1부 신장의 촉매 항산화제
Apr 19, 2023
추상적인
반응성 산소와 반응성 질소는 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 고혈압성 신장병, 당뇨병성 신장병을 포함한 신장 손상과 밀접한 관련이 있습니다. 따라서 항산화제는 신장 질환 치료에 중요합니다. 촉매 항산화제는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제 및 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 항산화 효소의 소분자 모방체로 정의되며, 그 중 일부는 지질 과산화물 및 과산화질소의 강력한 해독제입니다. 몇몇 촉매 항산화제는 신장 질환을 포함하여 산화 스트레스와 관련된 다양한 시험관내 및 생체내 질병 모델에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 이 기사는 신장 질환에서 항산화 효소의 역할, 촉매 항산화제의 분류 및 신장 질환에서의 현재 용도를 검토합니다.
키워드
카탈라아제; 글루타티온 퍼옥시다아제; 수퍼옥사이드 디스뮤타제; 촉매 항산화제; 신장;Cistanche 혜택.
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소개
산화 스트레스는 산화환원 신호 또는 분자 손상이 교란될 때 반응성 물질의 형성과 항산화제 방어 사이의 불균형을 설명합니다. 반응성 산소종(ROS) 및 반응성 질소종(RNS)은 살아있는 유기체에서 필수 산소 대사의 독성 부산물입니다. 이러한 자유 라디칼에는 슈퍼옥사이드(O2-), 과산화수소(H2O2), 산화질소(NO-), 하이드록실 라디칼(OH-), 퍼옥시니트라이트(ONOO-) 및 지질 퍼옥실 라디칼(LOO-). 호흡하는 동안 세포 내 O2- 미토콘드리아에서 내생적으로 생성되며, ROS는 전자 전달 사슬의 복합체와 생물학적 시스템에서 형성된 분자 산소의 부분적으로 환원된 대사산물에 의해 생성됩니다. 과도한 ROS 생성은 NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase(NOX), xanthine oxidase, uncoupled nitric oxide synthase(NOS) 및 arachidonic acid 대사 효소를 포함한 특정 산화 효소의 활성화를 통해 발생합니다. ROS는 세포 단백질, 지질에 손상을 유발합니다. , 탄수화물 및 DNA, 궁극적으로 세포 기능 장애로 이어집니다. 따라서 이들은 초기부터 많은 세포 신호 전달 경로에서 중요한 조절자로 간주되었습니다(그림 1). 항산화제 방어 메커니즘은 복잡하고 구획화되어 있으며 세포질, 미토콘드리아 및 핵에서 ROS 수준을 독립적으로 조절할 수 있습니다. 살아있는 시스템에서 ROS 수치는 SOD(superoxide dismutase), CAT(catalase), GPx(glutathione peroxidase), Prx(peroxiredoxin), Trx(thioredoxin), 사이토크롬 c 산화효소(cytochrome c oxidase)를 포함한 다양한 항산화 효소에 의해 조절됩니다.
그림 1. 신장 손상에서 산화 스트레스 및 항산화 반응의 내인성 소스에 대한 개략도. 외인성(공기 및 수질 오염, 흡연, 약물 및 방사선과 같은 환경 요인) 및 내인성(살아 있는 유기체의 정상적인 대사 과정) 산화 스트레스 소스는 반응성 산소 종(ROS)을 생성합니다. 내생적으로 ROS는 미토콘드리아(전자 수송 시스템; ETS), 원형질막, 세포질(과산화소체 및 라이소자임 포함), 소포체 막에서 생화학 반응의 산물로서 생성됩니다. 미토콘드리아 ETS, Adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, xanthine oxidase, myeloperoxidase 및 endothelial nitric oxide synthase (eNOS)는 세포 ROS 형성의 주요 공급원입니다. 자유 라디칼 형성에서 중요한 반응은 ROS를 생성하는 Fenton 및 Fenton 유사 반응으로, 여기서 Fe2 플러스 및 Cu 플러스는 각각 H2O2와 반응하여 OH를 형성합니다. ROS로 인한 분자 손상을 보호하고 복구하기 위해 세포는 SOD(superoxide dismutase), 카탈라제, 퍼옥시다제 및 글루타티온 시스템에 의해 생성된 비효소 항산화제를 포함한 효소 항산화제로 구성된 방어 시스템을 사용합니다. O2•- 생성의 주요 부위는 ETS 과정 동안 내부 미토콘드리아 막입니다. H2O2가 물과 산소로 분해되는 것은 SOD, 글루타티온계, 카탈라아제 순으로 이루어진다. 과도한 ROS는 지질 과산화, 질소 산화, 글리콜 산화 및 산화적 DNA 손상을 유발하여 함께 단백질 변형, DNA 손상, 세포 노화 및 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 이러한 모든 변화는 결국 사구체 경화증과 요세관간질 섬유증으로 이어집니다.
