터의 위험을 나타낸다[110].
Gao et al. BDNF의 cre / flox 조건부 녹아웃 (KO)을 활용하여 세분화 된 BDNF의 사이트 별 녹아웃을 가능하게합니다.뉴런해마의 상아질 자이러스의. flox / flox 대조군 동물에서 TBI가 해마에서 BDNF 단백질 발현을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. 조건부 KO 동물에서, 그들은 가짜 처리 된 동물의 치과 자이러스에서 BDNF 수준이 현저하게 감소하고, TBI가 KO 마우스의 상아질 자이러스에서 BDNF 단백질의 수준을 flox / flox 대조군 동물의 증가보다 적은 정도로 증가시켰다는 것을 발견했습니다. 또한, 그들은 부상당한 flox / flox 대조군 동물에 비해 KO 동물에서 FJB+ 세포의 수가 상당히 증가한 것을 발견했으며, 이는 BDNF의 조건부 녹아웃이 외상 후 치과 자이러스에서 세포 사멸을 증가시킨다는 것을 나타냅니다. 또한, 그들은 TBI 부상이 신생아를 유의하게 유도한다는 것을 보여주었습니다.신경세포중등도 TBI 손상 후 24시간 사망 및 BDNF 조건부 KO가 치열 자이러스에서 신생아 뉴런 사망을 더욱 증가시킨다는 것[111].
Cheng et al. 조절된 피질 손상 후 트롬보스폰딘-1 (TSP-1) KO 동물을 연구하였다. TSP-1은 성상세포에 의해 분비되는 세포외 기질 단백질이다.뇌여러 뇌 병리와 관련이 있습니다. Chang et al.은 야생형 (WT) 동물에서 TSP-1이 6 시간에서 3 일까지 동측성 피질에서 증가한 다음 정상 수준으로 돌아 왔음을 발견했습니다. BDNF 발현과의 관계를 조사한 결과, TBI는 외상 후 21 일에 WT의 대압 및 동측성 피질 모두에서 BDNF 단백질 발현을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. 그러나, TSP-1에서 KO BDNF는 대측성 피질이 아닌 동측성 피질에서만 증가하였다. 이는 BDNF의 TSP-1 유전자 고갈 관련 내성을 암시할 수 있다. 더욱이, 그들은 시냅토피신 (시냅스 정량화를위한 마커)의 측정이 TBI 이전에 KO와 WT 그룹 사이에 아무런 차이가 없었지만, TBI가 마찬가지로 sham 및 WT에 비해 대측성 피질에서 시냅토피신을 유의하게 감소시켰다는 것을 발견했다. 그룹들 사이의 동측성 피질에서 시냅토피신 발현에 유의한 차이는 없었다. 더욱이, TBI는 동측성 반구에서 혈관외유출을 증가시켰고, 이는 WT에 비해 TSP-1 KO 마우스에서 유의하게 격분하였다. 기능 테스트에서 TSP-1 KO는 TBI 이후 WT에 비해 NSS의 성능을 크게 악화시켜 모터 센서 응답이 더 나빠졌음을 나타냅니다. 와이어 그립 및 코너 테스트는 KO 및 WT 그룹에서 유의하게 다르지 않았으며 10 DPI에서 정상으로 돌아왔다. MWM에서, TSP-1 KO 마우스는 WT에 비해 플랫폼을 찾기 위해 레이턴시를 증가시켰지만, 진입 시간 또는 표적 사분면에서는 유의한 차이가 없었다. TSP-1 KO는 TBI 후 공간 메모리 복구를 악화시킬 수 있다[112].
Cistanche 추출물 이점: 뉴런을 보호하고 세포 아폽토시스를 방지하십시오
토론
검토 된 자료는 검사 된 것과 관련하여 매우 이질적입니다.뇌영역, 손상 후 BDNF 발현의 시간적 분석, 외상 모델의 유형, 및 기능적 테스트뿐만 아니라 가짜 그룹이 제시되거나 보고되었는지 여부. 보다 재현 가능한 결과와 확실한 결론을 제공하기 위해 실험 설계의 표준화가 시급히 필요합니다. 그럼에도 불구하고, 동측성 해마에서의 외상 후 첫날에 일시적으로 BDNF-mRNA 발현이 일시적으로 증가한 후 동측성 감소 및 대측성 증가의 전반적인 패턴이 존재한다. 유사하게, 동측성 피질에서, BDNF-mRNA는 외상 후 첫날에 증가하였고, 이어서 발현이 감소하는 경향이 있었다.
