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4 진행성 다발성 경화증의 실패한 임상 시험

4.1 신경보호적 접근

4.1.1 산 감지 이온 채널 - 아밀로라이드

4.1.1.1 배경

Na 플러스 및 Ca2 플러스 의존성 신경축삭 손상과 연결된 특정 이온 채널 그룹은 산 감지 이온 채널(ASIC) 계열입니다. 이들은 Na 플러스 및 Ca2 플러스 이온의 유입을 유도하는 산성 pH에 의해 활성화된 proton-gated 양이온 채널[175]입니다. 이뇨제로 잘 알려진 Amiloride는 ASIC의 비특이적 억제제로 밝혀졌으며 PD[176], 뇌졸중[177], 헌팅턴병[178]의 동물 모델에서 이미 효능이 입증되었습니다. 지속적으로 amiloride 유도신경보호급성 EAE의 임상 증상뿐만 아니라 축삭 변성을 완화했습니다[179, 180]. 더 중요하게는, amiloride 치료는 진행성 MS의 특성과 유사한 모델인 Biozzi ABH 마우스에서 수행된 EAE의 임상 징후도 개선했습니다[179, 180]. ASIC이 여러 면역 세포(예: B 세포, T 세포 및 대식세포)에서도 발현되지만 EAE에서 amiloride의 유익한 효과는 면역 조절과 독립적으로 매개된다는 강력한 증거가 있습니다[180].

동물 실험에서 수집한 통찰력 외에도 다발성 경화증의 병태생리에 ASIC이 관여한다는 가설을 뒷받침하는 임상 데이터도 있습니다. 첫째, ASIC을 코딩하는 유전자에 위치한 SNP는 MS에 대한 감수성 향상과 관련이 있습니다[181]. 더욱이, axonal ASIC 발현은 급성 MS 병변의 경계에서 상향조절된다[179]. 중요하게도, 아밀로라이드 치료는 PPMS의 통제되지 않은 파일럿 연구에서 이미 테스트되었습니다[182]. 거기에서 뇌 위축을 늦추고 DTI 마커와 관련된 조직 손상의 악화를 완화했습니다.

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4.1.1.2 연구

AON에서의 Amiloride ACTION 시험에서 amiloride는 편측성 AON의 첫 번째 에피소드가 있는 환자에서 평가되었습니다[183]. 이 이중 맹검 2상 연구에서 48명의 환자가 10mg의 아밀로라이드 또는 위약을 사용한 일일 치료에 무작위로 할당되었습니다. 증상 발현 후 28일 이내에 치료를 시작하여 5개월간 지속하였다. AON 발병 후 스테로이드 치료는 허용되었지만 필수는 아닙니다. pSE는 6개월 후 유두주위 RNFL 두께의 변화를 평가했습니다. 그러나 이 끝점에 도달하지 못했습니다. 또한 구조적, 시각적, 전기생리학적 기준을 포함한 2차 평가변수 분석에서는 아밀로라이드 치료의 이점이 나타나지 않았다. 활성 치료 그룹의 환자는 VEP의 피크 시간이 상당히 연장된 것으로 나타났습니다.

SPMS의 아밀로라이드 PPMS[182]에서 언급된 예비 연구의 긍정적인 결과에 따라 SPMS에서 아밀로라이드 치료의 효능은 플루옥세틴 ​​및 릴루졸(MS-SMART)과 병행하여 다중군, 이중 맹검 IIb상 시험에서 테스트되었습니다. ) [184]. 96주 동안 223명의 환자가 amiloride 10mg/day 또는 위약을 투여받았습니다. 그러나 amiloride 치료는 96주 후 pSE, 즉 PBVC와 관련하여 어떠한 차이도 유도하지 못했습니다. 또한, 2차 MRI(24주 후 PBVC,

96주) 및 임상 종료점(예: EDSS의 변화)이 충족되지 않았습니다.

4.1.1.3 코멘트

ACTION 및 MS-SMART 시험의 부정적인 결과 외에도 대규모 레지스트리 기반 코호트 연구는 amiloride 치료와 MS 또는 MS 관련 입원 위험 감소 사이의 연관성을 발견할 수 없었고, MS에서 amiloride의 효능에 대해 더 의문을 제기했습니다 [185] .

더욱이 AON의 병태생리는 주로 염증 과정에 의해 매개되기 때문에[186], 면역학적 반응에 영향을 미치지 않으면서 신경축삭 소실을 선택적으로 표적화하는 것은 불충분할 수 있다. 특히 ACTION 연구[183]에서 위약 환자의 20%, 치료 그룹 환자의 5%만이 AON 발병 후 스테로이드를 투여받았다[183]. AON에서 corticosteroid 치료에 의한 시각기능의 개선을 고려할 때[187], 스테로이드 투여 빈도가 높을수록 결과에 영향을 주어 위약군에 유리할 수 있다[187]. 이러한 연관성은 발병 후 28일 이내의 연장된 치료 기간을 고려할 때 특히 중요합니다. 치료 시작 전에 이미 중대한 손상이 발생했을 수 있기 때문입니다[183]. 따라서 향후 연구에서는 AON 발병 후 신속하게 고용량 IVMPS와의 의무 조합에서 amiloride 치료를 조사해야 합니다. 예를 들어, 수반되는 면역억제 전략은 염증 환경 및 면역 매개 신경축삭 손상을 개선함으로써 아밀로라이드의 효능을 향상시킬 수 있습니다.

특히, MS에서 amiloride의 작용 메커니즘과 관련된 불확실성도 있습니다. ASIC 개방은 산성 환경에 의해 매개됩니다. 놀랍게도 세포외 산증은 EAE의 유아 병변에서만 나타났습니다[180]. 다발성경화증에서는 염증성 병변이 더 높은 젖산 농도를 나타내므로 산증을 단순히 가정했습니다[188]. 그러나 젖산의 이러한 증가는 염증의 정도와 상관관계가 있는 것으로 보이며 비활성 플라크에서는 이미 감소되어 특히 진행성 MS에서 아밀로라이드의 영향이 의심스럽습니다. 이에 따라 MS 병변의 ASIC 발현은 병변 경계에서 우세하게 관찰되었으며 이는 보다 염증성 환경과 관련이 있습니다[179]. 최근 연구는 다발성 경화증 환자의 뇌 조직에서 pH의 이미징 기반 측정을 평가하여 이 문제를 밝힐 수 있습니다[189].

