Ⅱ부 만성 신장 질환 1-3기 환자에서 저염식과 스피로노락톤의 효능 및 안전성: 파일럿 연구
May 12, 2023
결과
1. 환자의 성향 및 특성
적격성을 위해 452명의 환자를 평가했습니다. 이 중 368개는 서명된 정보에 입각한 동의가 없었기 때문에(n=42), 현재 스테로이드 또는 면역억제 요법(n=300), 진행성 종양(검토를 위해 보낸 n(n =5))으로 인해 제외되었습니다. , 원격 거주 불편- =11) 및 기타 이유(n=10). 총 84명의 환자를 그룹당 28명씩 3개 그룹으로 무작위 배정하고 준비 기간을 시작했으며 7명은 탈퇴했습니다. 마지막으로 77명의 환자가 개입 기간을 시작했는데, 저나트륨+위약군은 각각 27명, 26명, 중나트륨+SPL군, 저나트륨+SPL군은 24명이었습니다. 개입 기간 동안 중나트륨 플러스 SPL 그룹과 저나트륨 플러스 SPL 그룹에서 각각 2명의 환자와 1명의 환자가 탈퇴했습니다. 총 74명의 환자가 12주간의 개입을 완료했습니다(그림 1).
이 74명의 환자는 39명의 남성과 35명의 여성으로 구성되었다. 그들의 진단은 다음과 같습니다: IgA 신병증 환자 40명, 막성 신병증 환자 2명, 사구체간질 증식성 사구체신염 환자 2명, 최소 변화 질환 환자 1명, 달리 명시되지 않은 만성 사구체신염 환자 29명. 63명의 환자는 1-2기 CKD였으며 11명의 환자는 3a기 CKD였습니다. 저나트륨 플러스 SPL 그룹에는 당뇨병이 있는 2명의 환자가 있었습니다(한 환자는 5년 동안 당뇨병 병력이 있었고 다른 환자는 3년 동안 당뇨병 병력이 있었습니다). 성별, 연령, 체질량 지수(BMI), 24-h 요단백, eGFR, Scr, BUN, 혈압, 영양, 대사, 염증 및 기타 바이오마커는 베이스라인에서 세 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다. (1 번 테이블).
본 연구에서 환자의 염분 농도는 4주, 8주 및 12주에 24h-UNa 농도의 중앙값(범위)이 115(93,150)mmol/d에서 125(91,156)mmol/d, 145(110,217) ) mmol/d 및 153(117,190)mmol/d, 및 114(86,173)mmol/d 및 126(94,169)mmol/d(저나트륨+위약, 중나트륨+SPL), 저염 + SPL 그룹. 보충 표 S1은 기준선(P=0.598)에서 세 그룹 간에 24h-UNa에 차이가 없었지만 24h-UNA는 중간 나트륨 플러스 SPL 그룹에서 저나트륨 + 위약(P=0.024) 및 저나트륨 + SPL 그룹(P=0.007). 보충 표 S2는 기준선(P=0.303)에서 세 그룹 간에 Una/Cr에 차이가 없었지만, UNA/Cr은 중간 나트륨과 SPL 그룹에서 저염 + 위약(P=0.011) 및 저염 + SPL 그룹(P=0.006).
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2. 효능
개입 12주 후, 1차 종점(ITT 세트)으로 24-h 소변 단백질이 0.37(0.23, 0.7{{ 8}}) ~ {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) 저나트륨 플러스 위약군(P{ {15}}.004). 24-h 소변 단백질은 0.44(0.33, 0.71)에서 0.29(0)로 감소했습니다. 17, 0.50) mediumsodium plus SPL 그룹(P=0.020). Te 24-h 소변 단백질은 저나트륨 플러스 SPL 그룹에서 0.35(0.26, 0.73)에서 0.31(0.22, 0.60)로 감소했습니다(P=0.013). 표 2에서 볼 수 있듯이 개입 후 전처리 값(P=0.760)에서 24-h 소변 단백질 양의 변화는 세 그룹 간에 유의한 차이가 없었습니다.