인간 연구에 관해서는, 표준화와 더 큰 코호트에 대한 비슷한 필요성이 있습니다. 일반적으로, 연구는 작고, 대부분은 연구 인구를 가지고 있습니다.<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">
4.1. TBI 연구에서 인간 유도 만능 줄기 세포 모델
앞서 기술한 바와 같이, TBI는 다수의 CNS 세포 유형을 포함하는 이질적이고 복잡한 조건이다. 세포 상호 작용과 세포 하부 과정은 영향을받는 개인과 다른 부상간에 다양한 시간적 및 공간적 패턴을 따릅니다. 따라서, 실험 TBI는 일반적으로 생체내 모델, 전형적으로 설치류를 사용하여 연구되며, 전술한 특징들 중 많은 부분을 되풀이한다. 그러나, TBI의 특정 측면, 예를 들어 세포-자율 대 비-세포-자율적 인자의 기여는 또한 시험관 내에서 연구될 수 있으며, 고립된 과정에 대한 보다 기계론적 연구를 가능하게 한다. 또한, 현재의 생체내 모델과의 단점은 약리학적 개입에 대한 유전자 및 단백질 발현 또는 반응과 관련하여 인간과 동물 세포 간의 차이가 가능하다는 점이다. 이러한 차이는 기본 연구에서 임상 적용으로 결과를 번역하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다.
4.2. iPSC 모델의 잠재적 이점
문헌에 따라, 우리는 시험관내 모델을 사용하는 것을 제안한다.신경인간 피험자로부터 유도된 만능 줄기 세포 (iPSCs)로부터 분화된 세포 유형은 상보적 모델로서 사용될 수 있었고, 예를 들어, 세포 대 세포 상호작용, 확산성 축삭 손상 (DAI)을 연구하기 위한,신경 염증의 스크리닝신경 보호마약 [113–115]. iPSC 기반 모델을 사용하는 장점은 실험 동물이 필요하지 않다는 것입니다. 유전 적 변이의 영향은 세포 수준에서 연구 될 수있다; 인간을 연구하는 능력뉴런, 살아있는 환자에서 접근 할 수 없는; 잠재적인 약물의 약력학 및 약동학적 특성이 표적 인간 세포 유형에서 결정될 수 있다. 또한, 하위 집단의뉴런관심있는 신경교 세포는 개별적으로 또는 공동 배양물에서 연구 될 수 있습니다.
고급 모델에는 다음과 같은 용도가 포함됩니다.뇌iPSCs에서 파생 된 오가노이드는 입체 환경과 더 잘 닮았다.뇌보다 복잡한 분석을 허용하지만 [116,117], 데이터 수집 및 분석과 관련된 문제가 수반됩니다. 특히, 이들 모델은 또한 과인산화된 타우 및 타르 DNA 결합 단백질 43 (TDP43)의 응집을 포함하는 TBI의 비급성 측면을 재편성할 수 있다 [117], 이는신경만성 외상성 뇌증증 (CTE)과 같은 과정.
4.3. BDNF Val66met 다형성의 영향 연구
우리는 iPSC 유래의 연구를 제안한다.뉴런BDNF val66met 다형성을 가진 TBI 환자로부터의 글리아는 이러한 유전적 변이가 어떻게 영향을 미치는지에 대한 단서를 줄 수 있다, 예를 들어, BDNF의 분비 및 신호전달, 시냅스 가소성 및신경그리고 부상에 대한 신경교 반응. 또한, 이러한 모델은 두 가지 잠재력의 효과에 대한 약력학 및 약동학 연구에 매우 적합 할 것입니다.신경 보호화합물 7,8-DHF 및 EVT901.