산화 스트레스는 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 고혈압성 신장병증 및 당뇨병성 신장병증을 비롯한 여러 신장 질환의 병인에 관여합니다. 따라서 항산화제는 신장 질환 치료에 효과적인 도구입니다. 촉매 항산화제는 SOD, CAT 및 GPx와 유사한 항산화 효소의 소분자 모방체이며, 그 중 일부는 지질 과산화물 및 ONOO-에 대한 해독제로 작용할 수 있습니다. 이 화합물은 자유 라디칼 제거제뿐만 아니라 촉매 작용을 하기 때문에 다른 식이 보조제보다 더 강력한 항산화 활성을 나타냅니다. 이 논문은 신장 질환에서 항산화 효소의 역할, 촉매 항산화제의 분류 및 신장 질환에서의 적용 현황을 검토합니다.
항산화 효소와 신장 질환
세포는 자유 라디칼의 독성 손상으로부터 자신을 보호하는 중요한 항산화 방어 메커니즘을 가지고 있습니다. 항산화제는 내인성 또는 외인성 공급원을 가질 수 있으며, 내인성 합성 생성 효소 및 소분자 또는 중요한 외인성 방어를 제공하는 식단이 있습니다. 활성에 따라 항산화제는 효소 또는 비효소로 분류할 수 있습니다. 주요 효소 항산화제는 SOD, CAT 및 GPx입니다. 내인성 비효소 항산화제는 l-아르기닌, 리포산, 코엔자임 Q10, 멜라토닌, 알부민 및 요산을 포함합니다. 외인성 비효소 항산화제에는 아스코르빈산(비타민 C), 알파-토코페롤(비타민 E), 페놀계 항산화제, 레시틴 오일 및 아세틸시스테인과 같은 약물이 포함됩니다. 신장 조직과 관련 세포를 산화 스트레스로부터 보호하기 위해 여러 항산화 시스템이 신장에도 존재합니다.
Cistanche 보충제
1. 과산화물 디스뮤타제 및 신장 질환
슈퍼옥사이드 라디칼 음이온은 호흡 중 분자 산소의 단일 전자 환원에 의해 생성되는 잠재적으로 유해한 물질입니다. SOD는 주요 항산화 효소 시스템이며 산소가 있는 환경에서 사는 대부분의 유기체는 적어도 하나의 SOD를 발현합니다. 활성 부위의 리간드 금속은 SOD:구리-아연 SOD(Cu/Zn-SOD), 망간 SOD(Mn-SOD), 철 SOD(Fe-SOD) 및 니켈 SOD(NiSOD)의 분류를 허용합니다. SOD는 ROS를 해독하기 위한 절단 반응을 촉매하는 금속 효소 그룹으로, 두 개의 O의 절단을 촉매합니다.2- H 생성2O2분자 O2CAT에 의해 물과 산소로 분해됩니다.
