1부 제2형 당뇨병의 만성 신장 질환 환자를 위한 새로운 치료 기회 조사: 피네레논의 역할
May 30, 2023
추상적인
표준 치료에도 불구하고 만성 신장 질환(CKD) 및 제2형 당뇨병(T2D) 환자는 투석으로 진행하고 심부전으로 입원하며 조기 사망합니다. 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 과활성화는 신장과 심장을 손상시키는 염증과 섬유증을 유발합니다. 비스테로이드성 선택적 MR 길항제인 피네레논은 동물 모델과 2상 임상 연구 모두에서 신장 및 심장 보호를 부여합니다. 혈청 칼륨과 신장 기능에 미치는 영향은 미미합니다. 현재까지 가장 큰 CKD 결과 프로그램으로 구성된 FIDELIO-DKD(당뇨병성 신장 질환에서 신부전 및 질병 진행을 감소시키는 피네레논) 및 피가로-DKD(당뇨병성 신장 질환에서 심혈관 사망 및 이환율을 감소시키는 피네레논)은 효능을 조사하는 3상 시험입니다. T2D에서 초기부터 진행된 CKD까지의 신부전 및 심혈관 결과에 대한 미세한 에논의 안전성. 심초음파와 바이오마커를 포함함으로써 병태생리학에 대한 이해를 확장합니다. 삶의 질 측정을 포함함으로써 환자 중심의 결과를 제공합니다. 아직 연구되지 않았지만 고위험 심장신부전 하위 집단을 포함함으로써 CKD가 있는 T2D의 치료 범위를 넓힐 수 있는 잠재력이 있습니다.
키워드
알부민뇨, CKD, 임상 시험, 당뇨병성 신장 질환, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제.
소개
당뇨병은 만성 신장 질환(CKD)의 주요 원인이며[1, 2], CKD가 말기 신장 질환(ESKD)으로 진행하는 위험 요소이며[3], 비용이 많이 듭니다[4]. 2015년 미국 메디케어 지출은 CKD와 ESKD에 대해 각각 640억 달러와 340억 달러 이상이었고 영국의 총 지출은 2010년에 14억 5천만 파운드로 추정되었습니다[4, 5]. 제2형 당뇨병(T2D)의 CKD는 또한 기대 수명 감소와 관련이 있습니다. 512 700명의 환자를 대상으로 한 최근 연구에 따르면 당뇨병 자체가 기대 수명을 10년, 초기 CKD를 6년 단축할 수 있지만 T2D를 동반한 초기 CKD는 수명을 16년 단축시키는 것으로 나타났습니다[6]. T2D의 조기 CKD 환자는 ESKD로 진행하는 것보다 사망할 가능성이 훨씬 높지만 종종 신부전의 무작위 시험에서 제외됩니다. 또한 당뇨병과 CKD는 모두 심혈관(CV) 질환과 밀접한 관련이 있습니다[2, 7]. 특히, 신장 손상의 지표인 알부민뇨는 CV 및 모든 원인으로 인한 사망률의 독립적인 예측인자입니다[8, 9].
Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300mg/g [13]. 그러나 ACEis 또는 ARBs의 사용과 SGLT2is의 병용에도 불구하고 ESKD로의 잔여 위험과 CV 이환율 및 사망률을 모두 감소시켜야 하는 미충족 요구가 남아 있습니다[11, 14].