저염 + 위약 그룹에서 24-h 소변 단백질 대 크레아틴 비율은 30.54(18.83, 77.38)에서 25.40(14.12, 50.71)(P=0.012)으로 감소했습니다. 한편, 24-h 소변 단백질 대 크레아틴 비율은 54.00(28.77, 81.30)에서 24.72(18.49, 44.10)로, 33.12(25.90, 58.68)에서 29.20(15.69, 62.39) 중간 나트륨 + SPL(P=0.011) 및 저나트륨 + SPL(P=0.026) 그룹에서 각각. 개입 전후의 변화는 세 그룹 간에 차이가 없었습니다(P=0.118). 2차 종점 eGFR도 세 그룹 간에 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 또한 PP set 분석을 이용한 24-h 요단백의 결과는 ITT set와 유사하였다(PP set; Table 3).
3. 안전 및 기타 지표
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). 그러나 3명의 환자(각각 2기 CKD 환자 1명 및 3a기 CKD 환자 2명)의 혈중 칼륨 수치가 저나트륨 플러스 SPL 그룹에서 관찰되었습니다. 혈중 칼륨 증가 범위는 5.18–5.24mmol/L였습니다. 식이 보고서에 따르면 이 세 명의 환자는 고칼륨 음식을 섭취했습니다. 약물 조절 없이 식이 지도를 받은 후 혈중 칼륨은 4.46~4.87mmol/L로 감소했습니다.
중간 나트륨 플러스 SPL 그룹과 저나트륨 플러스 SPL 그룹의 환자에서 여성형 유방이나 성기능 장애가 관찰되지 않았습니다. 모든 환자에서 혈액 루틴, 간 기능, ECG 매개변수 및 기타 일상적인 안전 지표에서 유의미한 비정상적인 변화가 관찰되지 않았습니다. 또한 연구 기간 동안 진행성 신기능 장애(eGFR이 30% 감소) 또는 모든 원인으로 인한 사망은 관찰되지 않았습니다.
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개입 기간 동안 영양, 대사 및 염증 지표와 혈압은 세 그룹 모두에서 안정적이었습니다. 저나트륨+위약 그룹의 ALB 수치는 개입 12주 후에 감소했지만 모두 정상 범위 내에 속했습니다. 저염 + 위약 그룹의 TC 및 LDL-C 수치는 유의하게 감소한 반면(둘 다 p=0.001), 개입 후 저염 + 위약 그룹의 LDL-C 수치는 다른 그룹보다 현저히 낮았습니다. 두 그룹(둘 다 p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
논의
이 연구의 주요 관찰은 다음과 같다. 첫째, 저나트륨 식이요법(3.0 g/d 소금)을 하는 환자에게 SPL을 추가해도 더 이상 이점이 없습니다. 둘째, 소량의 SPL은 나트륨 제한이 불량한 환자에게 도움이 될 수 있습니다.
기본 치료 조건에서 {{0}}h 소변 단백질 대 크레아틴 비율은 12주 개입 후 ITT 또는 PP set의 세 그룹 모두에서 유의하게 감소했지만 세 그룹 간에 유의한 차이는 없었습니다. (P > 0.05). 이러한 결과는 나트륨 조절 및/또는 SPL이 1-3a CKD 환자에서 신장 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.
