파트 2: 스타멘 시험은 원발성 막성 신병증에서 코르티코스테로이드와 시클로포스파미드를 사용한 교대 치료가 타크로리무스와 리툭시맙을 사용한 순차 치료보다 우수함을 나타냅니다
Mar 11, 2022
딸깍 하는 소리여기1부
논의
이 연구는 다음과 같은 순차 요법이라는 가설을 뒷받침하지 못했습니다.타크로리무스그리고리툭시맙주기적인 교대 치료보다 우월했다.코르티코스테로이드그리고시클로포스파미드PMN 환자에서 지속적인 관해를 유도합니다. 사실, 우리는코르티코 스테로이드그리고시클로포스파미드순차 치료보다 효과적이었다.타크로리무스그리고리툭시맙완화를 유도합니다. 관해의 발생은 또한 코르티코스테로이드에서 더 빨랐습니다.시클로포스파미드그룹, 이미 3개월에 관해 횟수에 상당한 차이가 있습니다. 더욱이, 대부분의 관해는 코르티코스테로이드-시클로포스파미드 군에서 완전했지만, 대부분의 관해는 타크로리무스-리툭시맙 군에서 부분적이었다.
칼시뉴린 억제제에 대한 이전 연구 및리툭시맙이러한 약물이 PMN에서 관해를 유도하는 데 효과적이라는 것이 입증되었습니다. PMN에서 칼시뉴린 억제제의 유리한 효과는 주로 발세포 세포골격에 대한 효과에 기인할 수 있으며, 그 결과 비특이적 단백뇨 감소가 발생할 수 있다고 가정되었습니다.23 그러나 우리는타크로리무스이전 연구와 일치하여 항 PLA2R 수준의 급격한 감소를 유도했습니다.24
칼시뉴린 억제제의 주요 한계는 중단 후 높은 재발률로 환자의 40~60%에서 발생합니다. 멘토 연구에서,20 리툭시맙(무작위화 후 1일 및 15일째에 1g, 환자가 완전 관해에 도달하지 않은 경우 6개월째에 다른 2회 주입) 12개월 동안 제공된 사이클로스포린과 비교되었습니다. 12개월에 관해 횟수에는 유의한 차이가 없었습니다. 그러나, 사이클로스포린 그룹에서 더 높은 비율의 환자가 치료 중단 후 재발하였고, 24개월에 관해 환자의 수는 치료 중단 후 유의하게 더 높았다.리툭시맙그룹(60% 대 20%).
우리 연구에서, 6개월에서의 관해 횟수는타크로리무스-리툭시맙그룹보다코르티코 스테로이드-시클로포스파미드그룹.리툭시맙6개월째 주입은 관해율의 차이를 약화시키지 않았지만,리툭시맙주입. 중요한 발견은 치료 후 재발 횟수가 적었다는 것입니다.타크로리무스정지. 이 발견은 유익한 효과를 보고한 이전의 관찰 연구와 일치합니다.리툭시맙, 칼시뉴린 억제제 테이퍼링 시작 시 주입, 사이클로스포린 또는 사이클로스포린에 반응한 PMN 환자의 재발 방지타크로리무스.15
시스탄체~할 수 있다신장 질환을 치료하다개선하다신장 기능
후 재발의 병인타크로리무스PMN 중단 및 이를 통한 메커니즘리툭시맙이 합병증을 예방할 수 있습니다. 특히,리툭시맙또한 최소 변화 질환 및 국소 및 분절 사구체 경화증과 같은 다른 신장 질환에서 신증후군 재발의 수를 줄이는 데 효과적입니다.25,26 본 연구에서 낮은 재발 횟수는 24개월에 예상보다 낮은 관해 횟수를 보상했습니다. 결과적으로, 관해의 최종 응답률은타크로리무스-리툭시맙그룹은 58%로 얻은 결과와 유사합니다.리툭시맙-최근 시험에서만19,20사이클로스포린 또는타크로리무스보장 없이 중단리툭시맙주입.13,14,24한편, 다음과 같이 생각해야 한다.타크로리무스-리툭시맙그룹에는 72%의 남성 피험자가 있었습니다(대.코르티코 스테로이드-시클로포스파미드그룹) 및 이 그룹에서 더 높은 항-PLA2R 수준, 더 높은 사분위수 범위의 단백뇨, 더 낮은 사분위수 범위의 혈청 알부민에 대한 경향이 있었습니다. 중요하지는 않지만 기준선에서의 이러한 차이는 결과를 열등한 결과로 편향시켰을 수 있습니다.타크로리무스-리툭시맙그룹.
