파트 Ⅱ: 알도스테론 생합성의 병리와 작용

알도스테론 작용의 병리학

인간 폐 및 그 장애에서의 알도스테론 작용

우리는 처음으로 인간 폐의 호흡 미세 기관지의 원주 상피에서 11 -HSD2의 발현을 보고하고, MR과 함께 국소화되며, 이는 또한 알도스테론이 인간 폐의 나트륨과 물. 쥐 모델에서 알도스테론은 또한 Na + , K + -ATPase의 mRNA 및 단백질 수준을 증가시키고 결과적으로 폐부종 청소율을 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 또한 성인 폐와 비교하여 태아 폐 조직에서 11 -HSD2 발현의 더 큰 증가가 보고되어 과도한 글루코코르티코이드의 잠재적인 해로운 영향을 피하고 기도의 체액 저류를 유도하여 이들의 성장을 자극합니다. 특히 알도스테론이 폐 발암에 관여하는 것으로 보고되었다는 점이 흥미롭습니다. 글루코코르티코이드는 사이클로옥시게나제-2- 매개 경로를 통해 폐 종양 형성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 11 -HSD2의 억제는 조직 활성 글루코코르티코이드 수치 증가 및 폐 조직에서 COX-2 발현 감소와 관련된 항종양 효과를 가질 수 있습니다. 또한 진행성 비소세포폐암에 대한 전신 요법과 결합된 RAAS 차단제는 환자의 임상 결과를 개선했습니다. 따라서 11 -HSD2뿐만 아니라 알도스테론 작용도 폐암 환자의 좋지 않은 예후 인자 중 하나로 여겨질 수 있으며, 현재 이 흥미로운 분야에 대한 연구가 진행되고 있다. 심혈관계 및 그 장애에 대한 알도스테론의 역할

알도스테론은 처음에 주로 신장에서의 작용을 통해 신체의 나트륨 및 수분 항상성을 조절하는 것으로 생각되었습니다. 그러나 여러 연구 결과에 따르면 알도스테론은 심근 및 혈관 섬유증을 직접 유발하여 전신성 고혈압이나 비정상적인 전해질 상태와 관계없이 이환율과 사망률을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 알도스테론 의존성 심장 조직 섬유증은 NADPH 옥시다제의 활성화, 알도스테론 작용으로 인한 활성산소종(ROS)의 심근 조직 생성 및 전염증 매개체에 의해 매개되는 것으로 보고되었습니다. 심근경색 쥐 모델에서 심근경색으로 인해 알도스테론 신타제(CYP11B2) mRNA 수준이 2-배 증가하고 혈장 알도스테론 수준이 3.7-배 증가했습니다. 울혈성 심부전 환자의 경우, 부전 심장의 좌심실에서 상승된 MR mRNA 및 단백질 수치도 검출되었습니다. 증가된 MR 발현은 심방 세동 환자의 심방 조직에서도 보고되었습니다. 또한, 11 -HSD2는 심근 섬유증이 있는 쥐의 좌심실과 심방 세동 환자의 심방 조직에서 과발현되었습니다. 특히 주목할 점은, 유형 1 및 유형 3 콜라겐의 mRNA 수준이 대조군 쥐보다 뇌졸중이 발생하기 쉬운 자발성 고혈압 쥐에서 유의하게 더 높았다는 것입니다. 정상적인 심장에서 심근 세포는 상대적으로 낮은 수준의 11 -HSD2 발현으로 인해 내인성 글루코코르티코이드에 의해 지속적으로 점유됩니다. 따라서, 내인성 글루코코르티코이드 점유 MR은 알도스테론 매개 MR 활성화와 관련하여 보호 효과를 제공할 수 있지만, 이와 관련하여 논란이 있습니다. 또한, MR 차단제인 스피로노락톤을 이용한 치료는 진행성 난청 및 심부전 급사의 이차적 사망 위험을 유의하게 감소시키고 다양한 심부전 증상을 호전시키는 것으로 보고되었다. 이것은 주로 스피로노락톤 매개 칼륨 손실과 심근 섬유증 예방 때문입니다.

