1부 수소: 신장 질환의 새로운 치료 전략
May 23, 2023
추상적인
1. 배경
수소는 아직 의학에서 널리 사용되지 않은 화학 물질입니다. 그러나 최근의 증거에 따르면 수소는 항산화, 항염증 및 항아폽토시스 특성과 같은 다방면의 약리학적 효과를 가지고 있습니다. 다양한 질병, 특히 신장계에 영향을 미치는 질병에 수소를 적용하는 연구의 수가 증가하고 있습니다.
2. 요약
수소는 기체 또는 액체로 흡입할 수 있으며 경구, 정맥 또는 국소적으로 투여할 수 있습니다. 수소는 단순 확산에 의해 미토콘드리아 및 핵과 같은 하위 소기관으로 빠르게 들어갈 수 있으며, 반응성 산소 종(ROS)을 생성하고 DNA 손상을 유발합니다. 수소는 하이드록실 라디칼(•OH)과 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 선택적으로 제거할 수 있지만, 과산화음이온(O2-) 및 과산화수소(H2O2). 신호 전달 경로에 대한 수소의 조절 효과는 확인되었지만 신호 분자에 미치는 영향의 특정 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 많은 연구가 H의 치료 및 예방 효과를 조사했지만2세포 및 동물 실험에서 임상 시험은 거의 없으며 여전히 뒤쳐져 있습니다. 결과적으로 신장 질환에서 수소의 역할과 전체 효능에 대한 용량, 시기 및 형태의 영향을 조사하기 위해서는 더 많은 임상 시험이 필요합니다. 신장 질환 치료에 수소를 사용하려면 대규모 무작위 통제 임상 시험이 필요합니다.
3. 주요 메시지
이 기사는 신장 질환 치료에서 수소의 메커니즘을 검토하고 임상 실습에서 수소의 사용 가능성을 탐구합니다.
키워드
수소; 신장 질환; 항염증; 항산화제; 세포 사멸.
소개
신장 질환은 인간에게 가장 흔한 질병 중 하나입니다. 일반적인 유형의 신장 질환에는 급성 신장 손상(AKI), 신장 섬유증, 다낭성 신장 질환 및 신장 세포 암종이 포함됩니다. 약물 요법, 신장 투석 및 신장 이식을 포함하여 신장 질환에 사용할 수 있는 많은 치료 옵션이 있습니다. 최근 몇 년 동안 이러한 질병을 치료하기 위해 수소를 사용하는 연구에 점점 더 많은 관심을 기울이고 있습니다. 수소는 강한 환원 특성을 나타내며 화학 반응에서 환원제로 자주 사용됩니다.
H의 치료적 적용21975년 편평상피세포암종이 있는 무모 알비노 마우스를 8기압의 총 압력에서 최대 2주 동안 2.5% 산소와 97.5% 수소의 혼합물에 노출시켰을 때 종양의 크기가 크게 감소한 것이 처음 보고되었습니다[1]. 2007년에 Ohsawa et al. [2] 수소 가스가 하이드록실 라디칼을 선택적으로 중화함으로써 허혈-재관류(I/R) 손상(IRI) 및 뇌졸중으로부터 뇌를 보호할 수 있는 항산화 및 항아폽토시스 특성을 갖는다는 것을 처음으로 제안했습니다. 수소는 신장 질환에 대한 잠재적인 치료 효과로 인해 많은 관심을 끌었습니다. 신장 질환의 많은 임상 및 실험 모델과 다른 생의학 영역에서 축적된 증거는 수소가 반응성 산소종(ROS)을 선택적으로 완화하는 소거제 역할을 할 수 있음을 입증했습니다. 수소 가스를 흡입하거나 수소 함유 수용액을 사용하면 강력한 세포 보호 효과를 발휘할 수 있습니다.
이 검토에서 우리는 신장 질환에서 수소의 생리학적 역할, 치료 전략으로서의 잠재력, 보호 효과에 연루될 수 있는 메커니즘에 초점을 맞출 것입니다. 또한 다양한 신장 질환 모델에서 수소에 대한 최근 연구 결과가 논의됩니다.
행동 메커니즘
H의 예방 및 치료 효과를 충분히 설명하기 위해2, 그림 1과 2는 H2의 생물학적 효과와 세포 사멸에 미치는 영향을 보여줍니다.