4.1.2 플루옥세틴

4.1.2.1 배경

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 정신 질환 치료에 잘 알려진 치료법입니다[190]. 이러한 SSRI 중 하나는 플루옥세틴입니다. 전통적인 사용에도 불구하고 1991년 보고서에 따르면

플루옥세틴 ​​치료로 임상적 개선을 경험한 20명의 MS 환자 [191]. 따라서 SSRI는 다음 분야에서 용도가 변경되었습니다.신경염및 신경변성. SSRI의 용도 변경은 EAE 실험에서 파생된 통찰력에 의해 추가로 지원되었습니다. 거기에서 플루옥세틴의 예방적 및 치료적 적용은 임상적 EAE 진행을 완화하고 질병 완화를 향상시켰습니다[192, 193]. EAE 개선의 기본이 되는 몇 가지 메커니즘이 논의됩니다. 무엇보다신경보호행동양식이 고려된다. Fluoxetine은 성상세포의 글리코겐분해와 젖산 방출을 자극하여 뉴런에 에너지 공급을 제공하는 것으로 나타났습니다[194, 195]. 또한, 플루옥세틴은 신경영양 인자[196]의 생성을 향상시키고 전압 개폐 칼슘[197]과 나트륨 채널[198]을 억제합니다. 이런 식으로 플루옥세틴은 Ca2+와 Na+로 유발된 신경독성을 예방한다[197, 198]. 그 너머에신경보호, 여러 모델은 밀착 접합 분자를 복원하여 BBB에 대한 플루옥세틴의 안정화 영향을 나타냅니다[199, 200]. 마지막으로, 플루옥세틴은 염증 반응과 관련하여 몇 가지 의미가 있습니다. 이들 중에는 억제된 미세아교세포 활성화[200], 신경교 항원 제시 장애[201], 후속적으로 T 세포에 의한 전염증성 사이토카인의 방출 감소[202]가 있습니다.

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4.1.2.2 연구

2012년부터 무작위 이중 맹검 2상 시험이 77명의 PPMS와 55명의 SPMS 환자(FLUOX-PMS)의 질병 진행에 대한 플루옥세틴의 영향을 평가했습니다[203]. 참가자들은 108주 동안 하루 40mg의 플루옥세틴 ​​또는 위약을 받았습니다. pSE는 12-T25FW 또는 9HPT에서 20% 증가를 확인하는 데 걸리는 시간을 평가했습니다. 그러나 1차 및 2차 목표(예: 인지 테스트 및 MRI 기준) 분석에서는 유의미한 개선이 관찰되지 않았습니다.

Fluoxetine은 이미 기술된 다중군 IIb상 MS-SMART 시험에서 40mg/day 용량으로 추가 조사되었습니다[184]. 111명의 SPMS 환자는 플루옥세틴 ​​그룹에 할당되었고 112명은 위약을 받았습니다. 그러나 플루옥세틴은 96주 후에 pSE, 즉 PBVC에 영향을 미치지 못했습니다. 반대로, PBVC는 24주 후에 위약에 비해 심지어 향상되었습니다. 2차 목표의 관점에서, 플루옥세틴 ​​치료는 새로운 T2 병변 또는 확대된 T2 병변의 수를 감소시켰다. 다른 2차 평가변수(예: EDSS의 변화)는 충족되지 않았습니다.

4.1.2.3 코멘트

결론적으로, 플루옥세틴 ​​치료는 2개의 2상 시험에서 긍정적인 결과로 이어지지 않았습니다. MS-SMART 연구는 충분히 검증되었지만[184], FLUOX-PMS 실험에서 예기치 않게 낮은 질병 진행률이 관찰되어 그 검증력이 크게 감소했습니다[203]. 또한 42명의 PPMS 또는 SPMS 환자를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 시험에서는 플루옥세틴 ​​치료의 이점이 입증되지 않았습니다[204]. 세 가지 시험 모두에서 플루옥세틴의 실패를 종합하면 진행성 MS에서 설득력 있는 유익한 효과는 없을 것입니다.

행동 양식을 볼 때, 처음에 우세한 가정신경보호플루옥세틴의 역할은 항염증 효과보다 중요할 수 있습니다. Fluoxetine 치료는 동물 및 인간 연구에서 관찰된 다양한 면역 조절 과정을 초래합니다[193, 205]. 같은 맥락에서, 플루옥세틴은 강한 염증성 병태생리학을 특징으로 하는 동물 모델에서 효능을 입증했습니다[192, 193]. 뚜렷한 염증성 병태생리학을 특징으로 하는 동물 모델의 사용은 또한 전임상 실험에서 플루옥세틴 ​​치료의 유망한 데이터가 진행성 MS 환자를 포함한 임상 시험으로 번역될 수 없는 이유를 설명할 수 있습니다. 비만하지 않은 당뇨병 마우스의 EAE와 같은 진행성 MS의 동물 모델은 진행성 질병 과정의 병태생리에 대한 플루옥세틴의 영향을 연구하는 데 더 적절했을 것입니다.

플루옥세틴의 주된 항염증 역할에 대한 추가 지원은 두 가지 임상 연구에서 파생됩니다. 첫째, 또 다른 SSRI인 에스시탈로프람은 공개 시험에서 대조군에 비해 누적 재발 위험을 줄였습니다[206]. 또한 RRMS 및 SPMS 환자에 대한 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 플루옥세틴 ​​자체가 GEL의 형성을 감소시켰습니다[207]. 재발성 다발성경화증에서 플루옥세틴을 사용하는 것으로 추정되는 것과 일치하게 MS-SMART 시험에서 T2 병변이 감소하지만, 기준선에서 가돌리늄 후 스캔이 누락되었다는 점을 고려하면 이러한 관찰을 확인해야 합니다[184]. 종합하면, 플루옥세틴은 잠재적으로 진행성 MS보다는 재발 환자에게 이점을 제공합니다.

4.1.3 릴루졸

4.1.3.1 배경

글루타메이트 흥분독성은 신경변성의 병태생리에 기여하는 널리 논의되는 기전이다[208]. 글루타메이트 흥분독성의 기본 과정은 축삭 손상과 신경 세포 사멸을 포함합니다[209, 210]. 또한, 글루타메이트 흥분독성은 희소돌기아교세포 손상 및 후속 탈수초화로 이어진다[208]. 따라서 글루타메이트 길항제는 다음과 같이 관심을 받았습니다.신경보호치료법.

잘 알려진 글루타메이트 길항제는 근위축성 측삭 경화증의 치료에 일반적으로 사용되는 riluzole입니다[211]. 릴루졸은 신경 말단에서 글루타메이트 방출을 억제하는 것 외에도 비활성화된 상태에서 나트륨 채널을 안정화시킵니다[211]. 일렬로 표시된 EAE 실험신경보호riluzole 적용에 의해 유발된 효과 [210]. 또한 진행성 다발성경화증 환자 16명을 대상으로 수행한 예비 연구에서 riluzole 치료로 인해 경추 위축률이 감소한 것으로 나타났습니다[212].

4.1.3.2 연구

진행성 MS에 대해 언급된 예비 연구에 이어, riluzole은 다중군 IIb상 MS-SMART 시험에서 추가로 조사되었습니다[184]. 223명의 SPMS 환자가 96주 동안 100mg/day riluzole 또는 위약을 투여받는 데 포함되었습니다. 그러나 활성 치료 그룹은 pSE(96주 후 PBVC) 및 모든 이차 결과 매개변수(예: EDSS 또는 MSFC의 변화)를 충족하지 못했습니다.