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혈관 평활근 세포에 대한 알도스테론의 작용과 혈관병증에서의 중요성

인간 혈관계에서 MR의 존재는 1986년 Sasano 등에 의해 처음 보고되었습니다. 이후 MR은 인간 혈관계의 내피세포뿐만 아니라 평활근 세포에도 존재하는 것으로 보고되었다. 혈관 구조 재형성은 원발성 고혈압 환자와 비교하여 원발성 알도스테론증 환자의 작은 저항 중간 크기 동맥에서도 보고되었으며, 이는 평활근 세포의 MR이 혈관 재형성 과정을 직접 매개할 수 있음을 시사합니다. 우리는 또한 이전에 알도스테론이 p53-매개 세포 주기 예방에 관여하는 핵 단백질인 MDM2의 발현을 촉진한다는 것을 입증했으며, 이후에 알도스테론 수용체 차단제 eplerenone에 의해 약화됩니다. 또한, 우리의 생체 내 결과는 또한 MDM2 발현이 비기능성 선종 및 정상 부신 땀샘보다 APA 소동맥 평활근 세포에서 유의하게 더 높다는 것을 보여주었습니다. 알도스테론 매개 혈관 리모델링은 MR 녹아웃 마우스 모델의 평활근 세포에서도 보고되었습니다. 또한, MR-매개 경로는 낮은 발현 수준이지만 11 -HSD2 활성과도 관련이 있었습니다. MR은 또한 Rho-키나제 신호, 태반 성장 인자 신호, gal{{ 10}} 및 int-alpha 5 경로. 위의 결과는 MR 길항제가 혈관 재형성을 예방하고 혈장 알도스테론 수치와 무관하게 추가 심혈관 질환의 발병을 예방하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

만성 신장 질환에 대한 알도스테론의 작용

우리는 이전에 PA 환자의 만성 신장 질환(CKD) 유병률이 12-개월의 추적 관찰 기간 동안 치료 후보다 PA 치료 전보다 현저히 낮았다고 보고했습니다. 알도스테론 생성 선종 및 양측 고알도스테론증(BHA) 환자는 추정 사구체 여과율(eGFR) 감소로 인해 CKD 유병률이 증가했으며, 이는 약 20%에 달했습니다. 위의 결과는 또한 CKD의 병인에 대한 PA의 중요한 영향을 시사합니다. 상승된 혈장 알도스테론 수치는 MR 길항제 요법에 의해 약화될 수 있는 인간 신장 손상의 발생에 대한 주요 위험 인자 중 하나로 보고되었습니다. 예를 들어, APA 환자에서 조직학적으로 확인된 신장 손상은 수술 전 신장 평가에서 예상했던 것보다 더 확연합니다. MR 활성화는 또한 염증 활성화, 손상된 혈관 확장 및 섬유증을 특징으로 하는 신장 내피 기능 장애를 유발할 수 있습니다. 또한 MR 매개 사구체 경화증은 모세혈관 산소화 용량을 감소시켜 궁극적으로 허혈성 신장 손상을 유발할 수 있습니다. MR 차단제 중 하나인 Spironolactone은 또한 eGFR의 감소와 조직병리학적 병변의 중증도를 약화시켜 궁극적으로 잠재적인 허혈성 신장 손상으로부터 환자를 보호하는 것으로 보고되었습니다. Spironolactone은 또한 단백뇨를 감소시켜 신장 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다. CKD에서 약화 효과가 있는 또 다른 MR 길항제인 Eplerenone은 프로게스테론 수용체에도 결합하는 spironolactone에 비해 MR에 대해 더 선택적이라고 보고되었습니다. Eplerenone은 새롭게 개발된 MR 길항제로서 spironolactone 및 eplerenone에 비해 MR에 대해 더 선택적이며 in vitro 연구에서 항고혈압 효과가 입증되었습니다. eplerenone의 3상 임상 시험 결과는 고혈압 환자뿐만 아니라 제2형 당뇨병 및 미세알부민뇨 환자에서도 효능이 입증되어 eplerenone이 CKD 환자의 약물 치료 옵션이 될 수 있습니다.