SOD는 또한 세포하 구획에서의 국소화에 따라 3개의 주요 이소형으로 나뉩니다: SOD1(Cu/Zn-SOD), SOD2(Mn-SOD) 및 SOD3(세포외 SOD, EC-SOD), 일반적으로 신장에서 발견됨 .SOD1은 미토콘드리아의 세포질과 막 틈에 구성적으로 존재하는 반면, SOD2는 진핵 세포의 미토콘드리아에 존재합니다. SOD3는 세포외 공간으로 분비되는 Cu/Zn-SOD입니다. 이 3가지 SOD 중에서 SOD1은 대부분의 조직에 풍부하여 신장 맥관 구조에서 SOD 활동의 60-80%를 차지하고 신장 혈관 구조에서 SOD 활동의 약 30%를 차지합니다. SOD2는 다음과 같은 대부분의 조직 세포에서도 발현됩니다. 위, 폐, 골격근, 비장, 심장, 간, 신장 및 뇌. SOD3는 혈관계, 신장, 폐 및 심장에서 높게 발현됩니다. SOD1이 신장 SOD 활성의 가장 높은 비율을 차지하지만, ROS 및 RNS는 주로 미토콘드리아에서 형성되기 때문에 SOD2 결핍 및 SOD1 결핍과 관련된 병리학적 변화는 더 심각하다.
세 가지 SOD 이소형 모두 다양한 신장 질환의 진행 및 완화에 중요한 역할을 합니다. 몇몇 실험 연구는 유전자 조작이나 약물에 의한 sod의 제거 또는 과발현이 AKI 또는 CKD에서 산화 스트레스와 질병 중증도를 변경할 수 있다는 증거를 제공합니다. SOD1 고갈은 활성화된 B 세포에서 NF-κB(nuclear factor light chain enhancer) 매개 신장 신호 및 산화적 DNA 손상을 상당히 증가시킵니다. 실제로, SOD1 녹아웃 마우스에서 신장 허혈-재관류(I/R) 손상 후 신장 기능이 심각하게 감소했으며, 재조합 인간 SOD1 치료는 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터루킨(IL)을 감소시켜 ROS를 유의하게 감소시키고 신장 기능을 개선했습니다. 신장 I/R 손상 조직의 {7}} 수준. 편측 요관 폐쇄 (UUO) 마우스에서 SOD1 결핍은 염분 민감성 고혈압 및 세뇨관 간질 섬유증을 강화한 반면, 일측 요관 폐쇄 마우스 b에서는 SOD1 과발현 또는 만성 측두엽 치료가 이러한 결과를 무효화했습니다. sOD1은 또한 신장 미세혈관 리모델링, 작은 동맥 반응성 및 안지오텐신 II(Ang II)에 대한 민감도를 조절합니다. sOD1 녹아웃 마우스는 Ang II 주입 동안 상승된 혈압 및 감소된 작은 구심성 동맥 직경을 나타내었지만, 이러한 변화는 SOD1 트랜스제닉 마우스에서 약화되었다. 당뇨병성 신증에서 고급 당화 최종 생성물(AGEs)은 미토콘드리아에서 ROS의 NOX 생성을 통해 산화 스트레스를 강화하고 AGE와 AGE 수용체(RAGE) 간의 상호 작용은 관련 신호 전달의 개시를 강화합니다. SOD 및 CAT와 같은 항산화 효소는 노화에 따른 ROS 생성을 억제합니다. 대조군 당뇨병 마우스와 비교하여 SOD1 형질전환 db/db 마우스 및 STZ streptozotocin 처리 SOD1 형질전환 마우스는 단백뇨, TGF- 1 및 콜라겐 IV 발현이 감소했을 뿐만 아니라 틸라코이드 매트릭스 확장 및 산화 스트레스.