염분 섭취와 MRA 투여 사이의 관계를 평가한 임상 연구는 거의 없으며 문헌 검토에서는 관련 무작위 대조 시험을 발견하지 못했습니다. Eplerenone Combination Versus Conventional Agents to Lower Blood Pressure on Urinary Antialbuminuric Treatment Efect (EVALUATE) 시험의 소변 나트륨 배설에 의해 계층화된 MRA 효능의 사후 분석이 최근에 수행되었습니다[35]. 이 연구에서 모집단은 CKD와 고혈압이 있지만 당뇨병은 없는 환자를 포함했으며, 기본 치료는 ACEI 및/또는 ARB였다. 결과는 최고 나트륨 배설 3분위수에서 eplerenone으로 치료받은 환자가 같은 3분위수에서 위약 피험자에 비해 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)에서 유의미하게 더 큰 감소를 나타냄을 보여주었습니다(-22.5% 대 플러스 21.8%, p{6 }}.02). 이 차이는 가장 낮은 삼분위수(-10.2% 대 -0.84%, p=0.65) 또는 중간 삼분위수(-19.5% 대 플러스 9.5%)에서 관찰되지 않았지만, p=0.22). 이 저자들은 MRA의 치료 효과가 염분 섭취와 관련이 있다고 결론지었습니다. 요중 나트륨이 높은 환자에서 MRA의 항단백뇨 효과가 위약보다 유의한 반면, 요중 나트륨이 낮은 환자에서는 항단백뇨 효과가 유의한 차이가 없었다[35]. 이 결론은 우리의 발견을 확증했습니다. 가능한 메커니즘은 다음과 같습니다. 염 부하는 순환 알도스테론을 증가시키지 않고 Rac1을 활성화하여 신장 MR 활성화 경로를 향상시켜 고혈압 및 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 한편, MRA는 이 경로를 차단하고 고염분 섭취 관련 신장 손상을 억제하며 일상적인 RAS 차단 치료에 대한 염분 관련 내성을 극복하고 신장 보호 역할을 합니다[36]. 난치성 고혈압 환자에서도 유사한 결과가 발견되었습니다. 염분 섭취량이 높을수록 SPL 치료에 대한 혈압 반응이 커져 MRA가 염분 과다 섭취로 인한 혈압 상승을 길항할 수 있음을 시사한다[37].
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간단하고 비용 효율적인 치료법인 식이 염 제한은 CKD 진행을 지연시킵니다. 그러나 만성콩팥병 환자는 일상생활에서 저염식을 잘 지키지 않는 경향이 있습니다. 데이터에 따르면 CKD 환자의 평균 24시간 소변 나트륨 배출 범위는 144~200mmol/d입니다[3, 38-41]. 임상 시험에서도 염분 제한을 달성하는 것은 어렵습니다. 평균 일일 소금 섭취량은 지금까지 보고된 CKD 임상 연구에서 9–13g/d입니다[42]. 치료 요법에 SPL을 추가하는 것은 이상적인 염분 제한 목표를 달성할 수 없는 CKD 환자에게 잠재적인 새로운 전략이 될 수 있습니다.
고칼륨혈증은 특히 ACEI 및/또는 ARB와 함께 MRA를 복용하는 환자의 주요 부작용입니다. 이전 연구에서는 ACEI 및/또는 ARB와 MRA를 병용한 치료 후 고칼륨혈증의 위험이 ACEI 및/또는 ARB 단독 치료에 비해 상승한 것으로 나타났습니다[22, 23, 43-46]. Epsteinet al. 268명의 환자를 대상으로 고칼륨혈증 발생률을 주의 깊게 평가한 결과, 혈중 칼륨 수치는 ACEI 단독과 비교하여 ACEI와 병용한 MRA에서 유의한 변화를 보이지 않았습니다[47]. 이 연구에서 12-주 개입 기간 동안 중간 나트륨 플러스 SPL 그룹과 저나트륨 플러스 SPL 그룹에서 고칼륨혈증이 없었습니다. 말기신부전 환자의 경우에도 약물 적응증이 정확하고 엄격한 모니터링 매개변수가 적용된다면 치료가 안전하다는 선행연구가 있다[48].
알도스테론과 안드로겐 및 프로게스테론 수용체의 조합으로 인한 여성형 유방은 종종 SPL의 부작용으로 보고되어 임상적 유용성이 제한됩니다. RALES 연구에서 SPL로 치료받은 환자의 여성형 유방 발생률은 9% 대 위약군에서 1%였습니다[49]. 선택적 MRA EPL을 사용하면 이러한 위험과 기타 부작용을 줄일 수 있습니다[50]. 또한 FIDELIO-DKD 시험에서 비스테로이드성, 선택적 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제인 푸라논은 CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 CKD 진행 및 심혈관 사건 위험을 위약에 비해 감소시켰습니다. 한편, 부작용의 전체 비율은 두 그룹에서 유사했습니다[51]. 이 연구에서 비선택적 MRA SPL은 20mg/일로 투여되었고, 연구 전반에 걸쳐 중나트륨 플러스 SPL 그룹과 저나트륨 플러스 SPL 그룹에서 유의한 부작용이 발견되지 않았습니다.
