1부: 비만이 신장 질환에 미치는 영향
Apr 11, 2023
추상적인
신진대사 이상이 있거나 없는 신장 비만의 임상적 결과는 신장 기능과 구조를 포함합니다. 비만과 신장 손상을 연결하는 메커니즘은 잘 알려져 있으며 몇 가지 상호 관련된 효과 메커니즘을 포함합니다. 높은 요중 알부민 배설률, 신하 증후군, 신장 결석, CKD 위험 증가 및 ESKD 진행은 비만과 관련이 있고 관련된 임상적 함의가 있는 것으로 확인되었습니다. 또한 신대체요법과 신장이식도 비만의 영향을 받는다. 체중 감소는 단백뇨/단백뇨 감소, eGFR 악화 속도 감소, CKD 및 ESKD의 진행 지연, 신장 이식 결과 개선을 통해 비만의 신장 영향을 제한하는 데 중요합니다. 체중 감소는 또한 고혈압, 대사 증후군, 당뇨병, 이상지질혈증과 같은 심장 대사 위험 요소의 적절한 조절에 기여하여 신장 손상뿐만 아니라 심혈관 질환을 예방할 수 있습니다. 이러한 이점은 라이프스타일 변화, 일부 약물 및 비만 수술을 통해 입증되었습니다.
키워드
비만; 지방성 신장; 사구체병증; CKD; ESRD; 비만 수술 ;Cistanche 보충 추출물.
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소개
비만 전염병의 지속적인 성장은 고전적으로 인식된 비만의 대사, 정형외과, 심리적 및 심혈관 결과를 넘어서는 과다한 질병을 가져옵니다. 이 외에도 일부 방식으로 비만과 관련이 있지만 신장에 대한 비만의 영향은 일반적으로 임상 증상에서 관련 손상을 일으키기 전에 수년 동안 침묵합니다. 역학, 기계론, 임상 및 치료적 측면을 검토합니다.
1. 역학
통합 의료 시스템에서 1996년에서 2000년 사이에 혈청 크레아티닌을 측정하고 투석이나 신장을 받지 않은 성인의 대규모 지역사회 기반 인구에서 감소된 GFR 추정치와 사망 위험, 심혈관 사건 및 입원 사이의 독립적인 차등 상관관계가 보고되었습니다. 이식. GFR이 59에서 45(mL/min/1.73m2)로 감소함에 따라 사망 위험은 1.8로 증가했으며 말기 신질환[1] 환자의 사망 위험은 점차 최고치에 도달하여 거의 6배에 달했습니다. 증가하다. CKD 진행과 심혈관 질환 및 사망 사이에 유사한 결과가 메타 분석 연구에서 보고되었습니다[2,3]. 1990년대 말부터 21세기 초까지 미국에서는 조정되지 않은 3기 및 4기 CKD의 유병률이 증가했으며 당뇨병, 고혈압 및 비만의 유병률도 증가했습니다. 그러나 전체 유병률은 2003년부터 2004년까지 안정화되어 인구의 6.9%가 2011년부터 2012년까지 CKD를 앓았습니다. 미국 인구의 지속적인 고령화와 비만 유병률 증가에도 불구하고 최근 전체 CKD 유병률의 안정화는 더 나은 통제에 기인합니다. 고혈압, 신약을 통한 성공적인 혈당 조절, [4] 레닌-안지오텐신 시스템을 차단하는 약물의 단백뇨 환자의 사용 확대. 영국에서는 eGFR<60 mL/min/ 1-73 m2 was 7.7%, 7.0%, and 7.3% in 2003, 2009/2010, and 2016, respectively, before starting to decline in 2010 and rising again in 2016 [5]. Meanwhile, in the UK, the prevalence of diabetes and obesity increased between 2003 and 2016, while the prevalence of hypertension and smoking decreased.
당뇨병과 고혈압이 비만 환자의 CKD 위험 증가에 미치는 영향 외에도 신장 손상에서 비만의 직접적인 역할이 동물 모델과 인간 역학 연구에서 입증되었습니다. 대부분의 연구에서 BMI는 CKD [{{0}}]의 발달에 대한 독립적인 중요 요인으로 보고되었으며, ESKD에 대한 BMI의 비율은 연령을 보정한 후 1.273에서 낮음에서 높음까지 다양했습니다. 성별, 수축기 혈압 및 단백뇨[6], 그러나 다른 연구에서는 비만 위험이 주로 당뇨병과 고혈압에 의해 매개되는 것으로 나타났거나[8] ESKD[11]와 관련되지 않았습니다. 기준선에서 정상적인 신장 기능을 가진 일반 인구에 대한 연구의 최근 메타 분석에 따르면 비만은 낮은 eGFR의 상대적 위험을 1.28배, 단백뇨를 1억 5100만 b0 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 표 1은 대사 증후군이 있는 성인의 CKD 위험에 대한 연구를 수집한 것입니다.