4.1.3.3 코멘트

MS-SMART 시험 및 예비 연구 외에도 릴루졸은 매주 투여되는 인터페론{1}}a와 함께 추가로 평가되었습니다[213]. 이 무작위 위약 대조 2상 시험에는 RRMS 또는 임상적으로 고립된 증후군 환자 43명이 포함되었습니다. 참고로, 릴루졸 치료는 이 연구에서 뇌 위축을 감소시키지 않았습니다. riluzole의 결과와 같이 NMDA 길항제 memantine 치료는 재발성 및 진행성 다발성경화증 환자의 인지장애 개선에 실패하였다[214]. CNS 위축 및 임상 매개변수 모두에 대한 릴루졸 및 메만틴 치료의 효과가 없다는 점을 감안할 때, 글루타메이트 흥분독성이 MS의 신경퇴행성 과정과 어느 정도 관련이 있는지에 대한 질문이 제기됩니다. 다른 한편, 글루타메이트 의존성 세포 표적의 수가 많고 작용 기전은 이러한 글루타메이트 길항제의 다면발현 효과로 이어진다[208]. 결국, 고도로 특정한 화합물의 설계와 함께 관련된 신호 전달 경로의 추가 식별은 MS 동안 신경변성에서 글루타메이트 흥분독성의 역할에 대한 우리의 이해를 발전시킬 수 있습니다.

4.1.4 유비퀴논 - 이데베논

4.1.4.1 배경

유비퀴논(CoQ)은 미토콘드리아 전자 수송 사슬에서 항산화 및 친유성 전자 운반체입니다. 그러나 수용성이 낮기 때문에 CoQ는 임상 적용이 불가능합니다[215]. CoQ[216]의 수용성 단쇄 유사체인 Idebenone은 미토콘드리아 기능 장애[217]에 의해 유발되는 Friedreich 운동실조 및 Leber 유전성 시신경병증의 치료에 치료적으로 사용됩니다. CoQ와 마찬가지로 이데베논 투여는 자유 라디칼을 해독하고 지질 과산화를 억제하는 것으로 나타났습니다[218]. 또한, 이데베논으로 치료하면 우회 메커니즘을 사용하여 전자 흐름을 복원함으로써 잠재적으로 미토콘드리아 기능을 재생합니다[219, 220]. 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애도 신경 염증 및 신경 퇴행에서 신경 축삭 손상에 기여하기 때문에[8], 이데베논은 다발성 경화증에서 추정되는 약제로 간주됩니다[215].

그 너머신경보호기능, idebenone은 또한 항염 기능이 있습니다. 미세아교세포에서는 염증유발인자(예: 인터루킨(IL){2}} , 종양괴사인자)의 생성을 억제하고 항염증 및 재생과 관련된 M2 표현형으로의 전환을 유도합니다[221] . 주어진신경보호및 면역 조절 특성, idebenone은 MS에서 유망한 약물이 될 수 있습니다.

4.1.4.2 연구

이중 맹검, 위약 대조 1/2상 시험에서, 이데베논은 77명의 PPMS 환자(IPPoMS)에서 평가되었습니다[222]. 1-년의 치료 전 기간은 2250mg의 이데베논을 매일 적용하는 2년의 활성 단계로 이어졌습니다. pSE는 EDSS, T25FW, 9HPT 및 Scripps 신경 장애 척도로 구성된 CombiWISE(Combinatorial Weight-Adjusted Disability Score)의 변화를 조사했습니다[223]. 그러나 치료는 CombiWISE에 영향을 미치지 않았습니다. 또한, CombiWISE의 단일 범주의 차이뿐만 아니라 심실 용적 확대의 변화를 포함한 이차 목적의 평가는 idebenone에 의해 유도된 현저한 개선을 나타내지 않았습니다.

그 후, IPPoMS 시험을 완료한 모든 환자는 공개 확장 연구에 초대되었습니다[224]. 그곳에서 모든 환자는 추가로 1년 동안 이데베논을 투여받아야 합니다. 불행히도 확장 연구의 출판물이 누락되었습니다.

4.1.4.3 코멘트

이용 가능한 임상 데이터의 부족은 다발성 경화증에서 이데베논의 역할 분석을 방해합니다. 또한 전임상 통찰력이 희박합니다. Idebenone은 EAE에서 한 번 테스트되었지만 질병 발병률, 발병 및 중증도에 영향을 미치지 않았습니다[225]. 또한, idebenone은 영향을 미치지 않았습니다.신경염또는 축삭 손상.

idebenone의 실패는 세포질 NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1(NQO1)에 대한 기능의 의존성과 관련이 있다고 추측할 수 있습니다. NQO1은 idebenone이 idebenone으로 환원되는 것을 촉매합니다[220]. idebenone 자체가 산화적 특성을 나타내고[226] 전자 수송 사슬을 손상시키는 반면[227], 유리한 작용은 idebenone에 기인합니다[215]. 불행히도 NQO1 발현은 주로 성상교세포와 희돌기교세포의 하위 집합으로 제한되지만 뉴런에서는 드물다[228]. 따라서 직접적인 가능성이신경보호제한적이다[229]. 그러나 NQO1 발현이 유도될 수 있기 때문에 뉴런에서 NQO1을 선택적으로 상향 조절하는 약제와의 조합은 신경 퇴행에서 이데베논 치료를 시행할 수 있습니다[229].

결론적으로, 데이터의 부족은 idebenone의 영향에 대한 가정을 방해합니다.신경염. 그럼에도 불구하고, IPPoMS 시험의 압도적인 성능과 동물 실험에서 얻은 통찰력은 적어도 단독 요법으로 사용될 때 PPMS에서 이데베논의 유익한 역할과 모순됩니다.

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4.2 신경 재생 접근법

4.2.1 적혈구생성인자

4.2.1.1 배경

에리트로포이에틴(EPO)은 적혈구 생성을 자극하는 체내 호르몬입니다. 흥미롭게도, 조직 발현 연구는 CNS의 뉴런, 신경교 및 내피 세포에서 EPO와 그 수용체(EPOR)를 확인했습니다[230-232]. 새로운 증거는 EPO-EPO-R-축을 내인성으로 설명합니다.신경보호EAE[233, 234]에서 관찰된 것처럼 저산소증, 대사 스트레스 또는 염증과 같은 신경 손상에 반응하여 시스템이 활성화됩니다. 따라서, 외인성으로 투여된 EPO는 다음의 임상 징후를 개선했습니다.신경염생쥐에서 [235-237]. 임상 개선은 적어도 부분적으로 재수초화 유도에 달려 있습니다. 예를 들어, 시험관 내에서 EPO는 OPC 분화와 희돌기아교세포 성숙을 촉진합니다[230, 238]. 또한 EAE 동안 cuprizone에 의해 유도된 탈수초화 및 OPC의 증식 후 수초 마커의 발현을 향상시킵니다[239, 240].