H의 생물학적 효과2
1. 항산화
H2강력한 산화제인 는 핵산과 차별 없이 반응할 수 있습니다. 신체 내부 또는 외부에서 물질을 분해하고 에너지를 방출하는 과정을 산화라고 합니다. 세포 내 ROS 또는 자유 라디칼의 강력한 산화는 노화와 질병 발병 및 진행의 주요 원인으로 간주되는 신체의 산화와 항산화 효과 사이의 불균형 상태인 산화 스트레스(OS)를 유발합니다. I/R이나 염증에 의해 유발되는 급성 OS는 조직에 심각한 손상을 일으키며, 만성 OS는 많은 신장질환의 원인으로 인식되고 있다. 수소는 자유 라디칼을 제거할 수 있습니다. 수소는 핵산, 지질, 단백질과 무차별적으로 반응하여 DNA 단편화, 지질 과산화, 단백질 불활성화를 일으키는 강력한 산화제인 하이드록실 라디칼(•OH)과 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 선택적으로 환원시킨다[2]. H의 잠재적 치료 이점22007년에 처음 기술되었다. Ohsawa et al. [2] H2배양세포에서 •OH와 ONOO-를 선택적으로 환원시키고 H2 무세포 분석에서 대사 산화-환원 반응에 관여하는 산화된 형태의 생체 분자를 감소시켰습니다. 실온 및 중성 pH에서 H2로 포화된 용액은 산화된 형태의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 산화된 형태의 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 또는 산화된 형태의 시토크롬 C를 환원시키지 않았습니다. 따라서 H2산화-환원 대사 또는 O 수준에 영향을 미치지 않았습니다.2 −, H2O2, 및 NO, 모두 낮은 농도에서 중요한 생리학적 역할을 합니다. 조절 신호 분자로서 그들은 많은 신호 전달 캐스케이드에 참여하고 세포 사멸, 세포 증식 및 분화와 같은 생물학적 과정을 조절합니다. 따라서 H2는 특히 •OH와 ONOO-를 중화하지만 O는 중화하지 않음으로써 I/R 손상으로부터 뇌를 보호하는 선택적 항산화 특성을 가지고 있습니다.2 −, H2O2, 아니오 [2]. 많은 강력한 환원성 항산화제와 달리 신체의 필수적인 생리적 과정에 영향을 미치지 않습니다[3]. 자유 라디칼을 직접 중화하는 것 외에도 수소는 생체 내 및 시험관 내에서 Nrf2/ARE 경로를 활성화하여 heme oxygenase 1(HO-1)과 같은 다운스트림 항산화 효소 유전자의 전사를 증가시키고 항산화에 기여할 수 있습니다. 활동 [4]. 수소는 또한 산화적 손상을 줄이는 데 도움이 되는 내인성 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라아제[5] 및 환원형 글루타티온(GSH)[6]의 발현을 증가시킬 수 있습니다. 수소는 ROS의 선택적 소거, 다운스트림 캐스케이드 신호 변환 및 항산화 효소 활동의 조절에서 다양한 역할을 합니다. 따라서 수소의 항산화 기작과 신장에서 OS로 인한 손상 감소에 미치는 영향에 대한 연구는 향후 신장 질환 치료의 새로운 방향을 제시합니다.
2. 면역 체계
기본 및 임상 연구에 따르면 H2항산화, 항염증 및 항아폽토시스 효과가 있는 중요한 조절제입니다[7]. 시간2Hong et al. [8], 전염증성 사이토카인의 방출을 억제하고 HO-1에 의해 매개될 수 있는 항염증성 사이토카인의 방출을 증가시킴으로써. 그 후, 일부 연구자들은 수소가 풍부한 식염수를 사용한 소생술이 조직 및 기관 손상을 크게 개선할 수 있으며 잠재적으로 NF-κB의 발현 및 활성화를 억제하여 염증 반응과 OS를 낮출 수 있음을 발견했습니다[9]. 시간2또한 염증 동안 전염증성 사이토카인의 발현을 억제하고 인터루킨(IL)- 1, IL-6, IL-8과 같은 염증성 사이토카인의 초기 과발현을 감소시킬 수 있었습니다. , IL-10 및 많은 동물 모델에서 종양 괴사 인자-알파(TNF- ) [10]. 염증 매개체와 염증 효과기 세포의 네트워크와 전염증성 사이토카인과 항염증성 사이토카인 사이의 불균형은 신장 질환의 발생과 진행에 중요한 역할을 합니다. 따라서, 전염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인의 관점에서 염증성 신장 질환의 치료는 염증성 신장 질환에서 항상성을 조절하고 유지하는 수소의 역할에 대한 추가 조사를 위한 흥미로운 경로가 될 수 있습니다.