국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program)에 따르면, 정상적인 기본 신장 기능과 대사 증후군을 가진 비당뇨병 참가자가 대사 증후군이 없는 참가자와 비교하여 CKD에 대해 조정된 위험이 1.43인 Community Atherosclerosis Risk Study에 등록되었습니다[19]. 중심 지방 분포 지수, 즉 허리 엉덩이 둘레 또는 내장 지방은 BMI [26-28 ]에 비해 ESKD 위험과 더 관련이 있었습니다. 메타분석에서는 비만, 공복혈당장애, 혈압상승, 고중성지방혈증과 같은 대사증후군 요소가 단백뇨와 알부민뇨의 유의한 위험 증가와 관련이 있다고 보고했다[25].
대사적으로 건강한 비만(MHO)은 비만이 인슐린 저항성, 염증, 고혈압 또는 T2D와 같은 대사 합병증과 관련되지 않는 비만 표현형입니다. 대사적으로 건강한 비-비만 표현형에 비해 MHO에서 발생하는 CKD의 비율은 대조군과 유사했지만 교란변수를 조정한 후 대사적으로 비정상적인 비-비만 표현형과 비만 표현형에서 각각 CKD의 비율이 유의하게 증가했습니다. {{삼}}]. 그러나 다른 연구에서는 MHO가 ESKD 발병의 중간 위험을 가질 수 있다고 보고했습니다.
허바 시스탄체
2. 병리학
비만 관련 사구체병증
주변 유기 지방 조직의 축적에 의한 신장의 물리적 압박은 신장 질환 발병에서 내장 비만의 가능한 역할을 강조합니다. 신장 수질 전체에 퍼져 있는 세포외 기질 침착물이 확장되고 혈관주위 조직이 벨리니관의 혈관 극에서 탈출하는 경향이 있습니다. 비만 환자의 경우 신장의 간질 세포가 증가하고 지질과 프로테오글리칸이 풍부한 물질이 신장 실질을 신장 극쪽으로 압축하여 둥글고 커진 신장을 형성합니다. 신장 압박은 혈관(직선 혈관) 및 관상(Henry 측부) 요소 모두에 영향을 미쳐 RAS 활성화 및 나트륨 재흡수 증가[32-34]로 이어집니다.
주요 조직학적 특징은 소수의 국소 분절 사구체 경화증 병변, 사구체 유리질증, 심한 사구체 비대로 이어지는 섬유증, 사구체 지질 축적 및 Bowman's 외피 유착입니다[33,36]. 신장 지질 대사의 변화는 지질 축적을 유도하여 고지방 섭취가 신장에 직접적인 지방 독성 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 신장의 이소성 지질 축적은 틸라코이드 세포, 족세포 및 근위 세뇨관 세포에서 구조적 및 기능적 변화를 일으킬 수 있습니다. 신장 부비동 혈관 주변의 지방은 혈관 기능에 관여하여 하부 동맥의 혈류를 변화시키는 것으로 보입니다. 비만은 신장 질량과 사구체 직경을 증가시킵니다. 족세포는 확대된 영역을 덮기 위해 프로세스를 확장해야 하며, 이는 족세포 분리, 단백질의 선택적 손실, 베어 영역 형성, 매트릭스 침착 유발 및 족세포 손상으로 이어집니다.