PMN 환자의 70~80%에서 질병의 병원성 동인으로 항PLA2R 자가항체가 발견된 이후, 누적된 수의 연구에서 임상 결과를 예측하기 위해 항PLA2R 수치를 연속적으로 측정하는 것이 중요한 역할을 한다는 것을 확인했습니다. 치료 반응을 평가하고 면역억제 요법의 기간을 안내하는 데 도움이 됩니다.2,27–31우리는 둘 다 코르티코스테로이드시클로포스파미드그리고타크로리무스-리툭시맙요법은 항PLA2R 수준의 상당한 감소를 유도했지만, 면역학적 반응은 환자에서 더 빠르게 발생했습니다.코르티코 스테로이드-시클로포스파미드그룹.시클로포스파미드일반화된 백혈구 및 성숙한 형질 세포 절제를 유도하여리툭시맙또는 칼시뉴린 억제제, 그리고 이전 연구는 PMN의 가장 공격적인 경우에 알킬화제의 효과를 입증했습니다.32–34 초기 면역학적 반응은 대다수의 환자에서 임상적 관해로 이어졌으며, 이는 질병의 개인화된 치료를 위한 항PLA2R 모니터링의 유용성을 확인시켜줍니다.
이 약으로 치료받은 환자들에서 부작용의 비율이 유의하게 더 높았습니다.코르티코 스테로이드-시클로포스파미드, 그러나 심각한 부작용의 수에는 차이가 없었습니다. 일부 연구에 따르면시클로포스파미드-PMN의 기반 요법은 심각한 부작용을 동반합니다.35,36그러나 누적 복용량시클로포스파미드우리 연구에서 사용된 것보다 높았다. 관찰 연구에 따르면시클로포스파미드더 낮은 용량의 약물을 사용하는 기반 치료는 PMN에서 만족스러운 결과를 얻을 수 있습니다.37 항PLA2R 모니터링은 빠른 면역 반응이 관찰되는 환자의 치료 기간을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 다른 후향적 연구에서는시클로포스파미드구강대용으로시클로포스파미드교대 주기 요법으로 치료받은 환자에서코르티코스테로이드그리고시클로포스파미드.38,39 다른 한편, 더 낮은 용량의 사용 여부를 조사하는 것이 중요할 것입니다.코르티코스테로이드치료의 효과를 감소시키지 않으면서 부작용을 줄일 수 있습니다. 이러한 새로운 치료 계획은코르티코스테로이드그리고시클로포스파미드이상적으로는 칼시뉴린 억제제 및리툭시맙. 로 치료하든타크로리무스6개월 이상 및 더 이른 용량의리툭시맙로 치료받은 환자의 관해율을 증가시킬 수 있습니다.타크로리무스-리툭시맙향후 연구에서 탐색되어야 한다.
본 연구는 중요한 한계를 가지고 있다. 중재 및 결과 평가에 대한 맹검이 부족했습니다. 제한된 샘플 크기로 인해 미리 지정된 하위 그룹에 의한 분석이 불가능하거나 항-PLA2R 동역학 및 항-PLA2R 항체에 대한 상세한 분석이 많은 환자에서 측정되지 않았습니다. 왜냐하면 CD19þ B 세포는 측정되지 않았으며,리툭시맙복용이 가능했습니다. 그러나 이 연구는 고전적인 순환 교대 치료를코르티코스테로이드그리고시클로포스파미드새로운 치료 대안(순차 치료타크로리무스그리고리툭시맙), 샘플 크기와 추적 관찰 기간을 통해 임상 실습에서 신증후군 치료에 대한 중요한 결론을 도출할 수 있었습니다.타크로리무스-리툭시맙, 부작용은 전자 그룹에서 더 자주 발생했지만.