당뇨병성 신병증(DN)은 당뇨병의 심각한 합병증입니다. 대사 장애는 DN에서 발생할 수 있으며 신장의 국소 염증으로 나타나 섬유화 및 기관의 구조적 리모델링을 유발할 수 있습니다. 따라서 면역 매개 염증을 다루는 것은 DN의 치료에 매우 중요합니다[11]. 신장 동맥 경색 또는 독소 매개 신장 손상과 같은 AKI에서는 신장의 면역 세포가 활성화됩니다. 손상된 신장 상피세포는 스트레스 반응 경로를 활성화시켜 사이토카인과 혈관활성 인자의 분비를 유도하여 면역병리학적 손상을 일으킨다[12]. 반면에 수소는 면역 반응성 물질의 생성을 억제할 수 있습니다[13]. 우리는 수소가 중요한 항산화 효과와 밀접하게 연관되어 있기 때문에 면역학적 신장 질환에서 미래가 있다고 추측합니다. 그러나 현재 이를 확인할 수 있는 임상 데이터는 없다. 이 이론을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다.
Cistanche 추출물과 Cistanche 분말
3. ER 스트레스 조절
소포체(ER) 스트레스는 병리학적 스트레스가 ER에 접히지 않은 단백질의 축적을 유도할 때 발생합니다. Zhao et al. [14] 흡입된 수소가 ER 스트레스 관련 단백질 수준을 상당히 감소시키고 심근 IRI에서 조직 손상을 완화하는 것을 관찰했습니다. 나중에 H의 혼합물이 발견되었습니다.2그리고 오2PKR 유사 ER-국소화 eIF2 키나아제-진핵 개시 인자 2 알파 활성화 전사 인자 4(PERK-eIF2 -ATF 4), 이노시톨 필요 효소 1-X-box를 통해 ER 스트레스를 억제할 수 있습니다. 결합 단백질 1(IRE 1-XBP1) 및 ATF 6 경로. H의 관계에 관한 연구2IRI를 가진 쥐의 ER 스트레스는 H2GRP78 및 TNF 수용체 관련 인자 2의 발현 감소 [15], 이는 H의 보호 효과를 나타냅니다.2심근 IRI에서 ER 스트레스 감소와 관련이 있습니다. 신장 질환 측면에서 ER 스트레스의 하향 조절제로서 수소의 영향에 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다. 그러나 우리는 이것이 흥미로운 미래 연구 라인이라고 생각합니다.
4. 미토콘드리아 품질 관리
요산염 신장병증에서 요산염 유도 인플라마솜 경로는 요산염 결정이 세포 내 리소좀으로 들어가는 것을 포함하며, 분해되어 미토콘드리아 ROS를 생성하고 NLRP3 인플라마솜을 활성화합니다[16]. 과도한 ROS 생산은 미토콘드리아 탈분극 및 미토콘드리아 막 전위 손실로 이어지는 ER에서 칼슘의 방출로 인한 것입니다. 미토콘드리아 탈분극은 미토콘드리아에서 더 많은 ROS를 방출하게 합니다. 수소에 의한 ROS의 음성 조절은 미토콘드리아 기능을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다[13, 17]. 현재 신장질환 치료에서 수소를 이용한 미토콘드리아 기능의 조절은 보고된 바가 없으나 유망한 연구분야가 될 수 있다.