이 임상 시험의 몇 가지 제한 사항은 다음과 같습니다. 첫째, 이것은 전향적 무작위 통제 연구(약물 투여는 맹검 방식으로 수행됨)였지만 염분 섭취는 맹검이 될 수 없었습니다. 둘째, 윤리적 원칙에 입각하여 고염 관련 신장 손상이 입증되었기 때문에 본 연구에서는 고염 그룹(경구 염 정제)을 설정하지 않았습니다. 셋째, 저용량 ARB가 대부분의 환자에게 투여되었으며 염분 제한 단독 또는 MRA와 결합된 염분 제한의 독립적인 효과를 설명할 수 없었다. 넷째, 이것은 상대적으로 작은 표본 크기, 상대적으로 정상적인 신장 기능 및 짧은 추적 관찰을 통해 효능 및 장기 안전성 프로파일의 평가를 제한하는 단일 센터 파일럿 연구였습니다. 다섯째, 다양한 종점에 대한 장기 데이터를 얻지 못했습니다. 이러한 제한 사항에 따라 나트륨 제한 및 MRA의 효과와 안전성을 추가로 평가하기 위해서는 더 긴 추적 관찰을 하는 더 큰 규모의 다기관 임상 시험이 필요합니다.
결론
낮은 나트륨 섭취 조건에서 SPL과 결합된 ARB는 ARB 단독에 비해 소변 단백질을 낮추는 추가 이점이 없습니다. 나트륨 제한을 만족하는 환자에게는 SPL을 추가할 필요가 없으므로 SPL의 부작용을 피할 수 있습니다. 나트륨 제한이 불량한 환자에서 저용량 SPL 보충은 24-h 소변 단백질을 낮추는 치료 효과를 나타낼 수 있습니다. 단기 저용량 SPL과 ARB의 병용은 1-3a CKD 환자에게 안전하지만 혈중 칼륨을 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
만성 신장 질환 환자에 대한 Cistanche 추출물의 효과
Cistanche 추출물은 만성 신장 질환(CKD) 환자에 대한 잠재적인 치료 효과로 주목을 받은 중국 전통 약초입니다. CKD는 신장 기능 저하를 특징으로 하는 진행성 질환으로 심혈관 질환 및 말기 신부전과 같은 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche 추출물은 페닐에타노이드 배당체, 다당류, 이리도이드 및 에키나코사이드와 같은 다양한 활성 성분을 함유하고 있으며 항염증, 항산화 및 항세포사멸 특성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다.
연구에 따르면 Cistanche 추출물은 아마도 조직 재생을 촉진하고 세포 사멸을 예방함으로써 신장 기능을 개선하고 신장 손상의 심각성을 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 보여주었습니다. CKD의 동물 모델에서 Cistanche 추출물 치료는 GFR과 신장 조직 중량을 증가시키면서 혈청 크레아티닌 및 혈액 요소 질소 수치를 상당히 감소시켰습니다.
또한 Cistanche 추출물은 급성 신장 손상에 대한 보호 효과를 가지고 있으며 신장 결석증(신장 결석) 환자에서 종종 관찰되는 신장 칼슘 옥살레이트 결정의 형성을 방지하는 것으로 제안되었습니다.
CKD 치료에서 Cistanche 추출물의 안전성과 효능에 대한 추가 연구가 여전히 필요하지만, 이러한 발견은 식이 수정 및 약물 치료와 같은 다른 기존 치료법과 함께 유망한 보완 요법이 될 수 있음을 시사합니다. 항상 그렇듯이 요법에 새로운 보충제를 추가하기 전에 의료 전문가와 상담하는 것이 중요합니다.
참조
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Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen, Yongjun Wang