SOD2 기능 장애는 신장 기능 장애, 세뇨관간질 섬유증, 염증 및 신장 세포사멸을 악화시키는 것으로 보고되었습니다. Parajuliet al. 신장 특정 SOD2- 결핍 마우스는 원위 세뇨관 확장, 단백질 캐스트 형성 및 원위 세뇨관 상피 세포 팽창을 포함하여 산화 스트레스 및 세뇨관 손상이 강화된 야생형 마우스보다 신장이 더 가볍고 작다는 것을 발견했습니다. 신장 I/R 손상에서 SOD2 발현은 말초 신장 단위에서 감소되었고 SOD2 녹아웃 마우스에서 대조군 마우스에 비해 신장 기능이 악화되었습니다. 방사선 조영제로 유발된 AKI의 쥐 모델에서 재조합 SOD2 전처리는 SOD 활성을 유의하게 증가시켰고 감소된 신장 기능 및 세뇨관 괴사를 개선했습니다. 또한, sod2- 결핍 쥐의 고염식은 NOX의 상향 조절과 NF-κB의 활성화를 통해 동맥압과 소변 알부민 배설을 크게 증가시켰습니다. 또 다른 연구에서는 SOD2 결핍이 간질 염증을 악화시키고 사구체 경화증, 요세관 간질 손상 및 염분 민감성 고혈압을 특히 노화된 쥐에서 가속화한다는 것을 보여주었습니다. 손상된 미세혈관 기능에 대해 이들 저자가 제안한 메커니즘은 SOD2 결핍이 O를 증가시킨다는 것입니다.2--격리된 장간막 동맥에서 흐름과 작용제로 유도된 혈관 확장을 수준을 높이고 손상시킵니다.
과도한 미토콘드리아 O2- 생산 및 관련된 미토콘드리아 기능장애는 당뇨병성 신증의 병인과 관련이 있습니다. 여러 실험에서 1형 및 2형 당뇨병성 신장병의 동물 모델에서 감소된 SOD2 활성이 보고되었습니다. 대조적으로, 다른 연구에서는 당뇨병 마우스와 대조군 마우스 사이에 SOD2 발현에 유의미한 차이가 없다고 보고했습니다. Duganet al. SOD2- 결핍 당뇨병 마우스에서 증가된 신장 ROS를 발견했지만 단백뇨 또는 틸라코이드 간질 확장의 증거는 발견하지 못했습니다. 따라서 당뇨병성 신증에서 SOD2의 역할은 논란의 여지가 있으며 당뇨병성 신증에서 SOD2 활성의 메커니즘을 결정하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
SOD1 및 SOD2와 마찬가지로 여러 연구에서 SOD3 녹아웃 동물 모델을 사용하여 산화 스트레스에 대한 반응으로 신장 손상을 보호하거나 가속화하는 SOD3의 역할을 입증했습니다. SOD3 녹아웃 마우스에서 신동맥 절단 후 Ang II 치료는 혈압을 증가시키고 내피 기능 장애를 유발하며 재조합 SOD3 치료는 선택적으로 고혈압 SOD3 녹아웃 마우스를 감소시킵니다[44 혈압. 또 다른 연구에서는 SOD3가 주로 근위세뇨관에 국한되고 에리스로포이에틴(EPO)과 함께 국소화된다고 보고했습니다. 대조군 동물과 비교하여, 저산소증에 노출된 SOD3 녹아웃 마우스는 EPO 수준의 증가가 더 적고 핵 전위 저산소증 유도 인자(HIF)-1의 축적이 더 적었습니다. 이 발견과 일치하게, SOD3 결실은 신장 허혈 후 신장 혈류 회복을 지연시켰고 재관류 후 세뇨관 괴사 및 세뇨관 캐스트 형성을 유의하게 증가시켰습니다. 분절 사구체 경화증(FSGS), NOX2 및 -catenin 신호 경로와 관련된 발견은 NOX2 및 -catenin 신호 경로의 상향 조절과 관련이 있었습니다. 따라서 SOD3는 다양한 신장 질환에서 신장 보호에 중요한 역할을 합니다.