허바 시스탄체
H의 효과2세포 사멸에
1. 항아폽토시스
아폽토시스는 세포 수축, 아폽토시스 체 형성, 핵정맥 및 염색질 응축을 특징으로 하는 프로그램된 세포 사멸의 한 형태입니다. 아폽토시스는 내인성 및 외인성 경로 모두에 의해 유도될 수 있다. 시간2세포사멸 관련 인자를 상향 조절하거나 하향 조절함으로써 항세포사멸 역할을 합니다. 시간2또한 proapoptotic factor B-cell lymphoma- 2-associated X-protein (Bax), caspase-3, -8 및 -12의 발현을 억제하고 antiapoptotic factor를 상향 조절합니다. B 세포 림프종-2(Bcl-2) 및 초대형 B 세포 림프종(Bcl-xl)[18]. I/R에서 골격근 10분 전에 수소가 풍부한 용액을 복강내 주사하면 세포사멸 단백질 Bax와 시토크롬 C(카스파제 유도 카스파제 캐스케이드 반응의 발현을 활성화할 수 있음)의 발현을 감소시킬 수 있고 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. 항아폽토시스 단백질 Bcl-2의 발현으로 재관류 후 골격근 손상을 완화합니다[19]. 다른 학자들은 수소가 풍부한 용액을 복강 내 주사하면 ASK-1/JNK 경로 및 Bax/Bcl-2 비율의 조절과 관련된 피판의 생존율을 크게 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. [20]. 그러나 신장 질환에서 수소의 항아폽토시스 효과의 정확한 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다.
2. 자가포식
Autophagy는 세포 항상성을 유지하고 에너지 이용을 촉진하는 중요한 메커니즘입니다[21]. Autophagy는 신장 기능과 항상성에 상당한 영향을 미칩니다. 성인 동물을 대상으로 한 신장 연구에서 autophagy는 다양한 유형의 신장 세포에 영향을 주어 신장 병리 및 항상성을 유지하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌습니다[22]. 과도한 autophagy 또는 autophagy 관련 스트레스는 조직 및 기관의 염증성 손상을 악화시킬 수 있습니다. 단백질 응집체가 독성을 띠게 되면 자가포식이 활성화되고 과도한 자가포식이 조직 손상을 일으키면 자가포식이 차단됩니다. H2는 규제 역할을 하는 것으로 보입니다[7]. Guanet al. [23] H2는 ER 스트레스를 감소시키고 OS 의존성 p38 및 JNK MAPK 활성화를 억제하여 autophagy를 활성화함으로써 만성 간헐적 저산소증(CIH) 유발 신장 손상을 개선할 수 있음을 밝혔습니다. 그러나 기본 메커니즘을 더 자세히 조사하려면 추가 동물 및 임상 시험이 필요합니다.
Cistanche의 효과
3. 화농증
pyroptosis의 정의는 2012년에 처음 제안되었다. 그것은 철에 의해 촉매되는 반응성 지질 산소의 축적, 세포 사멸, 괴사 및 autophagy [24]를 동반한다. 최근에는 AKI[25, 26], 신장 섬유증[27], 다낭성 신장 질환[28], 신장 세포 암종[24, 29]의 발생과 발달에 열병증이 중요한 역할을 한다는 증거가 있습니다. 수소 조절과 pyroptosis 경로 사이에는 상당한 중복이 있기 때문에 수소가 pyroptosis 경로를 조절하여 신장 질환 치료에 역할을 할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 문제에 대한 연구는 거의 없으므로 이 가설을 확인하기 위해 추가 연구가 필요할 수 있습니다.
4. 페롭토시스
Ferroptosis는 형태학적으로, 생화학적으로, 그리고 유전적으로 세포사멸, autophagy 및 다양한 형태의 괴사와 구별됩니다. 그것은 ROS의 철 의존적 축적과 지질 과산화를 특징으로 하며 철 킬레이트제, 친유성 항산화제 및 지질 과산화 억제제에 의해 억제될 수 있습니다[24]. 최근 연구[30]는 HMGB1이 RAS-JNK/p38 경로를 통한 새로운 페롭토시스 조절인자임을 보여주었습니다. Yu et al. [31]은 H2가스 형태로 HMGB1의 수준을 감소시켰습니다. 따라서 우리는 H2신장 질환에 대한 잠재적 약물 제제일 수 있습니다. Ferroptosis는 AKI 모델의 손상에 기여하는 nonapoptotic 세포 사멸의 철 의존적 형태의 조절입니다. 세포내 철의 잠재적 공급원인 HO-1는 세포 스트레스에 의해 유도되는 세포 보호 효소입니다.
항아폽토시스 및 항염증 특성[32]으로 인해 AKI에 대한 보호 효과가 있습니다. H2O-1 활동은 수소에 의해 증가될 수 있습니다. 최근 연구[32]는 HO-1- 결핍 신장 상피 세포가 ferroptosis에 더 민감하다는 것을 보여주었습니다. 항페롭토시스 효과. ferroptosis에 대한 수소의 효과 배후의 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만 신장 질환 치료법을 찾는 데 새로운 방향을 추가할 수 있습니다.
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