그러나, val66met 이후 다형성은 다양한 것과 연관되어 왔다.신경 발달그리고신경장애 [118,119], 따라서, 우리는 TBI 관련 표현형의 검출이 주로 스크래치, 블라스트, 고강도 집중 초음파, 저산소증 또는 스트레치 손상과 같은 TBI에 대한 확립 된 시험관내 모델과의 조합을 필요로한다고 제안한다 [113,117].
4.4. 인간에 대한 번역에 관한 고려 사항
환자에서 접시에서 세포로의 기념비적 인 도약은 미묘한, 인공적, 또는 임상적으로 관련이없는 표현형을 초래할 수 있음을 고려해야합니다 [113]. 따라서 그러한 연구를 설계 할 때 가설은 세포 표현형에 대한 스크리닝 방법이라기보다는 명확하게 정의되고 기존 지식을 기반으로해야합니다.
더욱이, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)은 종종 환자에서 "다중 히트"를 포함 할 수있는 미묘하고 다인자 표현형을 초래한다는 것을 고려해야한다. 따라서 SNP와 관련된 특정 표현형은 시험관내에서 나타나지 않을 수 있다.
인간으로부터 유래된 iPS 세포는 유전적으로 이질적이기 때문에, 환자 라인과 대조군 라인 사이의 표현형 차이는 연구하고자 하는 것들 이외의 다른 인자들에 기인할 수 있다. 이 문제를 극복하기위한 한 가지 접근법은 여러 개의 제어 라인을 사용하는 것일 수 있지만, 개념 증명으로서 isogenic 제어 라인을 만들기 위해 표적 유전자 교정을 사용하여 관심있는 환자 라인의 유전 적 변이를 수정할 것입니다.
요약하면, iPSC 기반 TBI 모델은 BDNF 유전자의 유전 적 변이가 어떻게 영향을 미치는지에 대한 연구에 유용 할 수 있습니다.신경신경교세포 기능을 하며, 신약 후보물질을 평가하지만, 임상적으로 관련된 결과를 생성하기 위해서는 현명하게 사용되어야 한다.
4.5. TBI의 치료와 미래 연구
의 치료에 관하여외상 성뇌부상, 몇몇 연구는 유망한 결과를 보여 주었고 적어도 동물 연구에서 BDNF 발현 증가와 개선 된 기능적 결과 사이에 긍정적 인 상관 관계의 증거가 있습니다. 이것은 BDNF 길항제에 의해 치료의 긍정적 인 효과가 취소 된 경우에 특히 분명하지만, 불행히도 이것은 검토 된 자료에서 자주 활용되지 않았습니다.
cistanche 추출물 혜택 : 뇌 혈관 질환 예방
결론
외상 성뇌부상은 개별 환자에게 잠재적으로 치명적인 평생 결과를 초래할 수있는 세계적인 건강 문제입니다. 부상과 재활은 모두 매우 복잡하며 병리학 적 메커니즘을 이해하고 일차 부상에 대한 새로운 치료 옵션을 제공하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. BDNF 경로의 치료는 기능적 결과를 개선하는 새로운 치료 옵션을 제공 할 수 있습니다. BDNF-분자 자체를 이용한 치료 잠재력은 혈액-뇌의 낮은 투과성 때문에 제한적이지만 장벽 및 짧은 반감기, 옵션은 TrkB-작용제 처리, 예컨대 7,8-디하이드록시플라본일 수 있다.
저자 기여 :D.G., A.K., S.T., E.R.은 원고를 썼다. D.G.는 수치를 만들었습니다. E.R.은 개념화, 감독 및 개정을 제공했습니다. 모든 저자는 원고의 출판 된 버전을 읽고 동의했습니다.
기금: Elham Rostami는 스웨덴 의학 연구 협회 SciLife가 지원하는 Wallenberg Clinical Fellow 입니다.
기관 검토 위원회 성명서: 해당 사항 없음.
정보에 입각한 동의서: 해당되지 않습니다.
데이터 가용성 설명문:해당 사항 없음.
이해 상충:저자는 이해 상충이 없다고 선언합니다.