미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 병태생리학적 과활성화가 염증과 섬유증을 유발하고 CKD 진행 및 관련 이환율의 핵심 동인이라는 증거가 증가하고 있습니다. 따라서 CKD의 진행을 늦추기 위한 새로운 치료법으로 MR 차단이 연구되고 있다[15, 16]. 초기 CKD[Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) stage G1A2, G2A1 또는 G2A2]에 대한 중재는 CKD 및 CKD 관련 이환율 및 사망률을 지연시키는 데 더 효과적입니다[12, 17]. 따라서 가능한 초기 단계에서 염증과 섬유증을 줄이는 것이 가장 효과적인 개입임을 입증할 수 있습니다. MR을 활성화시키는 스테로이드 호르몬(aldosterone, cortisol)은 대부분의 의사들에게 친숙하지만 MR 길항제(MRA)는 CKD 및 T2D 환자에게 사용하도록 지시되지 않았으므로 일반적으로 사용되지 않습니다[18-21]. 또한, 이 환자 모집단에서 사용을 지원하기 위한 제한된 데이터만 존재합니다. 이용 가능한 스테로이드성 MRA, 스피로노락톤 및 에플레레논은 모두 심부전 치료에서 사망률과 입원을 줄이는 데 효과적입니다[22, 23]. 그러나 ESKD로의 신장 질환 진행 속도를 줄이는 역할은 알려져 있지 않습니다. Finerenone은 MR에 대한 높은 친화력과 동물 모델에서 염증 및 섬유증을 감소시키는 것으로 나타난 독특한 결합 모드를 갖는 새로운 비스테로이드성 선택적 MRA입니다[16, 24-27]. 또한, 제2상 시험에서 위약에 비해 더 미세한 에논 및 부작용으로 알부민뇨가 현저하게 감소하고 스피로노락톤에 비해 고칼륨혈증이 적다는 것이 입증되었습니다[28]. FIDELIO-DKD(당뇨병성 신장 질환의 신부전 및 질병 진행을 감소시키는 Finerenone) 및 FIGARO-DKD(당뇨병성 신장 질환의 심혈관 사망 및 이환율을 감소시키는 Finerenone) 임상시험은 심장신질환의 이점에 대한 생물학적 타당성과 Phase 4의 유망한 데이터를 기반으로 합니다. II 시험 [16]. 여기에서 우리는 T2D의 CKD 환자에서 심장신부전 결과를 개선하기 위한 새로운 치료 기회를 제공하는 이러한 임상시험의 역할을 탐구합니다. 우리는 T2D에서 CKD에 대한 새로운 치료 접근법으로 더 미세한 enone의 사용을 강조합니다. 우리는 표준 배경 요법에 추가하여 위약과 비교하여 미세한 에논의 신장 및 CV 보호 효과를 평가하는 2개의 독립적이고 개별적으로 강화된 시험을 통해 무작위 임상 시험 프로그램을 갖는 근거를 탐구합니다.
Cistanche 추출물과 Cistanche 분말
피네레논의 작용기전
MR은 핵 호르몬 수용체의 상과에 속하며 주로 심장, 신장, 맥관 구조, 뇌, 내장 및 골수 세포에서 발현됩니다[15]. MR 유전자 발현이 체액, 전해질 및 혈역학적 항상성을 조절한다는 것은 잘 알려져 있습니다[16, 29]. 잘 알려지지 않은 사실은 T2D 및 CKD와 같은 만성 병태생리학적 질병 상태에 연루된 MR의 과잉활성화가 높은 수준의 염증 및 섬유증을 유발하여 심장신질환에서 말단 장기 손상을 초래한다는 것입니다(그림 1)[15, 16]. .
새로운 비스테로이드성 MRA뿐만 아니라 스테로이드성 MRA 모두 MR 과잉 활성화를 억제하고 전 염증성 및 전 섬유성 유전자 발현을 감소시켜 해로운 영향을 줄이는 데 사용할 수 있습니다[16, 29]. Spironolactone과 eplerenone은 모두 만성 심부전 환자와 좌심실 박출률 감소 환자의 CV 이환율과 사망률을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다[15]. 또한, spironolactone은 심부전 환자에서 내피 기능 장애를 개선하고 산화질소 생체이용률을 증가시켜 CV 사망률을 감소시키는 것으로 입증되었습니다[30]. 그러나 당뇨병 환자에서는 이러한 이점이 관찰되지 않았습니다[31]. 중요한 것은 스테로이드 MRA가 CKD 및 T2D 환자의 치료에 표시되지 않는다는 것입니다. 이들의 사용은 고칼륨혈증과 관련이 있으며 비선택적 MRA spironolactone의 경우 여성형 유방과 같은 항안드로겐 부작용(spironolactone USA 및 UK 처방 정보에 표시됨)[18, 21]. 또한 연구에서는 spironolactone을 투여받은 환자에서 코티솔 및 당화혈색소(HbA1c) 수치가 증가한 것으로 나타났습니다[32, 33]. 대조적으로, 2상 연구에서 더 미세한 enone을 사용한 HbA1c에서는 변화가 관찰되지 않았습니다[34]. Eplerenone은 크레아티닌 청소율이 있는 고혈압 환자에게 금기입니다.<50 mL/min, any patient with creatinine clearance of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].