비만 유발 신장 손상의 사구체 변화는 틸라코이드 공간의 변화 정도가 낮기 때문에 당뇨병성 신증의 변화와 다릅니다. 단백뇨, 단백뇨 및 ESKD는 비만 신병증보다 당뇨병성 신병증 환자에서 더 자주 나타나며, 이는 결과가 더 느리고 말기 신질환으로의 진행 빈도가 더 낮습니다. 고지방 섭취 외에도 신장 손상의 다른 원인으로는 Ang II의 과발현이 포함될 수 있으며 이는 TGF-α 및 피브리노겐 활성인자 억제제와 같은 증식 인자를 증가시키고 세포 성장을 유발하는 인슐린혈증을 유발합니다. 나트륨 재흡수로 인한 과도한 여과는 신장으로의 혈류를 증가시켜 물리적 전단 응력으로 인한 사구체 벽의 진행성 경화증을 유발하여 위험한 주기를 시작합니다. 신장 세포 손상으로 인한 세포 사멸, 나트륨 저류 감소, 나트륨 항상성 유지를 위한 혈압 상승 . 신증 범위의 단백뇨는 비만인에서는 드물지만 존재할 수도 있다[35,37]. 이러한 결과는 비만 관련 신장 손상이 말기 신장 질환으로 천천히 진행되는 특정 형태의 국소 분절 사구체 경화증으로 정의되어야 함을 시사합니다. 대사증후군 환자는 세뇨관 위축, 간질 섬유증, 동맥경화증 등의 미세혈관질환 유병률이 높다[38].
3. 내피 기능 장애 및 혈관 구조의 변화
내피 기능 장애는 CKD 및 단백뇨의 병인에 중요한 역할을 합니다[50]. 인슐린 저항성, 낮은 수준의 리포칼린, 높은 수준의 혈장 렙틴, 상승된 혈장 포도당 수준 및 FFA는 염증을 유발하여 내피 기능 장애를 일으켜 신장 단백질 손실을 증가시킵니다.
산화질소(NO)는 내피 세포에서 생성되며 혈관 확장을 촉진하고 염증 및 혈소판 응집을 감소시킵니다. Phosphatidylinositol 3-kinase 활성화는 NO를 생성하는 내피 NO synthases(e-NOs)의 인산화를 유도합니다[51]. 비만은 감소된 NO 생체이용률과 관련이 있습니다. 인슐린 저항성이 있는 경우 이 경로가 하향 조절되는 반면, 고인슐린혈증은 엔도텔린-1 수치를 증가시켜 혈관 확장제와 혈관 수축 내피 인자 사이의 불균형을 초래하여 고혈압을 유발합니다[52,53]. 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1) 및 e-셀렉틴은 단핵구의 혈관벽 접착을 증가시켜 죽상 동맥 경화증. 이러한 혈관 인자는 순환을 촉진하여 신장 손상 및 고혈압을 유발합니다.
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4. 메커니즘
CKD의 구조적 이상 기전은 고혈압, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 염증과 같은 기전을 통해 신장 손상을 일으키는 죽종형성 이상지질혈증과 같은 비만-I 동반이환과 관련이 있습니다. l 산화 스트레스, RAAS 상향 조절, SNS 활동 증가 및 내피 기능 장애는 궁극적으로 신장 손상으로 이어집니다[39].
혈역학
교감 신경계(SNS)의 활성화는 비만 개인의 고혈압 및 CKD의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다(40 혈장 레닌 활성은 국소 혈관주위 지방 조직 안지오텐신 II(33)과 마찬가지로 비만의 상당한 증가를 나타냅니다. 안지오텐신 Ⅱ는 사구체의 원심성 동맥을 상승시켜 TGF-α, 섬유화, 족세포의 세포사멸을 일으킴 비만과 관련된 신손상 초기에는 용적 과부하로 인한 과관류로 인해 e-GFR이 증가하고 신장 내 물리적 힘이 증가하여 신수질 주변과 내부에 지방 축적에 의해 생성되고, Henle 고리의 여과액 흐름 속도를 감소시키고, 나트륨 저류가 관찰됩니다.(33) 이러한 초기 변화는 체중 감소, 염분 제한 및 레닌 차단으로 되돌릴 수 있습니다. 안지오텐신 시스템.
염증
만성 저등급 염증은 대식세포가 확장된 지방세포에서 국소적으로 발생하지만 염증유발 매개체(사이토카인 포함)가 혈류로 방출됨으로써 전신이 됩니다. 비만 개인의 유리 지방산(FFA) 수치가 높아지면 혈관 A-아드레날린 민감성이 향상되고, Na+, K+-ATPase가 억제되고, 나트륨 펌프는 혈관 평활근 톤과 혈관 저항을 증가시키고, 표피 성장 인자 수용체를 활성화하고, 반응성 산소를 생성할 수 있습니다. 종 및 단백질 키나아제 c. 활성산소종, 전염증성 분자 및 염증성 분자(인터루킨-1, 인터루킨-6, 종양괴사인자-, c-반응성 단백질), 혈관신생 인자 등 다양한 생체활성 사이토카인이 지방세포에서 생성됩니다. (혈관 내피 성장 인자), 지혈 조절 화합물(피브리노겐 활성제 억제제-1, 트롬보스폰딘 A2), 급성기 반응 단백질(혈청 아밀로이드 A, c-반응성 단백질), 활성화된 B의 핵 인자 κ-경쇄 강화제 세포(NF-κB) 및 IκB 키나아제(IKK) 활성화, 내피 기능 장애 및 미세혈관 질환 촉진[33]. 다양한 병태생리학적 기전이 CKD 발병에 기여할 수 있는데, 주로 TMAO(trimethylamine-n-oxide)와 같은 요독 독소 생성, 예방적 단쇄 지방산 감소, 염증 및 면역 반응 강화, 산화질소(NO) 감소, 및 안지오텐신 전환 효소를 차단하는 펩티드[41].