행동 양식
연구 디자인
2-그룹 병렬 설계(그림 4)를 사용하는 이 다기관, 전향적, 공개 라벨, 무작위, 대조 시험은 책임 조사자가 설계했으며 20개 사이트(스페인 19개, 네덜란드 1개)에서 수행되었습니다. 연구 사이트 및 조사자의 전체 목록은 보충 자료에 제공됩니다. 시험을 위한 운영 위원회 및 기타 연구 위원회의 구성원은 보충 자료에 나열되어 있습니다. 연구 프로토콜은 이전에 발표되었습니다.40 데이터 및 안전 모니터링 위원회는 참가자의 안전과 시험의 무결성을 보장했습니다. 적절하게 승인된 윤리 위원회는 모든 참여 사이트에서 시험을 승인했습니다. 임상시험은 ClinicalTrials.gov에 등록되어 있습니다. NCT01955187
환자
생검으로 입증된 PMN이 있는 성인 환자(18세 이상)가 자격이 있었습니다. 모든 적격 환자는 최소 6개월의 관찰 기간 동안 추적 관찰되었습니다. 포함 기준은 eGFR 1.73m당 45ml/min 이상입니다.2, nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >관찰 기간 동안 50%) 및 저알부민혈증( 관찰 기간 동안 3.5g/dl 이하). 모든 환자는 최소 2개월 동안 안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신 수용체 차단제 요법과 최소 3개월 동안 혈압 조절(150/90mmHg 이하)의 표준 치료를 받았으며, 다음의 경우는 예외입니다. 불내성, 금기 또는 저혈압이 있는 경우 선별검사 기간 이전에 가임 여성의 경우 요임신검사에서 음성이 의무화되었으며 제외기준은 2차 원인으로 하였다.막성 신병증(자가면역 또는 감염성 질환, 신생물 등), HIV 감염, 간 질환, 다른 연구 약물로 치료, 연구에서 의심되거나 알려진 과민성 또는 알러지 반응, 이전 치료코르티코스테로이드(선별 전 3개월), 기타 면역억제제 (선별 전 6개월),리툭시맙, 또는 기타 생물학적 제제(선별 2년 전), 이전 면역억제제에 대한 무반응, 환자 결과에 대한 잠재적 위험이 있는 기타 중증 상태 또는 비정상적인 실험실 검사, 및 현재 약물 또는 알코올 의존. 완전한 자격 기준과 포함 및 제외 기준은 보충 방법에 제공됩니다.
개입 및 후속 조치
우리는 간단한 무작위화를 위해 중앙 컴퓨터 시스템에서 난수 생성 알고리즘을 사용했습니다.코르티코 스테로이드-시클로포스파미드또는타크로리무스-리툭시맙. 각 피험자가 연구에 들어갈 때 피험자 번호가 순차적으로 할당되었습니다.
에서코르티코 스테로이드-시클로포스파미드그룹에서 환자는 1, 3, 5개월에 메틸프레드니솔론을 투여받았습니다(1, 2, 3일에 1g을 정맥내 투여한 다음 04일부터 30일까지 경구로 .5mg/kg/일). 2, 4, 6개월에 환자들은 경구 투여시클로포스파미드나이에 맞게 조정되고신장 기능(1.0–2.0 mg/kg/일 30일) (보충 방법).
시스탄체또한 신장을 보호하고 개선하는 데 사용됩니다.원발성 막성 신병증.
에서타크로리무스-리툭시맙그룹, 환자는 경구 투여타크로리무스(0.05 mg/kg/일), 6개월 동안 5–7 ng/ml의 목표 혈액 수준에 도달합니다. 180일째에 환자는 정맥 주사를 맞았습니다.리툭시맙(1g) 및타크로리무스복용량은 한 달에 25% 감소했으며 9개월 말에 완전히 중단되었습니다(보충 방법).
타크로리무스신장 기능 장애가 있는 경우 용량을 줄였습니다(보충 방법). 주입 반응을 최소화하기 위해리툭시맙, 환자들은 100mg의 메틸프레드니솔론, 1g의 아세트아미노펜 및 50mg의 디펜히드라민을 투여받았습니다. 두 그룹 모두 치료 기간 동안 160/800mg 경구 트리메토프림/설파메톡사졸로 예방 요법을 주 3회 받았습니다. 반응이 없는 환자는 비연구 중재로 전환했고, 신증후군이 재발한 환자는 "무반응"으로 분류했다.
결과 및 정의
1차 결과는 24개월에 완전 또는 부분 관해(복합 평가변수)였습니다. 2차 평가변수에는 3, 6, 12, 18, 24개월의 완전관해율 및 부분관해율이 포함되었습니다. 6, 12, 18 및 24개월에 신증후군의 재발; 3~24개월에 면역 반응; 및 24개월에 혈청 크레아티닌이 50% 이상 증가하지 않고 신장 기능이 보존된(eGFR 1.73㎡당 45ml/분 이상) 환자의 백분율; 및 부작용. 안전성 평가변수는 연구 기간 동안 약물 관련 유해 사례가 발생한 환자의 비율과 각 연구 치료제에 대해 받은 총 누적 용량이었다.
Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >기준선에서 50%; 그리고 값<3.5 g/24="" h="" plus="">신장 기능(eGFR 1.73m2당 45ml/min 이상). 무반응은 다음의 단백뇨 감소로 정의되었습니다.<50% from="" baseline="">
Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >표준화된 상용 효소 결합 면역흡착 분석법41(Euroimmune, Lubeck, Germany)으로 측정한 14RU/ml. 면역학적 반응은 14RU/ml 이하의 항PLA2R 수준으로 정의되었습니다. eGFR은 다음과 같이 계산되었습니다.만성 신장 질환역학 협력 방정식.
시스탄체안정적으로 유지하기 위해 사용신장 기능그리고 도움만성 신장 질환 및 원발성 막성 신병증
통계 분석
이전 연구의 결과를 바탕으로 우리는 2년에 60%의 관해율을 가정했습니다.코르티코 스테로이드-시클로포스파미드그룹 및 85%타크로리무스-리툭시맙그룹. 우리는 80%의 통계적 검정력을 가정하여 94명의 환자를 포함할 계획이었습니다.
1차 결과(24개월에 완전/부분 관해)는 95% CI로 RR을 추정하는 치료 의도 및 프로토콜별 분석으로 분석하고 Pearson c2 또는 Fisher 정확 테스트와 비교했습니다. 3, 6, 12 및 18개월에 완전 또는 부분 관해에 대한 위험도 이차 목표의 평가를 위해 추정되었습니다. 치료 간의 차이가 성별, 연령, 알부민, 단백뇨, 크레아티닌, eGFR 및 항-PLA2R과 같은 기준선 특성의 하위 그룹에 따라 달라지는지 여부를 결정하기 위해 1차 결과의 하위 그룹 분석이 수행되었습니다. 위험 비율 및 2-측면 상호작용 P 값은 수정된 다변량 푸아송 회귀 모델(강력한 오차 분산이 있는 푸아송 회귀)을 사용하여 계산되었습니다.
2차 결과의 경우 연속 변수의 두 그룹 간의 차이를 unpaired Student t 검정으로 분석하거나 범주형 변수를 우도 c2 또는 Fisher 정확 검정으로 적절하게 분석했습니다.
무작위 배정부터 3, 6, 9, 12, 18, 24개월까지의 혈청 알부민, 혈청 크레아티닌, eGFR 및 기타 반복 측정과 같은 종단 데이터를 다변량 선형 혼합 모델을 사용하여 분석했습니다. 모델에는 시간이 포함되었으며,
비정형 공분산 행렬을 사용하여 고정 효과로 처리하고 대상을 무작위 효과로 상호 작용합니다. 단백뇨 및 항 PLA2R 수준은 중앙값 및 사분위수 범위로 분석되었습니다.
Kaplan-Meier 곡선, 로그 순위 테스트 및 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 사건까지의 시간 분석(관해까지의 시간, 신증후군 재발까지의 시간)을 수행했습니다. 1차 결과에 도달하지 않고 연구를 중단한 환자는 중도절단되었습니다.
비례 위험 가정을 테스트하기 위해 시간 종속 공변량은 시간 변수와 해당 공변량의 상호 작용으로 정의되었습니다. 비례 위험 가정은 시간 종속 공변량 계수의 유의성이 통계적으로 유의할 때 합리적인 것으로 받아들였습니다. 주요 결과와 관련된 기준 요소는 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 결정되었습니다. 연관성의 크기는 95% CI의 위험 비율로 보고되었습니다.
통계 방법에 대한 자세한 설명은 보충 방법에 나와 있습니다. 모든 통계 분석은 통계학자가 치료군에 대해 맹검으로 수행했으며 Stata 15 및 SPSS 25를 사용했습니다.
시스탄체피할 수 있다원발성 막성 신병증.