Finerenone은 적어도 spironolactone만큼 강력하고(그림 1) eplerenone보다 더 선택적인 MR 차단을 초래합니다[27]. spironolactone 및 eplerenone과 달리, 더 미세한 enone은 비스테로이드성, 전염증성 및 전섬유화 유전자의 발현에 관여하는 전사 보조인자의 모집을 억제하는 독특한 메커니즘으로 MR에 결합할 수 있는 비스테로이드성 구조를 가지고 있습니다[36, 37]. 전임상 동물 모델에서 미세 enone의 신장 이점은 다음과 같이 나타납니다: 신장의 전 염증성 및 전 섬유성 마커의 발현 감소, 사구체, 세뇨관 및 신장 혈관 손상으로부터 보호, 단백뇨 개선 [24-26]. 또한, 스테로이드성 MRA eplerenone의 equinatriuretic 용량과 비교할 때, 더 미세한 enone은 설치류 모델에서 신장의 심장 비대, 단백뇨, 염증 및 섬유증을 더 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다[24, 37, 38].
떠오르는 중요한 질문은 새로운 MRA가 고칼륨혈증의 위험을 줄이면서 신장을 보호할 수 있는지 여부입니다. 전임상 연구는 고칼륨혈증을 유발하지 않고 MR 차단으로 심장신장 보호를 달성할 수 있음을 보여줍니다. Huang 등의 데이터. [29], 세포형 MR 녹아웃 마우스를 사용하여 감소된 골수성 MR 신호가 요중 칼륨 수치에 영향을 미치지 않고 신장을 보호할 수 있음을 시사합니다. 더 미세한 에논의 전구체인 BR-4628를 사용한 전임상 연구에서도 요중 나트륨과 칼륨에 실질적인 영향을 미치지 않으면서 신장 구조와 기능이 개선되는 것으로 나타났습니다[39]. 마지막으로, 더 미세한 enone은 설치류 CKD 모델에서 골수성 MR을 차단하여 염증이 있는 신장 조직으로의 대식세포 침윤을 억제하는 것으로 나타났습니다[26].
심부전 환자와 CKD 및 T2D 환자에서 미세 enone을 사용한 임상 2상 시험의 새로운 데이터는 고칼륨혈증이나 신장 기능 감소가 사용에 제한 요인이 아님을 보여줍니다[15]. 미세한 에논이 혈청 칼륨 수치에 미치는 최소한의 영향에 대한 정확한 이유는 불분명합니다. 그러나 그것은 미세 enone의 MR 길항 작용의 독특한 방식과 후속 전사 보조 인자 모집, 짧은 혈장 반감기 및 활성 대사 산물의 부족, 미세 enone의 조직 분포 특성과 관련이 있을 수 있습니다. 신장에서 더 높은 약물 축적을 나타내는 spironolactone 및 eplerenone과 달리 심장 및 신장[24](그림 1).
Cistanche 알약
Finalone Phase II 프로그램
The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >T2D 및 CKD 또는 T2D 및/또는 CKD의 박출률이 감소된 심부전 환자에서 finer enone의 안전성과 효능을 테스트하도록 설계되었습니다(보충 데이터, 표 1)[28, 40, 41]. ARTS Phase IIa 연구는 더 미세한 에논이 스피로노락톤에 비해 혈청 칼륨의 증가가 유의미하게 더 적었지만 혈류역학적 스트레스의 심장 바이오마커를 감소시키는 데 적어도 그만큼 효과적이라는 것을 보여주었습니다. 펩타이드(NT-proBNP)] 및 안정형 만성 심부전 환자의 알부민뇨[41]. 또한 신기능 악화와 관련된 이상반응 발생률은 spironolactone에 비해 finer enone에서 더 낮았다[41].