호르몬
인슐린 저항성은 사구체 여과, 내피 기능 장애, 혈관 투과성 증가, 혈관 신생혈관 형성 및 단백뇨와 관련된 기타 미세혈관 손상 경로를 유도합니다[42]. 고혈당증은 고급 글리코실화 최종 생성물(AGEs)의 생산을 증가시키는 경로를 활성화하고, 단백질 키나아제 C 이소형을 활성화하며, 틸라코이드 세포를 통해 세포외 기질 생산을 촉진하고 신장 섬유증을 유발하는 전환 성장 인자를 증가시킵니다[43]. 족세포는 꽃자루에 있는 액틴 골격을 정렬하여 단백뇨를 차단합니다. 족세포 수의 감소와 족세포 꽃자루의 소실은 초기 신장애가 있는 당뇨병 환자에게서 보고되었습니다. 족세포에서 인슐린의 역할은 형태학, 세포골격 리모델링 및 궁극적으로 생존에 영향을 미치는 사구체 기능 및 구조에 중요합니다[44].
렙틴은 지방 조직에서 생성되는 작은 펩타이드 호르몬으로 비만 환자의 혈액에서 증가합니다. 순환하는 렙틴은 지방 조직에 결합하고 시상 하부에서 다른 신경 전달 물질의 방출을 통해 음식 섭취를 조절합니다. 렙틴은 인슐린 작용을 수정하고, 혈관신생을 유도하고, 내피 NO 합성효소를 감소시키고, 면역계와 상호작용합니다. 렙틴은 신장에서 제거되며 식욕 부진 및 체중 감소와 관련된 만성 신부전이 있는 ESKD 환자에서 증가합니다. Leptin은 사구체 내피 세포에 의해 TGF의 분비를 유발하고 감작된 틸라코이드 세포는 TGF에 반응하여 국소 사구체 경화증 및 단백뇨 발생을 유도할 수 있습니다[45]. 신장에 대한 leptin의 다른 효과로는 나트륨 이뇨, 교감 신경 활동 증가 및 활성 산소 종의 자극이 있습니다 [33].
지방조직 유래 펩타이드 호르몬인 리포칼린(lipocalin)은 비만인에서 감소되며 지방분해 인자로 작용하여 인슐린 감수성을 조절한다. Lipocalin은 거품 세포의 형성을 억제하여 죽상 동맥 경화 과정을 예방합니다. 비만은 리포칼린 결핍이 특징입니다. 혈장 리포칼린 수치는 인슐린 수치와 음의 상관관계가 있습니다. Lipocalin 녹아웃 마우스는 식이 의존성 인슐린 저항성과 죽상동맥경화증을 나타냅니다[33]. Lipocalin은 AMPK 활동을 증가시키고 발 세포 투과성을 감소시킵니다[46,47]. 마지막으로 단핵구-대식세포에 의해 생성되는 염증성 아디포카인인 레시스틴은 GFR이 낮은 환자에서 증가합니다[48]. 고혈압과 당뇨병이 있는 성인에서 순환 레지스틴 수치는 감소된 사구체 여과율 및 단백뇨와 관련이 있습니다[49].
Cistanche tubulosa
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1. 3rd Department of Internal Medicine, Hypertension-24h ABPM ESH Center of Excellence, Papageorgiou Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, 564 29 Pavlos Melas, 그리스; vkotsis@auth.gr (VK); ctrak@auth.gr (중부 표준시)
2. 내과 병원 Clínico de Valencia, 46010 Valencia, Spain; fernandoctor@hotmail.com
3. 심혈관 및 신장 연구 그룹, INCLIVA 연구소, 발렌시아 대학교, 46010 발렌시아, 스페인
4. CIBERObn Carlos III Institute, 28029 마드리드, 스페인