허바 시스탄체
당뇨병성 신증에서 SOD isoforms의 역할을 평가하기 위해 Fijuta et al. 당뇨병 마우스 모델의 신장에서 SOD 활성 및 SOD isoform 발현을 평가한 결과 SOD1 및 SOD3는 당뇨병 신장에서 하향 조절되지만 SOD2는 그렇지 않음을 발견했습니다. 동일한 그룹이 SOD1- 및 sod3- 녹아웃 당뇨병 마우스를 사용하여 당뇨병성 신증에서 SOD 이소형의 고유한 역할을 확인했다고 보고했습니다. 그들은 C57BL/6-Akita 당뇨병 마우스에서 SOD3 결핍이 아니라 SOD1 결핍이 신장 O2 -를 증가시키고 상당한 신장 손상을 유발한다는 결론을 내렸습니다. 신장병. 그러나 최근 연구에서는 SOD3가 당뇨병성 신증에 대한 보호에서 독립적인 역할을 한다고 보고했습니다. 우리의 연구는 db/db 마우스의 사구체 및 관형 영역에서 SOD3 발현이 재조합 인간 SOD3 보충 후에 상당히 증가하였음을 보여주었습니다. 제1형 및 제2형 당뇨병성 신장병의 동물 모델에서, 재조합 인간 SOD3 보충은 ROS 및 세포외 신호 조절 키나아제(ERK)1/2 또는 신장내 5'-amp 활성화 단백질 키나아제-과산화소체 증식 인자의 인산화를 억제함으로써 SOD3의 발현을 개선했습니다. -activated receptor coactivator (PGC)-1 -nuclear factor erythroid 2-related factor (Nrf)2 당뇨병성 신증을 개선하기 위한 신호 경로의 활성화. 따라서 당뇨병성 신증 보호에서 SOD3의 독립적인 역할을 밝히기 위해서는 추가 실험이 필요하다.
2. 카탈라아제와 신장 질환
CAT는 주로 peroxisome에 위치하고 간, 폐 및 신장에 풍부하게 존재하는 240kDa heme 함유 동종사량체 단백질입니다. 신장에서 CAT는 주로 paramedian cortex의 proximal tubules의 세포질에 분포하고 superficial cortex의 proximal tubules에서는 덜 발현된다. 반면에 CAT는 사구체, 원위 세뇨관, Hench의 측부 또는 집합관에 존재하지 않습니다. CAT 결핍은 미토콘드리아 ROS 과발현 및 기능적 미토콘드리아 손상을 초래합니다. CAT는 SOD에 의해 생성된 H2O2를 산소와 물로 환원시킵니다. CAT는 H2O2를 줄이는 데 효율적이지만 H2O2를 조절하는 역할은 주로 peroxisome에 위치하므로 중심이 아닐 수 있습니다.
CAT 결핍은 UUO 마우스에서 세뇨관간질 섬유증 및 세뇨관간질 병변의 지질 과산화 생성물을 증가시키는 것으로 보고되었습니다. Kobayashi et al. CAT는 신장 기능을 감소시키고 5/6 신장절제 마우스에서 잔여 신장의 상피-중간엽 전이를 상향 조절함으로써 진행성 신장 섬유증을 가속화한다는 것을 입증했습니다. 또한, 야생형 마우스와 비교하여 실혈이 있는 아드리아마이신 처리 마우스는 심각한 단백뇨, 사구체 경화증 및 세뇨관간질 섬유증을 가속화하고 지질 과산화 축적을 증가시켰습니다.