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원발성 알도스테론증의 병리학

원발성 알도스테론증은 모든 고혈압 환자의 5-10%를 차지하며 이 시기에 가장 흔한 내분비 장애 중 하나로 간주됩니다. 위에서 언급한 다양한 조직에 대한 알도스테론의 직접적인 부작용을 고려할 때 PA 환자의 조기 발견 및 치료는 다른 고혈압 질환보다 더 중요합니다. 또한, 원발성 알도스테론증에서 조기 또는 전구 병변의 병리학적 특징을 밝히는 것은 PA 환자의 적절한 임상 관리를 확립하는 데 필수적입니다. 이것은 또한 혈압 및 혈청 전해질 수치와 독립적인 알도스테론 과잉의 전신 부작용과 일반 인구에서 PA의 높은 빈도를 고려하여 PA에 대한 고전적 기준을 충족하지 않는 환자에게 임상적 이점을 제공할 것입니다. 따라서 우리는 다음 섹션에서 원발성 알도스테론증 병리학의 최신 발전에 대해 논의할 것입니다.

PA 환자의 체세포 돌연변이

PA 병리학의 새로운 개념은 자율적 알도스테론 생산 및 분비에 관여하는 대부분의 부신피질 세포가 칼륨 정수 채널 서브패밀리 J 구성원 5(KCNJ5), 칼슘 전압 개폐 채널 서브유닛 1D를 포함하여 이온 채널 또는 펌프에서 체세포 돌연변이를 갖는다는 것입니다. CACNA1D), ATPase Na + /K + 수송 서브유닛 1(ATP1A1), ATPase 원형질막 Ca2 + 수송 3(ATP2B3) 등이 있습니다. 위의 결과는 또한 PA 병리학에서 이러한 체세포 돌연변이의 중요성 또는 중요성을 제안합니다. 또한 PA 환자에서 체세포 돌연변이의 유병률은 환자의 인종이나 민족에 따라 달라지는 것으로 보고되었으며, 체세포 돌연변이에 따라 임상병리학적, 조직병리학적 특징이 다르다. 예를 들어, KCNJ5 돌연변이는 PA 환자에서 보고된 모든 체세포 돌연변이 중 가장 흔하지만 동아시아 APA 환자에서도 더 흔하며 백인 환자의 38%에 비해 모든 PA 환자의 거의 70%가 유병률을 보입니다. 반면 ATP1A1 및 CACNA1D 돌연변이는 동아시아 PA 환자보다 백인에서 더 빈번했습니다.

내부 정류 K + 채널 4를 암호화하는 KCNJ5의 돌연변이는 Na + 투과성을 증가시켜 알도스테론 생성 세포의 세포막을 지속적으로 탈분극시킵니다. 이 탈분극된 세포막은 궁극적으로 알도스테론 생합성을 개시하는 두 번째 메신저로서 세포질 Ca2 플러스 유입을 유도합니다. CACNA1D의 돌연변이는 세포내 칼슘 항상성을 조절하는 l형 칼슘 채널-서브유닛 CaV1.3을 암호화합니다. Na + /K + -ATPase 1 소단위 ATP1A1 유전자의 돌연변이는 나트륨 및 칼륨 항상성을 변경하여 칼슘 유입을 유도합니다. ATP2B3의 돌연변이는 칼슘 펌프의 원형질막에서 Ca2 상태와 수송에 직접적으로 영향을 미쳐 세포질 칼슘 수치를 증가시킵니다. 이들 모두는 세포내 Ca 수준을 변경하여 궁극적으로 돌연변이 세포에서 과도한 알도스테론 생성을 초래합니다.