재수초화 외에도 EPO는 자가면역의 다양한 특징을 예방합니다.신경염, 예를 들어 BBB 고장 또는 축삭 손상 [235-237]. 의 기본 메커니즘신경보호신경 영양 [241], 항산화 [242] 및 항 세포 사멸 과정 [243]을 포함합니다. 더욱이 EPO는 염증 반응을 조절하여 조절 T 세포의 확장을 증가시키고 TH 17 세포의 분화를 억제합니다[236].

앞서 언급한 전임상 관찰 외에도 고용량 EPO 치료에 대한 소규모 탐색적 공개 라벨 Phase I/IIa 시험에서 PPMS 및 SPMS에서 보행 거리의 장기간 유의미한 증가와 인지 장애 개선이 입증되었습니다[244]. 연장된 EPO 치료는 SPMS 코호트의 소규모 연구에서 추가로 평가되었으며, 이는 신경 생리학적 기준(예: 피질 내 촉진 증가) 및 피로 개선 경향 측면에서 EPO의 유익한 효과를 나타냅니다[245].

4.2.1.2 연구

첫 번째 유망한 임상 결과에 따라 18명의 PPMS 및 34명의 SPMS 환자(지난 2년 이내에 재발 없음)에서 무작위 이중 맹검 2상 시험이 수행되었습니다[246]. 평균 질병 기간은 EPO에서 16.7년, 위약 그룹에서 14.9년으로 다양했습니다. 참가자는 48,{10}} IU EPO 또는 위약을 24주 동안(상반기에는 매주, 이후에는 격주로) 24-주간 관찰 기간 동안 받았습니다. IVMPS 1g은 EPO 또는 위약의 첫 번째 및 두 번째 주입 전에 적용되었습니다. pSE는 최대 보행 장애로 구성된 종합 점수의 변화를 조사했습니다.

24주 후 몸짓, 손재주, 인지. EPO로 치료받은 환자는 복합 점수에서 약간의 증가를 보여 임상적 개선을 나타냈습니다. 그러나 이러한 경향은 유의하지 않았고 48주 이후에는 관찰할 수 없었다. 임상 매개변수(예: EDSS 및 MSFC), MRI 평가(예: T2 병변 용적 및 PBVC) 및 환자 보고 결과(36-항목 단기 건강 설문조사[247])의 분석에서는 어떠한 결과도 나타내지 않았습니다. EPO 처리의 이점. 안전성 프로파일과 관련하여 활성 치료군의 대부분의 환자는 증가된 헤마토크릿으로 인해 출혈이 필요하고 더 자주 고혈압 에피소드를 경험했습니다.

4.2.1.3 코멘트

첫 번째 예비 파일럿 연구에서 EPO 치료 시 특히 운동 기능의 개선이 나타났지만[244], 긍정적인 경향이 관찰되었음에도 불구하고 검토된 2상 시험에서 이러한 결과를 재현할 수 없었습니다[246]. 실패의 근본적인 이유는 16년 이상의 평균 질병 기간일 수 있습니다. 실제로, 재수초화는 다발성 경화증 기간에 따라 감소하고 만성 병변에서는 덜 존재합니다[6, 87]. 따라서 재수초화를 촉진하는 약제는 초기 질병 과정에서 더 효과적일 수 있습니다. 왜냐하면 오래 지속되는 비활성 병변에 대한 효과가 의심되기 때문입니다. 이 가정에 따라 소규모 이중 맹검 연구에서 급성 재발이 있는 RRMS 환자에서 EPO 치료의 효능을 뒷받침했습니다[248]. 위약 대조 2상 시험에서 AON에 대한 EPO의 첫 번째 유망한 결과는 이 가설을 더욱 뒷받침합니다[249]. 결론적으로, 질병 진행의 진행 단계에 있는 환자의 선택은 EPO 치료의 잠재적으로 존재하는 유익한 효과를 은폐했을 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 MS에서 EPO의 잠재적 사용은 부작용으로 인해 방해를 받습니다. EPO의 투여는 적혈구 생성을 유도할 뿐만 아니라 혈관 수축 또는 혈소판 혈증과 같은 여러 다른 영향을 미치므로 혈전 색전증 및 고혈압의 위험을 높입니다[233]. 따라서 심혈관 위험인자, 혈전색전성 사건의 이력 또는 부동성이 있는 환자는 임상 시험에서 제외되었다[246, 249, 250]. 또한 EPO는 드물지만 치명적인 순수 적혈구 무형성증을 유발할 수 있습니다[251]. 여러 악성 종양에서 EPO 및 EPO-R의 발현[252]과 EPO 치료 시 종양 확장 보고[253, 254]로 인해 악성 병력이 있는 환자도 이 약을 투여해서는 안 된다. 종합하면, 특히 복합상병으로 고통받는 환자의 현저한 비율은 EPO가 MS에서 효과적이더라도 치료에 적합하지 않을 것입니다.

다른 한편으로, 조직 보호 과정은 고전적인 EPO-R을 통해서만 매개되는 것은 아닙니다. 무엇보다도 이러한 효과는 IL{4}} 수용체 패밀리의 구성원이 공유하는 하나의 EPO-R 서브유닛 및 -공통 사슬로 구성된 이종 수용체와 별개의 EPO 영역의 상호작용에 의해 유도되는 것으로 보입니다[233, 255] . 따라서 EPO의 유도체는 다음을 나타내는 것으로 나타났습니다.신경보호적혈구 생성에 영향을 미치지 않고 [235]. 이러한 파생물 중에는 JM-4이 있습니다[256]. 이 펩타이드는 탈수초화로부터 마우스를 보호하고 염증유발 반응을 완화하여 EAE의 임상 징후를 개선했습니다[256]. 참고로, MS[257]의 맥락에서 JM-4의 안전성과 효능을 평가하기 위한 초기 1상 연구가 최근에 시작되었습니다.

4.2.2 카르복실라제 효소 - 비오틴

4.2.2.1 배경

비오틴은 유비쿼터스 수용성 비타민으로 여러 카르복실라제의 필수 보조효소로 작용합니다[258]. SPMS에서 비오틴의 효능에 대한 증례 보고를 바탕으로 진행성 MS에서 잠재적인 표적으로 비오틴을 평가하기 위한 첫 번째 연구가 도입되었습니다[259]. MS 환자의 뇌척수액(CSF)과 혈청에서 관찰된 비오틴 수치의 감소는신경염[260]. 또한 비오틴 재활용에 필요한 효소인 비오티니다아제(biotinidase)가 결핍되면[261], 다발성 경화증(MS)에 필적하는 탈수초 및 신경학적 증상이 나타난다[262].