부록
스타멘 수사관
스페인. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; 병원 Universitario Fundación Alcorcón, 마드리드: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, 마드리드: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; 병원 종합 Universitario Gregorio Marañón, 마드리드: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Val d'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; 말라가 병원 지역 대학교: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Virgen de la Victoria de Málaga 병원: Ildefonso Valera, Mónica Martín; 병원 Virgen del Rocío, Sevilla: 버지니아 카베요, Miguel Angel Pérez Valdivia; 병원 클리닉, 바르셀로나: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; 발렌시아의 Peset 병원 박사: Tamara Malek의 Ana Avila; 병원 레이나 소피아, 코르도바: 마리오 에스피노사, 크리스티나 라바스코; Fundación Puigvert, 바르셀로나: 몬세라트 디아즈, 이아라 다실바; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; 병원 San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; 병원 Universitario La Paz, 마드리드: Begoña Rivas; 병원 클리닉 산 카를로스, 마드리드: 안톨리나 로드리게스 모레노; 병원 Universitario Ramón y Cajal, 마드리드: Cristina Galeano; 병원 드 시우다드 레알, 시우다드 레알: 아나 로메라; 마드리드의 Universitario Puerta deHierro 병원: Ana Huerta; 헤타페 대학 병원: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; 병원 Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; 병원 Universitario Infanta Leonor, 마드리드: Roberto Alcázar; 병원 델 Henares: Vicente Paraíso; 마드리드, 유니버시타리오 인판타 소피아 병원: Vicente Barrio.
네덜란드. Radboud 대학 의료 센터, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.
폭로
GL은 Euroimmune으로부터 로열티를 받았습니다. MP는 Otsuka, Alexion, Fresenius 및 Retrophin으로부터 컨설팅 및 연사 비용을 받았고 Alexion으로부터 연구 보조금을 받았습니다. 다른 모든 저자는 경쟁 이익을 선언하지 않았습니다.
데이터 공유
환자 수준 데이터를 포함한 STARMEN 시험의 데이터는 데이터 공유 계약이 될 수 있습니다. 데이터 공유는 교신저자에게 문의하시기 바랍니다.
감사의 말
이 연구의 작업은 Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo 지역(ISCIII/FEDER) 보조금 PI13/02495 및 ICI14/00350, Red de Investigación Renal(RedInRen)(RD12/0021/0029), 유럽 신장의 지원을 받았습니다. 협회-유럽 투석 및 이식 협회(ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo(FRIAT), Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre(iþ12). 자금 지원 기관은 연구의 어떤 단계에도 참여하지 않았습니다. GL은 Center National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares(LAMRD{10}}), National Research Agency(ANR, Grants MNaims ANR{11}}CE{12}}), '미래를 위한 투자 " 생명과학(ANR-11-LABX{14}})의 신호 변환 경로 혁신을 위한 네트워크인 SIGNALIFE 우수 연구소(Laboratory of Excellence SIGNALIFE) 박사가 배정되었습니다. JJ, Initiative of Excellence(IDEX, UCAJedi ANR{15}}IDEX{16}}) 및 Fondation pour la Recherche Médicale(FRM, ING20140129210, DEQ20180339193, FDT2018095005)을 위한 펠로우십
모든 참여 현장의 시험 직원과 시험에 참여한 환자들에게 감사드립니다.
저자 기여
GF-J, JR-R, GL, PR, JW 및 MP가 원고 초안을 작성했습니다. GF-J, JR-R, 세비야노, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW 및 MP가 데이터 수집에 참여했습니다.
FC-F는 통계 분석을 수행하고 원고 작성에 기여했습니다. 모든 저자는 원고의 내용에 동의하고 초안을 검토하고 최종 버전을 승인했습니다.
보충 자료
보충 파일(PDF)
조사관 및 위원회 위원. 보충 방법.
표 S1. 항PLA2R 양성에 따른 민감도 분석.
표 S2. 기준선에서 항PLA2R 측정이 있거나 없는 환자의 민감도 분석.
표 S3. 의 평균 복용량 및 평균 혈중 농도타크로리무스에서타크로리무스-리툭시맙그룹.
표 S4. 연구의 어느 시점에서든 완전 또는 부분 관해를 달성한 환자 및 무반응 환자의 기준선 특성.
표 S5. 무작위화에서 그룹 및 시간별 단백뇨 및 혈청 알부민.
표 S6. 무작위화로부터 그룹 및 시간에 따른 혈청 크레아티닌 및 eGFR.
표 S7. 무반응 환자에서 항PLA2R의 진화와 면역학적 반응의 발달.
표 S8. 재발을 제시한 환자에서 단백뇨 및 항PLA2R의 진화.
그림 S1. 기준선에서 환자의 사전 지정되지 않은 특성에 의한 24개월 시점의 1차 복합 결과(완전/부분 관해)의 하위 그룹 분석.
CONSORT 체크리스트.
참조
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등