정상 부신의 체세포 돌연변이

체세포 돌연변이는 APA뿐만 아니라 정상 부신피질 ZG의 APM에도 존재합니다. 우리는 이전에 14개의 CACNA1D 돌연변이를 포함하여 정상 부신피질 ZG 세포의 21/61 APM(34%)에서 체세포 돌연변이의 존재를 보고했습니다. 3개의 ATP2B3 돌연변이, 2개의 ATP1A1 돌연변이, 2개의 동시 CACNA1D 및 ATP2B3 돌연변이. 정상 부신피질 ZG 세포에서는 6개의 CACAN1D와 2개의 ATP1A1 돌연변이가 있었고 체세포 돌연변이도 8/23 APM에서 발견되었다(35%). 또한, 비병리학적 APA에 인접한 부신피질 ZG의 5개 APM에서 KCNJ5의 체세포 돌연변이가 검출되었다. 한편, 정상적인 ZG의 APM의 수는 노화에 따라 증가하기 때문에 노화는 APM 개발의 잠재적 요인 중 하나로 보고되었습니다. 이것은 또한 인간 부신 APM의 발달에서 관련 유전자의 노화와 체세포 돌연변이 사이의 연관성을 시사하지만 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

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APM, APN, 마이크로 APA의 차별화

점점 더 많은 PA 사례가 부신 정맥 샘플링을 통해 임상적으로 진단되고 있지만 대부분의 병변이 일상적인 CT 영상에서 항상 감지되는 것은 아닙니다. 이러한 소위 "CT-음성 병변"에는 APDH, APN, APM 및 알도스테론 생성 미세 APA가 포함되며 이는 상세한 조직병리학적 검사로 확인되어야 합니다. 위에서 언급한 바와 같이, H&E로 염색된 조직 절편은 조직병리학적으로 APN과 APM을 구별할 수 있습니다. 그러나 마이크로 APA는 또한 APN 또는 APM과 유사한 조직학적 특징을 나타내며 최대 크기가 10mm보다 작고 일상적인 H&E 염색 조직 섹션에서 검사할 때만 볼 수 있는 것으로 보고되었습니다. 따라서 APN/APM과 micro-APA 사이의 명확한 구분은 검증된 CYP11B2 면역조직화학을 포함한 상세한 조직병리학적 분석을 기반으로 해야 합니다. 외부에서 내부로의 CYP11B2 면역 반응성 패턴의 구배는 비종양성 APN/APM에서 검출될 수 있는 반면, 이 독특한 CYP11B2 발현 패턴의 극성은 종양성 마이크로-APA에서는 결코 검출될 수 없습니다.

APM, APN 및 APA 간의 잠재적 연관성

APM의 검출과 함께 각 하위 유형에서 이러한 알도스테론 생성 병변 간의 연관성이 최근에 보고되었습니다. 실제로, 한 병변에서 다른 병변으로의 확립된 전이 경로는 보고되지 않았습니다. 그러나 이전에 보고된 연구 결과는 APN과 APM 모두 유사한 체세포 돌연변이 프로파일을 공유한다는 것을 보여줍니다. 즉, APM과 APN도 분석 당시 잘 구별되지 않았지만 CACNA1D 돌연변이가 주로 검출되었습니다. 위의 결과는 또한 APN과 APM 사이에 비종양성 전이 경로가 있을 수 있음을 시사합니다. 그러나 비종양성 APN이 종양성 APA로 변형될 수 있는지 여부는 APA의 주요 KCNJ5 체세포 돌연변이 패턴이 APN의 주요 CACNA1D 체세포 돌연변이 패턴과 비교되기 때문에 아직 알려지지 않았습니다.