비오틴 사용의 근거는 다발성경화증의 '가상 저산소증' 가설에 근거합니다[258]. 미토콘드리아 기능 장애와 탈수초화로 인한 에너지 수요 증가로 인해 에너지 수요와 공급의 불일치가 발생한다고 가정합니다. 결과적으로, 이 불일치는 신경 축삭 손상으로 이어질 것입니다. 비오틴은 잠재적으로 에너지 생산 감소와 수요 증가를 모두 해결할 수 있습니다. 첫째, 트리카르복실산 회로에 관여하는 3개의 카르복실라제의 중요한 조효소이기 때문에 증가된 비오틴 농도는 신경 ATP 공급을 촉진할 수 있습니다[263]. 둘째, 비오틴은 지방산 합성의 기질을 생성하는 2개의 카르복실라제의 활성을 위해 희돌기교세포에서 필요하다[263]. 이러한 방식으로 비오틴은 수초 생성에 필요한 이러한 지방산의 증가된 수준으로 인해 재수초화를 향상시킬 수 있습니다[264]. 염전도(saltatory conduction)를 회복하여 랑비에(Ranvier) 결절에 대한 막 여기를 제한함으로써 비오틴은 에너지 요구량을 감소시킬 수 있습니다[265].

다발성 경화증에서 비오틴의 유익한 역할을 뒷받침하는 추가 증거는 23명의 PPMS 및 SPMS 환자에 대한 소규모의 통제되지 않은 연구에서 파생되었으며 거의 ​​모든 환자에서 개선된 시각 및 운동 기능을 보고했습니다[266]. 이 파일럿 연구에 이어 154명의 PPMS 및 SPMS 환자(SPI)를 대상으로 한 첫 번째 3상 시험에서 비오틴 치료를 통한 장애 완화가 나타났습니다[267].

4.2.2.2 연구

두 번째 이중맹검 3상 시험은 2016년(SPI2)[268]에 시작되었으며, 227명의 PPMS와 415명의 SPMS 환자가 지난 2년 동안 재발이 없었고 300mg/day 비오틴 또는 위약에 무작위로 할당되었습니다. 모든 환자는 마지막 참가자가 15개월에 도달할 때까지 임상의 이중 맹검, 위약 대조 단계를 유지했습니다. 그 당시 모든 환자는 다음 예정된 방문에서 비오틴 치료로 전환했습니다. 따라서 연구의 위약 대조 부분은 15~27개월(평균 기간: 20.1개월) 동안 지속되었습니다. 전체 시험 기간 동안 DMT로 치료를 계속하는 것이 허용되었습니다. pSE는 12개월 후 EDSS 점수 또는 T25FW의 개선이 확인된 환자 비율의 차이를 평가했습니다. 불행히도 비오틴은 pSE 측면에서 상당한 이점을 제공하지 못했습니다. 또한, 이 연구는 2차 평가변수(예: EDSS 진행까지의 시간, T25FW의 변화)를 충족하지 못했습니다.

SPI2 시험 외에도 실제 환경에서 두 가지 연구가 수행되었습니다. 첫 번째는 재발 환자를 포함하여 7명의 PPMS 및 36명의 SPMS 환자에서 수행되었습니다[269]. 오픈 라벨 디자인을 사용하여 모든 환자는 기존 DMT의 경우 추가 약물로 1년 동안 300mg/day 비오틴을 받았습니다. 환자의 3분의 1이 MS의 주관적인 악화를 보고했으며, 2건의 경우 EDSS 점수가 증가했습니다. 2명의 참가자만이 EDSS를 감소시키기에 충분하지 않은 임상적 개선을 경험했습니다. 놀랍게도 43명의 환자 중 24명만이 전체 연구 기간을 완료했습니다. 금단의 주요 원인은 효능 부족과 증상 악화였다.

실제 환경에서 두 번째 공개 라벨 연구에는 84명의 PPMS와 94명의 SPMS 환자가 포함되었습니다[270]. DMT의 동시 섭취가 허용되었습니다. pSE는 EDSS의 감소로 측정한 고용량 비오틴 치료 12개월 후 장애의 개선을 평가했습니다. EDSS 점수의 감소는 6명의 환자에서만 관찰되었습니다. 장애, 처리 속도 및 방사선 활동을 분석하는 이차 결과 매개변수는 환자 설문지에서 통증 및 불편 차원의 유의한 개선 외에 다른 이점을 나타내지 않았습니다. 비오틴 치료 전과 비교하여 ARR이 향상되지는 않았지만 MRI 검사에서 MRI 스캔 환자의 약 30%에서 방사선 활성이 나타났습니다.

4.2.2.3 코멘트

임상 시험의 실패뿐만 아니라 자가면역 신경염증에서 비오틴의 전파된 역할에 대한 결정적이지 않아 추가 적용에 의문을 제기합니다. biotinidase 결핍의 경우 biotin 치환을 통한 임상적 개선은 biotin의 심각한 결핍에 비추어 일관되게 나타난다. 그러나 지방산 공급의 단순한 증가가 다발성 경화증에서 고도로 복잡한 재수초화 과정을 향상시키는 것 같지는 않습니다. 더욱이, 최근의 전임상 데이터는 자가면역 신경염증에 대한 비오틴의 유익한 영향과 모순되는 증거를 제공합니다. Buonvicino 등은 비오틴이 쥐의 피질 뉴런에서 ATP 수준을 증가시키는 데 실패했다고 보고했습니다[271]. 또한, 비오틴은 글루타메이트에 의해 유발된 흥분독성으로부터 뉴런을 보호하고 쿠프리존 매개 손상으로부터 희소돌기아교세포를 보호할 수 없습니다. 더욱이 비오틴 치료는 진행성 MS와 유사한 비만하지 않은 당뇨병 마우스에서 EAE 진행에 영향을 미치지 않았습니다[271]. 우리가 아는 한, 비오틴은 시험관 내 또는 생체 내에서 재수초화를 촉진하는 것으로 밝혀지지 않았습니다. SPI2 시험[268]에서 뇌 위축과 혈청 신경섬유 수준에 대한 비오틴 치료의 유익한 효과가 없다는 점을 감안할 때,신경보호효과도 거의 없습니다.

작용 기전에 대한 의구심 외에도 일부 연구에서는 이전에 재발이 없는 환자에서도 고용량 비오틴 치료에서 재발 및 MRI 병변의 증가율을 보고했습니다[267, 269, 270, 272-276]. BBB 무결성에 대한 가능한 비오틴 매개 영향은 평가되지 않았습니다. 또한 고용량 비오틴의 면역 조절 효과가 충분히 명확하지 않습니다. 임상 또는 MRI 악화가 있는 비오틴 치료 환자로부터 얻은 PBMC에 대한 조사에서 면역 세포 빈도의 변화가 나타났습니다[277]: 전체 림프구 수의 감소, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 감소, 클래스 전환 메모리 IgD-CD27 플러스 B 세포가 보고되었습니다. 불행히도 CD4와 T 세포의 하위 집단은 더 이상 특성화되지 않아 염증 반응에 대한 비오틴 매개 효과에 대한 결론이 제한되었습니다.

그러나 SPI2 시험에서는 더 높은 재발률에 대한 두려움을 확인하지 못했습니다[268]. 또한 대규모 후향적 연구(IPBio-SeP)에서 비오틴 치료 환자의 재발 발생률을 조사했습니다[278]. 1279명의 비오틴 투여 환자와 483명의 대조군에 대한 중간 분석에서는 16개월 후 재발 빈도에 차이가 없었습니다.