당뇨병성 신장병증에서 STZ 처리된 당뇨병 마우스 및 db/db 마우스에서 근위세뇨관 특이적 CAT 과발현은 신장 ROS 생성 및 세뇨관 간질 섬유증을 억제하고 안지오텐시노겐, p53 및 세포사멸 촉진 Bcl-2- 관련 x 단백질(BAX)을 약화시켰습니다. ) 유전자 발현. 이러한 연구와 일관되게 Akita 마우스에서 CAT 과발현은 신장 내 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)을 조절하고, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 2를 강화하고, ACE 및 안지오텐시노겐 발현을 억제하거나, 핵 인자 적혈구를 활성화하여 수축기 혈압을 상당히 감소시켰습니다. 2-관련 인자 2(Nrf2)-heme oxygenase(HO)-1 신호 경로. Godinet al. 고혈압 및 신장 손상의 발달에서 CAT와 신장 내 RAS 작용의 연관성을 확인하기 위해 근위 세뇨관 특이 CAT 및/또는 안지오텐시노겐 형질전환 마우스를 사용했습니다. 또 다른 연구원은 또한 CAT 결핍이 과산화소체/미토콘드리아 생물 발생 및 지방산 산화를 손상시켜 당뇨병성 신장병증을 가속화한다고 보고했습니다. 따라서, 내인성 CAT는 신장내 RAS 및 퍼옥시솜 대사를 조절하고 산화 스트레스를 감소시킴으로써 당뇨병성 신증에서 중요한 보호 역할을 합니다.
3. 글루타티온 퍼옥시다아제와 신장 질환
또 다른 H2O2 scavenger, GPx는 환원형 글루타티온(GSH)을 이황화글루타티온(GSSG)으로 산화시켜 과산화물과 OH-를 무독성 물질로 전환한 다음 NADPH를 통해 글루타티온 환원효소에 의해 글루타티온으로 환원합니다. GPx는 CAT와 상승 작용하여 H를 분해합니다.2O2H로2O는 글루타티온을 산화시킨 다음 글루타티온 환원효소에 의해 환원됩니다. GPx는 H를 분해하기 위해 수소 기증자로서 GSH가 필요합니다.2O2과산화물과의 반응에 참여하기 위해서는 보조 인자로 셀레늄(Se)이 필요합니다.
GPx는 각 단량체가 촉매 부위에 Se 원자를 포함하는 사량체 단백질입니다. 각 모노머에는 셀레노시스테인이 포함되어 있는데, 여기서 시스테인의 황은 셀레늄(R-SeH)으로 대체되었습니다. 촉매 주기 동안 셀레놀(단백질 Se-)은 과산화수소(H2O2또는 지질 과산화수소(LOOH)를 사용하여 셀레나이트(단백질-SeOH)를 생성합니다. 셀레늄산은 2개의 GSH를 통해 셀레놀을 재생하며, 이는 결국 GSSG와 LOOH로 산화됩니다. LOOH는 상응하는 지질 알코올(LOH)로 환원됩니다.
현재까지 포유류에서 8개의 다른 GPx가 확인되었습니다. 그러나 5개의 이소형만이 셀레노시스테인을 포함하고 H2O2 및 LOOH(GPx 1-4 및 6)의 환원을 촉매하기 위한 환원 보조인자로서 글루타티온의 사용을 필요로 합니다. 신장에서는 신장 동맥의 근위 및 원위 세뇨관과 평활근 세포에서 많은 양의 GPx가 발견됩니다. GPx isoforms 중에서 GPx1과 GPx4는 족세포와 틸라코이드 세포에서 주로 발현됩니다. GPx3는 신장 피질의 근위 및 원위 세뇨관의 기저막에서 생성됩니다. GPx2 및 GPx5는 신장에서 감지되지 않습니다. 가장 먼저 확인된 유전자인 GPx1은 높은 발현이며 산화 스트레스를 줄이는 역할이 널리 입증되었습니다. GPx1은 정상 신장에서 주로 발견되며 신장 GPx 활동의 96%를 차지합니다. Espositoet al. GPx1은 신장 피질의 미토콘드리아에서 풍부하게 발현되며 GPx1 결핍은 체중을 감소시키고 전체 세포 기능의 내인성 연령 의존적 감소를 악화시킨다는 것을 입증했습니다. 따라서 신장 GPx1의 조절은 산화 스트레스로부터 신장을 보호하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다.