알도스테론 생성 선종의 형태

정상적인 부신피질은 외부에서 내부로 ZG, ZF, 망상대(ZR)로 구성되어 있으나, 정상적인 부신피질세포가 알도스테론 생성 병변을 포함한 결절이나 종양으로 분화 또는 발달할 때 이러한 병변의 세포는 대개 정상적인 피질 세포, 특히 ZF 및 ZR 세포를 모방하는 세포의 복잡한 혼합물. 잠재적인 혼동을 피하고 위에 지정된 용어의 기능적 특성을 암시할 수 있도록 ZF 및 ZG/ZR 셀을 ZG 또는 ZF 유사 셀이 아닌 명확하고 컴팩트한 셀로 최근에 언급했습니다. 조밀한 세포는 비교적 높은 핵과 빈약한 세포질 호산구성 지질을 가지고 있습니다. 대조적으로, 투명 세포는 상대적으로 낮은 핵 대 세포질 비율과 지질이 풍부한 세포질을 가지고 있습니다. APA에서 우리는 이전에 KCNJ5 돌연변이 APA가 KCNJ5 야생형 APA와 비교하여 주로 명확한 세포로 구성되어 있음을 입증했습니다. 또한, CYP11B2 면역 반응의 상대적 강도는 특히 KCNJ5 돌연변이 APA에서 투명 세포의 수와 유의하고 양의 상관관계가 있었습니다. 한편, 우리는 또한 ATP1A1 및 CACNA1D 돌연변이 APA가 투명 세포보다 더 조밀한 세포로 구성되어 있음을 입증했습니다. 대조적으로, ATP2B3 돌연변이 APA는 KCNJ5 돌연변이 APA와 같은 정도로 주로 유리질 종양 세포로 구성되었습니다. APM 또는 APN에서 32개 중 13개 결절 또는 미세결절은 주로 조밀한 세포로 구성되었고 32개 중 18개는 주로 투명 세포로 구성되었습니다. 우성 유전자형 CACNA1D는 우성 유전자형 KCNJ5 돌연변이를 가진 APA에 비해 밀도가 높은 세포에 대한 유리질 세포의 비율이 더 낮았습니다. APDH에서 알도스테론-생성 병변은 형태학적으로 정상적인 ZG 세포로 구성되었으며 조밀하거나 유리질 세포가 아닙니다.

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알도스테론 생성 병변의 임상병리학적 상관관계

APA와 BHA는 임상적으로 명백한 PA 사례의 대다수를 차지하며, 일반적으로 PA 환자를 관리하는 대부분의 임상의에게 진단적 어려움을 초래하지 않습니다. 그러나 혈장 레닌 활성이 억제되었지만 혈장 알도스테론 수치가 정상이거나 약간 상승한 일부 환자는 정상 혈압을 갖는 것으로 보고되었습니다. APM은 일반적으로 정상 부신피질 ZG에서 검출되어 생리학적 알도스테론 생산을 초래합니다. 그러나 APM은 APA 병변에 인접한 정상 ZG에서도 발견되는 것으로 보고되었으며, 이는 APM이 Autoren 독립적임을 시사합니다. 또한 위에서 언급한 바와 같이 APM은 종종 체세포 돌연변이를 겪으며 그 수는 나이가 들면서 증가합니다. 위의 결과는 생리학적 레닌 의존성 APM이 노화나 유전적 장애로 인해 병리학적 레닌 의존성 APM으로 발전할 수 있음을 시사하며, 이는 PA의 정상 혈압을 설명할 수도 있습니다. 또한 APM 또는 APN의 면적은 정상 환자보다 IHA 환자에서 더 커서 병적 APM이 정상에서 우성 PA로의 변화와 관련이 있을 수 있음을 시사하지만 이를 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

신 가오¹. 야마자키 유토¹, 테즈카 유타^2,3, 오마타 케이^2,3, 오노 요시키요³, 모리모토 료³, 나카무라 야스히로⁴, 스즈키 다카시⁵, 사토 후미토시^2,3, 사사노 히로노부¹.