SPI2 시험과 비교하여 SPI에서 비오틴 치료의 다른 결과에 대한 한 가지 이유는 SPI2 시험에서 현저하게 더 높은 위약 반응률이 이 연구의 힘을 크게 감소시켰기 때문일 수 있습니다[268]. 그러나 SPI2 시험에서 훨씬 더 많은 수의 환자를 고려할 때 SPI 시험에서 관찰된 유익한 효과는 제1종 오류에서 기인할 가능성이 더 크다[268]. 또한, 장애 진행 속도는 SPI2 시험의 두 그룹 모두에서 감소했습니다. 이것은 차례로 관찰 기간이 너무 짧아서 묘사하기에는 너무 짧을 수 있습니다.신경 재생효과. SPI2 시험의 연구 설계에서 눈에 띄는 점은 장애 개선을 평가한 pSE입니다. 그러나 질병 진행의 지연은 임상 증상의 유의한 개선보다 훨씬 현실적입니다.

전체적으로 SPI2 시험의 부정적인 결과와 실제 환경에서의 두 가지 연구를 고려할 때 진행성 MS에서 비오틴의 유익한 효과는 거의 없습니다.

4.3 기타 접근법

4.3.1 글리코겐 합성효소 키나제-3 - 리튬

4.3.1.1 배경

최초의 FDA 승인 약물 중 하나인 리튬은 양극성 장애 치료에 필수적인 기분 안정제입니다[279]. 여러 EAE 모델에서 얻은 전임상 데이터는 신경염증 상태에서 리튬을 사용하게 합니다[280, 281]. 리튬은 다양한 표적에 영향을 미치지만,신경염주로 글리코겐 합성효소 키나아제-3(GSK{1}})의 억제에 의해 매개되는 것으로 보입니다[280]. 예를 들어, GSK-3의 억제는 TH 1[282] 및 TH 17 세포[283]의 생성을 방해합니다. GSK-3의 억제는 또한 WNT/-카테닌 경로의 상향 조절을 통해 BBB 무결성을 보존할 수 있습니다[284]. RRMS 환자에서 혈청 리튬 수치가 감소하는 반면[285], PPMS를 앓고 있는 환자에서는 GSK{13}} 발현이 상향 조절되기 때문에 MS에서 리튬과 GSK{11}}의 관련성에 대한 추가 증거가 있습니다.[286] .

4.3.1.2 연구

유망한 전임상 결과에 따라 3명의 PPMS와 20명의 SPMS 환자에서 공개 라벨, 평가자 맹검 1/2상 시험이 수행되었습니다[287]. 질병 기간은 3년에서 43년까지 다양했습니다. 연구는 첫 해 또는 두 번째 해에 리튬 치료에 무작위 배정과 함께 교차 설계로 수행되었습니다. 리튬 복용량은 150~300mg/day로 다양했습니다. DMT(나탈리주맙, 인터페론, GA) 동시 치료가 허용되었습니다. 리튬의 적용은 pSE, 즉 PBVC에 대해 긍정적이지만 유의하지 않은 경향을 가져왔습니다. 또한 리튬 치료는 2차 임상 목표(예: EDSS, MSFC의 변경)에 영향을 미치지 않았지만 MS 삶의 질{14}} 설문지[288]의 정신적 영역 측면에서 환자가 보고한 결과를 상당히 개선했습니다.

4.3.1.3 코멘트

오픈 라벨 디자인 외에도 다양한 질병 기간과 일부 환자에서 DMT의 동시 적용 측면에서 이질적인 기준선 특성이 결과 해석을 방해합니다. 불행히도 결과 결과와 DMT 섭취 또는 환자의 리튬 혈청 수준 사이의 상관 관계에 대한 데이터는 없으며, 이는 투여된 저용량을 고려할 때 흥미로울 수 있습니다.

또한, 영향을 받는 표적이 다양하기 때문에 리튬으로 인한 신경 염증의 악화를 배제할 수 없습니다. 관련 메커니즘 중에는 WNT/β-카테닌 매개 재수초화 기능장애가 있습니다[289]. 또 다른 예는 리튬에 의한 단백질 키나제 Akt-1의 활성화입니다. 최근 데이터는 EAE에서 Akt{6}}의 해로운 역할을 보여줍니다[290]. 이에 발맞춰 모든 유형의 MS를 가진 101명의 미국 참전용사를 포함한 리튬 치료에 대한 후향적 분석에서 재발률이 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 EDSS의 악화는 상당히 느려졌습니다[291].

적은 수의 참가자, 방법론적 한계 및 다른 전향적 시험의 부족을 감안할 때 다발성 경화증에서 리튬의 역할은 여전히 ​​애매합니다.

5 토론

이 리뷰에서 우리는 수초 재형성 촉진 전략을 평가하는 임상 시험에 대한 업데이트를 제공합니다.신경보호다른 이유로 실패했거나 중단된 치료 및 기타 접근 방식. 이로써 우리는 MS[292-295]의 맥락에서 실패한 시험에 대한 일련의 이전 검토를 계속합니다. 참고로, 면역조절제의 실패 또는 중단된 연구에 대한 최신 업데이트는 최근 별도의 기사에서 제공되었습니다[9].

실패한 시도에서 배운 가장 중요한 교훈은 추가 연구에 대한 요구입니다. 관련된 많은 경로가 알려져 있습니다. 그러나 우리는 궁극적으로 재수초화를 초래하는 이들의 상호작용을 이해하지 못하고 있으며, 더 중요하게는 재수초화의 기능 부족을 뒷받침하는 메커니즘을 이해하지 못합니다[6]. 일부 환자에서는 재수초화가 실패하는 이유에 대한 이해가 부족한 반면 다른 환자에서는 재수초화 병변의 비율이 높습니다[87]. 재수초화의 중요한 과정에 대한 추가 통찰력은 이러한 문제를 충분히 해결하는 데 필요합니다. 따라서 병변의 이질성, 다양한 질병 경과 및 다발성 경화증의 복잡성을 고려할 때 단일 경로를 표적으로 하는 것이 효율적일 것 같지는 않습니다[296]. 따라서 OPC 증식 및 분화를 촉진할 뿐만 아니라 유리한 미세 환경을 구축하는 접근법의 조합이 더 유망한 것으로 보입니다[297]. 더욱이, 면역조절 약물과의 조합은 염증이 덜하지만 더 유리한 환경을 조성하여 재수초화를 강화하고 MS 병태생리학을 보다 광범위하게 다루어 추가 이점을 제공할 수 있습니다. 면역조절제와 병용하여 시험한 검토된 약물 중 대부분의 제제가 인터페론에 대한 추가 치료제로 검토되었다[22, 60, 71, 98, 120, 169]. 그러나 인터페론 매개 기전의 과잉으로 인해 (예상치 못한) 상호작용의 위험이 높습니다[38]. 이러한 예측할 수 없는 상호 작용을 고려할 때 화합물을 인터페론과 함께 사용하면 길항 효과가 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 아토르바스타틴의 경우 인터페론과의 병용은 인터페론 매개 MMP 억제 및 STAT 1 인산화에 잠재적으로 길항작용을 합니다[36, 37]. 이것은 활성 치료 그룹에서 유익한 임상 효과를 약화시킬 수 있습니다. 한편, 인터페론과 유사한 과정을 유도하는 화합물의 조합은 이노신(3.1.4 참조) 및 미노사이클린(3.3.2 참조)에 대해 설명된 바와 같이 활성 치료군과 대조군 간의 차이를 커버할 수 있습니다. 대조적으로, 나탈리주맙과 같은 단클론항체는 인터페론에 비해 몇 가지 장점을 제공하기 때문에 더 적합한 대안이 될 수 있습니다. 첫째, 분자 수준에서의 상호 작용이 예측하기 더 쉽기 때문에 보다 선택적인 작용 메커니즘은 유망한 화합물과의 조합을 용이하게 합니다[298]. 둘째, 단일클론항체 요법은 더 높은 수준의 질병 통제와 염증 활성의 더 강력한 억제를 제공하여 다음과의 추가 연구에서 유리한 파트너가 됩니다.신경 재생에이전트 [299].