계피 추출물
이전의 여러 연구에서 신장 질환에서 GPx1의 신보호 효과를 평가했습니다. GPx1 유전자 억제는 안지오텐신 II 유형 1 수용체(AT1R)를 활성화하는 포스포이노시티드 키나아제(PI3K)-Akt 신호 경로를 억제함으로써 코카인 유발 AKI를 악화시킵니다. 과발현은 사구체 경화증을 약화시켜 노화된 쥐의 산화 스트레스와 미토콘드리아 ROS를 개선합니다[74]. 당뇨병성 신증에서 Chiu et al. 혈장 및 비뇨기 GPx 수준은 비사구체 경화증 환자보다 당뇨병성 사구체 경화증 환자에서 유의하게 낮았고 사구체 GPx 발현은 정상 대조군 쥐보다 당뇨병 쥐에서 더 낮았다고 보고했습니다. 그러나 GPx1- 결핍 당뇨병 마우스는 대조군 당뇨병 마우스와 유사한 수준의 산화적 손상, 사구체 손상 및 신장 섬유증을 나타냈으며 GPx1 결핍은 당뇨병 초기 단계에서 CAT 또는 다른 GPx 이소형의 증가에 의해 내인적으로 보상되지 않았습니다. 신장병. 향상된 GPx 활성 및 GPx 카르복실화는 어린 당뇨병 쥐의 신장에서 증가된 GPx 발현을 동반하지 않았습니다. GPx1 및 GPx4의 발현 및 활성은 당뇨병이 있는 쥐와 당뇨병이 없는 쥐의 신장에서도 차이가 없었습니다. 대조적으로 Chew et al. GPx1 결핍은 당뇨병성 ApoE/GPx1 이중 녹아웃 마우스에서 단백뇨를 증가시켰으며, 이는 사구체 틸라코이드 매트릭스 확장 증가 및 염증 및 섬유증 매개체의 상향 조절과 관련이 있었습니다. 따라서 당뇨병성 신증에서 GPx1의 신보호 효과는 불확실합니다.
GPx3는 혈장 GPx로도 알려진 세포외 항산화 셀레노단백질입니다. GPx3는 주로 신장 기저부의 외부 루멘에서 합성되며 신장 피질 상피 세포의 기저막에 결합합니다. GPx3는 또한 혈류를 통해 위장관, 폐 및 부고환에 있는 신외 상피 세포의 기저막에 결합합니다. 이러한 결과는 신장 손상으로 인한 GPx3 결핍이 원위 장기에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 외과적으로 유도된 CKD 모델에서 GPx3 결핍은 ROS 축적이 염증 신호 및 혈소판 활성화를 악화시키기 때문에 생존율을 크게 감소시키고 좌심실 기능 장애를 촉진합니다. 따라서 GPx3는 신장과 다른 기관 간의 혼선에서 중요한 역할을 할 수 있습니다.
최근, 지질 과산화수소가 치명적인 수준으로 축적되는 것을 특징으로 하는 철 의존성 프로그램된 세포 사멸인 ferroptosis가 여러 신장 질환의 병태생리에 관여하는 것으로 보고되었습니다. GPx4는 ferroptosis를 차단하는 주요 효소이며, GPx4 억제제는 ferroptosis를 유도합니다. GPx4 결합 및 불활성화에 의한 세포 사멸.GPx4 결핍은 또한 세포내 LOOH를 증가시키고 철을 유발하는 세포 사멸을 촉진하여 AKI를 악화시킴으로써 AKI를 악화시킵니다. lipo statin-1은 GPx4 고갈로 인한 신장 손상을 예방합니다. 최근 연구에서는 당뇨병 마우스에서 ACSL4(acyl-coenzyme A synthase long-chain family member 4) 수치가 유의하게 증가하고 GPx4 수치가 유의하게 감소한 것으로 나타났으며, 이러한 발견은 철 처짐이 당뇨병성 신증의 병인에 관여한다는 것을 시사합니다[85] . 지금까지 GPx2와 GPx5 및 신장 질환 사이에는 연관성이 없었습니다.
참조
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홍유아1그리고 박철휘1,2,
1 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 가톨릭대학교 의과대학 노화대사질환연구소, 서울 06591