심부전 악화로 입원 후 7일 이내에 치료받은 환자를 대상으로 한 ARTS-HF(ARTS-심부전) IIb 임상시험에서 finer enone은 eplerenone과 비교하여 유사한 정도로 NT-proBNP 수치를 감소시켰습니다[40]. 그러나 모든 원인으로 인한 사망, CV 입원 또는 심부전 악화에 대한 응급 내원의 탐색적 복합 종점은 eplerenone에 비해 미세한 enone에서 덜 자주 발생했으며 혈청 칼륨의 평균 증가는 더 적었습니다(보충 데이터, 표 1)[40] .
ARTS-DN(ARTS-Diabetic Nephropathy) 823명의 제2형 당뇨병 환자와 알부민뇨[소변 알부민: 크레아티닌 비율(UACR) 30mg/g] 환자를 대상으로 ACEi 또는 ARB를 사용한 안정적인 요법에 대한 IIb상 연구는 1회에 다른 약물의 안전성과 효능을 평가했습니다. -위약과 비교하여 더 미세한 enone(최대 20mg)의 일일 용량[28]. 이러한 CKD가 있는 T2D 환자 중 fineer enone은 위약에 비해 finer enone 10-, 15- 및 {{14} } 90일 동안 1일 1회 mg 그룹. 칼륨 및 신장 기능에 대한 최소한의 부작용과 혈압 감소에 대한 제한된 효과가 입증되었습니다. UACR의 용량 의존적 감소와 보고된 혈압 또는 eGFR의 작은 감소(용량 의존적이지 않음) 사이에는 의미 있는 상관관계가 관찰되지 않았습니다. 이것은 알부민뇨에 대한 미세한 에논의 효과가 측정된 혈역학 효과와 무관하다는 것을 시사할 수 있습니다[28]. 또한 enone이 미세할수록 HbA1c 수치에는 변화가 관찰되지 않았습니다[34]. ARTS-DN의 연구 결과는 모든 단계의 CKD가 있는 T2D 환자의 신장 및 CV 결과를 조사하기 위해 더 정밀한 enone으로 대규모 3상 프로그램을 시작하는 근거를 제공했습니다.
허바 씨스탄체
MRA가 있는 고칼륨혈증 및 피네레논 2상 프로그램에서 치료 긴급 고칼륨혈증
2014년 Cochrane Database Systematic Review는 1,549명의 환자를 대상으로 한 27개 연구에서 ACEi 또는 ARB 외에 MRA를 사용했다고 보고했습니다[42]. ESKD 또는 주요 CV 부작용과 같은 하드 엔드포인트는 이러한 시험에서 언급되지 않았습니다. 스테로이드 MRA는 위험비(RR) 2.00[95% 신뢰 구간(CI) 1.25–3.20]과 필요한 수로 고칼륨혈증 위험을 위약(11개 연구, 632명의 환자 데이터)에 비해 두 배로 늘렸습니다. 7.2(95% CI 3.4–1)의 추가 유해 결과에 대한 치료.
그림 2는 Phase II fineer enone 시험에서 혈청 칼륨 5.6mEq/L로 정의되는 치료 관련 부작용인 고칼륨혈증이 있는 환자의 비율을 보여줍니다. 사건은 3개의 2상 무작위배정 시험(ARTS, ARTS-HF Japan과 통합된 ARTS-HF 및 ARTS-DN Japan과 통합된 ARTS-DN) 각각에서 혈청 칼륨 5.6mEq/L로 정의되는 고칼륨혈증으로 보고되었습니다. 2건의 시험에서 ARTS의 spironolactone과 ARTS-HF의 eplerenone[40, 41]의 활성 비교기가 사용되었습니다. ARTS에서 spironolactone에 비해 고칼륨혈증의 치료 관련 부작용 발생률은 더 낮았습니다. ARTSHF에서 고칼륨혈증의 치료 관련 부작용 발생률은 eplerenone과 유사했습니다. 고칼륨혈증의 부작용 발생률은 ARTS-DN에서 낮았지만(미세 에논 2.1% 대 위약 0% 통합 발생률), 각 용량에 대해 기준선에서 90일까지 혈청 칼륨의 통계적으로 유의한 변화가 있었습니다. 미세한 enone [28].
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12 연구 및 개발, Preclinical Research Cardiovascular, Bayer AG, Wuppertal, Germany,
13 연구 개발, 임상 개발 운영, Bayer AG, Wuppertal, Germany
14 Cardiology and Nephrology Clinical Development, Bayer AG, 베를린, 독일