우리는 또한 자가면역의 맥락에서 다른 질병에 대해 허가된 잘 알려진 치료제를 재활용하는 경향을 관찰했습니다.신경염. 이에 따라 연구자들은 예상치 못한 부작용의 위험을 최소화할 뿐만 아니라 비용을 절감하고 시장 진입을 위한 임상 시험의 여러 단계를 통한 진행을 가속화합니다. 그러나 이러한 약물 중 어느 것도 크게 성공하지 못했습니다[22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. 효능 부족과 함께 어떤 경우에는 초기 승인 표시가 EPO에서 볼 수 있듯이 MS에서 사용을 제한하는 부작용을 일으키는 것으로 판명되었습니다[233]. 그럼에도 불구하고 후자의 예는 새롭고 보다 구체적인 파생물을 설계하는 것이 부작용을 줄이는 방법일 수 있지만 여전히 초기 근거의 이점을 얻을 수 있음을 보여줍니다.

전임상 실험에서 효능이 입증된 접근 방식이 자주 실패하는 것을 감안할 때, 동물 모델이 CNS 자가면역의 특정 측면을 연구하는 데 도움이 되지만 MS의 전체 복잡성을 닮을 수는 없다는 것이 분명해졌습니다. 예를 들어, cuprizone 모델은 재수초화 과정에 대한 귀중한 통찰력을 제공하지만 염증 영향은 무시합니다[110]. 신경 재생 능력을 연구하기 위한 또 다른 유용한 도구는 백질 글리오톡신 라이솔레시틴 주사를 사용하는 모델입니다[300]. 국소 부위의 이러한 급성 손상은 진행 중인 조직 손상이 없는 상태에서 재수초화를 평가할 수 있게 합니다[301]. 그러나 이 손상은 림프구의 만성 침범 없이 발생합니다[296]. 반면에 EAE는 MS와 많은 면역학적 및 조직학적 특성을 공유합니다. 여전히 진행 중인 염증 반응의 강도는 재수초화의 조사를 방해할 수 있습니다[296].

또한, 시험된 화합물의 추정되는 작용 기전에 따라 동물 모델을 선택하는 것이 매우 관련이 있습니다. 예를 들어, 신경변성 치료제는 비만하지 않은 당뇨병 MS 마우스의 EAE와 같은 진행성 MS의 병태생리학적 특징을 공유하는 모델에서 연구해야 합니다[271, 302]. 그럼에도 불구하고 유망한 약제는 하나의 동물 모델뿐만 아니라 MS와 관련된 다양한 측면을 포괄하는 다양한 생체 내 및 시험관 내 접근 방식에서 평가해야 합니다.

또 다른 중요한 측면은 여러 실험실 간의 전임상 데이터 재현성과 관련하여 자주 관찰되는 문제와 관련이 있습니다. 이러한 문제는 부분적으로 동물의 계통이나 유전적 배경, 환경 또는 식단과 같은 요인에 대한 실험의 강한 의존성에 근거합니다[303]. 동물 실험에서 얻은 통찰력의 재현성을 개선하기 위한 희망적인 접근 방식은 표준화된 조건에서 여러 다른 실험실에서 수행되는 전임상 무작위 대조 시험(pRCT)일 수 있습니다[304]. 이러한 RCT는 전임상 데이터의 더 높은 수준의 비교 가능성과 유효성을 제공할 수 있습니다. 따라서 이러한 pRCT는 전임상 연구와 1상 임상 시험 간의 격차를 해소하는 중요한 단계가 될 수 있습니다.

또한, 초기 임상 시험의 화합물이 연구 종점의 통계적 유의성 달성에 기초하여 필연적으로 어느 정도까지 평가되어야 하는지에 대해 논의할 필요가 있습니다. GSK239512[120]와 같은 일부 경우에는 효과 크기가 과대 평가되었을 수 있습니다. 따라서 이미 높은 비용에 비추어 볼 때 많은 연구가 제대로 이루어지지 않았을 가능성이 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연구는 평가된 화합물의 작용 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 더 중요한 것은 하위 그룹 분석을 사용하여 후속 임상 시험에서 치료의 이점을 얻을 수 있는 환자를 선택할 수 있다는 것입니다. 따라서 유망한 후보자가 pSE를 충족하지 못했다고 해서 폐기되어서는 안 됩니다.

6 결론

핵심 결론은 적절한 연구 설계의 중요한 요구 사항입니다. 가장 중요한 것은 조사하는 시험에서 신뢰할 수 있고 민감한 결과 매개변수가 여전히 필요하다는 것입니다.신경 재생치료학. 현재까지 기존 수초와 재수초 수초를 구별할 수 있는 마커는 없습니다[6]. 또한 재수초화를 적절하게 정량화하는 방법이 명확하지 않습니다. MTR, DTI 또는 양전자 방출 단층 촬영을 포함한 다양한 영상 기술이 등장했으며 재수초화 정도를 나타내는 것으로 이미 입증되었습니다[305-307]. 그러나 이러한 방법은 널리 사용되지 않거나 충분히 검증되지 않았습니다[308]. 검토된 시험에서 GSK239512에 대한 연구만 [120]에 따라 이러한 기술 중 하나를 사용했습니다. 재수초화 효과를 감지하는 또 다른 접근법은 시야의 동시 자극을 사용하는 기술인 다초점 VEP를 측정하는 것입니다[96]. 이러한 방식으로 다초점 VEP는 기존의 VEP에 비해 전방 시각 경로의 재생을 감지하는 데 더 높은 수준의 민감도와 특이성을 제공합니다[309].

조사하는 연구의 관점에서신경보호접근 방식에 따라 향후 시도에는 신경필라멘트 경쇄(NFL) 측정도 포함될 수 있습니다. 신경섬유는 신경 세포골격의 일부이며 특히 축삭이 풍부합니다. 따라서 신경섬유는 신경축삭 손상 시 CSF와 혈청으로 방출되어 NFL 측정을 설명하는 유망한 도구입니다.신경보호효과. 다발성 경화증에 특이적이지는 않지만 NFL은 질병 활성의 바이오마커이자 신경염증 및 신경퇴행성 손상을 추적하는 다발성 경화증의 장기 결과의 예측 인자인 것으로 나타났습니다[310-312].

이러한 매개변수와 함께 적절한 임상 결과 기준에 대한 요구가 훨씬 더 중요합니다. 화합물은 준임상 매개변수를 개선할 뿐만 아니라 환자에게 관련 이점을 제공하는 경우에만 환자 치료를 위한 성공적인 치료 옵션이 될 것입니다. 따라서 신경 재생 효과(예: 인지 증상 개선)를 나타내는 민감한 임상 평가 변수가 시급합니다. 특히, SYNERGY[98] 및 IPPoMS[222] 시험에서 사용된 다양한 임상 차원을 반영하는 통합 임상 점수는 다음의 임상 효과를 평가하는 데 유리한 것으로 보입니다.신경보호그리고신경 재생자치령 대표.

나아가 유익한 효과를신경보호주로 축삭 손상으로 인한 재생과 시간 경과에 따른 신경 손상 축적 감소에 기인합니다[6]. 따라서, 한 번의 재발 후에는 임상적 효과가 관찰되지 않을 것입니다. 지연된 장애 및 질병 진행의 관점에서 몇 년 후에 볼 수 있으므로 장기 시험을 요구할 수 있습니다[308]. 그러나 현재의 대부분의 시험은 광범위한 추적 기간에 대한 이러한 요구를 충족시키지 못합니다.

연구 설계, 특히 재수초화 요법과 관련된 또 다른 중요한 측면은 포함된 환자의 나이입니다. RENEW 연구의 하위 그룹 분석을 예로 들면 재수초화 접근법의 효능에서 연령에 따른 차이가 분명해집니다[106]. 예를 들어 재수초화 능력은 나이가 들면서 감소합니다[107]. 향후 연구에서는 이러한 감소가 재수초화 요법의 성공 감소로 이어지는지 또는 반대로 더 넓은 개선 마진으로 인한 재수초화 요법의 개선된 결과로 이어지는지를 보여줄 필요가 있습니다. 따라서 참가자의 연령은 보다 엄격한 연령 제한 및 연령 일치 접근 방식의 형태로 이러한 치료법의 연구 설계에서 고려되어야 합니다. 연령의 영향 외에도 질병 기간도 약의 효능에 큰 영향을 미치는 것으로 보입니다.신경 재생만큼 잘신경보호치료법. 근본적인 이유는 신경 축삭 구조의 고급 손상을 포함하는 것 같습니다. 첫째, 기능적으로 온전한 축삭의 존재는 재수초화를 위한 필수 전제 조건입니다[6]. 둘째, 신경 네트워크의 무결성은 질병의 진행 단계에서 현저히 감소하여 잠재적인 성공을 감소시키는 것으로 보입니다.신경보호접근[111]. 따라서 질병 기간에 대한 보다 정확한 고려는 향후 시험의 연구 설계에 필수적입니다.

아토르바스타틴(3.1.1 참조) 또는 EPO(4.2.1 참조)에 대한 시험에서 관찰된 바와 같이 다른 질병 개체에서 동일한 약제의 대조 결과는 임상 연구에서 이러한 개체를 엄격하게 분리하는 것의 중요성을 강조합니다. 질병 경과의 기초가 되는 다양한 병태생리학적 개념의 관련성과 함께[3], 이 관찰은 임상 시험의 성공을 위해 적절한 환자 집단의 신중한 선택의 중요성을 강조합니다.

마지막으로, 그의 리뷰는 실패한 임상 연구의 출판의 필요성을 더욱 강조합니다. 이러한 시험은 기대에 부응하지 못했지만 그럼에도 불구하고 MS 병태생리에 대한 필수 정보를 제공합니다. 또한 전임상 연구에서 얻은 통찰력의 번역과 관련된 문제를 이해하는 데 도움이되며 연구 설계의 발전에 필수적입니다. 따라서 연구자와 저널은 부정적인 결과를 발표하도록 더욱 장려해야 합니다.

Cistanche는 매우 좋은 신경 보호 효과가 있습니다.

선언

자금 조달 Open Access 자금 조달은 Projekt DEAL에 의해 활성화되고 조직되었습니다.

이해 충돌 Niklas Huntemann: 이해 충돌을 선언하지 않습니다. Leoni Rolfes는 이해 상충을 선언하지 않습니다. Marc Pawlitzki: 이해 상충을 선언하지 않습니다. Tobias Ruck: Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche, Teva로부터 개인 비용을 받고 Alexion과 Sanofi-Genzyme으로부터 보조금을, Merck Serono로부터 비재정적 지원을 받았습니다. Stefen Pfeufer: 사노피 젠자임과 머크 세로노로부터 여행 경비, 사노피 젠자임, 바이오젠, 마일란 헬스케어에서 강연에 대한 명예, 머크 세로노, 디아메드 및 독일 다발성 경화증 학회 North Rhine-Westphalia로부터 연구 지원을 받았습니다. Heinz Wiendl: 독일 교육 연구부로부터 보조금을 받았습니다.

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft(DFG), Else Kröner Fresenius 재단, Fresenius 재단, 유럽 연합, Hertie 재단, NRW 연방 교육 연구부, 임상 연구를 위한 학제간 센터(IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche , 그리고 사노피-젠자임; AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society 및 UCB의 컨설팅 비용 Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva 및 WebMD Global의 다른 목적을 위한 회의 출장 지원 Polpharma Biologics의 데이터 모니터링 위원회와 같은 검토 활동 참여 비용; Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva 및 WebMD Global의 강의 비용 지불; 독일 의학 협회의 약물 위원회의 전문가 증언에 대한 명예. Sven G. Meuth: Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS 및 Teva. 그의 연구는 독일 교육 연구부(BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung(BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft(DFG), Else Kröner Fresenius 재단, Gemeinsamer Bundesausschuss(G-BA), 독일 학술 교류 서비스, Hertie에서 지원합니다. 재단,임상 연구를 위한 학제간 센터(IZKF) Muenster, 독일 재단 신경과 및 알렉시온, Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche 및 테바.

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저자 기여 NH: 연구 개념 및 설계, 데이터 수집, 데이터 분석 및 해석, 원고 작성. LR: 연구 개념 및 설계, 데이터 수집, 원고 작성. MP: 지적 내용에 대한 원고의 비판적 수정. TR: 지적 내용에 대한 원고의 비판적 수정. SP: 지적 내용에 대한 원고의 비판적 수정. HW: 지적 내용에 대한 원고의 비판적 수정. SGM: 연구 개념 및 디자인, 지적 내용을 위한 원고의 비판적 수정.

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