1. 설탕인가 지방인가? 건강과 질병에서 검토된 신세뇨관 대사
Apr 17, 2023
추상적인
신장은 대부분의 여과된 물과 용질을 재흡수하기 위해 신세뇨관으로 구성된 특수한 상피 세포에 의존하는 매우 대사적으로 활동적인 기관입니다. 이러한 재흡수의 대부분은 용질 이동을 촉진하기 위해 많은 양의 에너지를 필요로 하는 근위세뇨관에 의해 매개됩니다. 따라서 근위 세뇨관은 지방산 산화를 선호하는 대사 경로로 사용하며, 지방산 산화는 포도당 대사보다 더 많은 ATP(adenosine triphosphate)를 생성합니다. 신장 손상 후 대사 변화로 인해 지방산 산화가 감소하고 젖산 생성이 증가합니다. 이 리뷰에서는 건강한 신장 단위의 근위 세뇨관 분절과 원위 세뇨관 분절 사이의 대사 차이에 대해 논의합니다. 또한 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환의 대사 변화와 이러한 대사 변화가 세뇨관 복구 및 만성 신장 질환의 진행에 미치는 영향에 대해 논의합니다.
키워드
근위세뇨관; 급성 신장 손상; 만성 신장 질환; 지방산 산화; 신장 손상; 신장 대사;Cistanche 혜택.
소개
신장은 심박출량의 25%를 받고 하루에 약 180리터의 물을 여과하지만 1 - 2리터만 배설합니다. 또한 1.6kg 이상의 소금이 여과되지만 3 - 20g만 배설됩니다. 포도당 및 기타 여과된 용질 외에도 많은 양의 물과 소금을 보존하기 위해 많은 에너지가 소비됩니다. 인간의 신장은 약 100만 개의 네프론이 있는 복잡한 기관으로, 각 네프론은 사구체와 관 모양의 세그먼트로 구성됩니다. 세뇨관 구획은 근위세뇨관(사구체에 가장 가까운 S1 분절, S2 및 S3), 측부 Henle, 원위세뇨관 및 집합관으로 구성됩니다. 신세뇨관은 사구체 여과액에 있는 물과 용질의 99%를 보존하고 산-염기 균형을 유지하는 역할을 합니다. 대사 요구 사항 및 기질 선호도(예: 포도당 및 지방산)는 특정 관 세그먼트에 따라 다릅니다.
신장은 허혈, 독소, 약물 및 감염에 의해 급성으로 손상되거나 당뇨병, 고혈압, 사구체신염 또는 심각한 급성 신장 손상에 의해 만성적으로 손상될 수 있습니다. 신장 세뇨관, 특히 근위 세뇨관은 급성 신장(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD)에 취약한 부위입니다. 신세뇨관 대사가 AKI와 CKD 모두에서 변경된다는 강력한 증거가 있습니다. 새로운 증거는 이러한 대사 변화 중 일부를 교정하면 부상을 줄이거나 회복을 촉진할 수 있지만 어떤 대사 장애가 적응적이고 부적응적인지에 대한 의문이 남아 있습니다. 이 검토에서는 건강한 세뇨관의 신진대사에 대해 알려진 내용, 신장 손상 시 세뇨관 대사가 어떻게 변경되는지, 대사 변경이 세뇨관 복구 및 세뇨관 간질 섬유증(CKD의 특징)의 진행에 대한 답이 없는 질문에 어떻게 영향을 미치는지 논의할 것입니다.
건강한 신장의 대사
1. 지방산 산화
신장의 큰 재흡수 능력을 담당하는 주요 세포는 여과된 용질과 물의 약 70%를 재활용하는 근위 세뇨관입니다. 다량의 물과 용질의 수송을 용이하게 하기 위해서는 다량의 ATP를 소비하는 수송체가 필요하다. 미토콘드리아는 필요한 ATP를 생성하기 위해 근위 세뇨관에 풍부합니다. 대사 활성 심근 세포와 유사하게 근위 세뇨관은 지방산 산화(FAO)에 의존합니다. 이 연료 공급원은 106ATP 단위를 제공하고 포도당 대사는 36ATP 단위를 제공합니다(그림 1A). 대부분의 외부 신장 또는 피질은 근위 세뇨관으로 구성됩니다. 다수의 근위 세뇨관과 일관되게, 초기 연구는 인간 신장에서 산소 소비의 2/3가 지방산 산화에서 온다는 것을 보여주었습니다.
그림 1. 손상되지 않은 네프론과 근위세뇨관의 대사. (A) 근위 세뇨관 분절은 포도당 신생 능력을 가지고 있으며 지방산 산화를 우선적으로 사용하여 ATP를 생성합니다. 대조적으로 원위 세뇨관은 포도당 신생 가능성이 없지만 해당 분해를 통해 ATP를 생성하는 데 더 잘 갖춰져 있습니다. (B) 포도당이 SGLT1/2 수송체에 의해 정점 측에서 흡수되고 CLUT1/2를 통해 기저 측에서 방출됨을 보여주는 근위 세뇨관 내 대사의 개략도. 지방산(FA)은 CD36, 지방산 결합 단백질(FABP 및 지방산 수송 단백질(FATP))을 통해 원형질막을 통과하고, 아세틸-CoA로 전환되며, 카르니틴 팔미토일-트랜스퍼라제 CPT1a 및 CPT2. 지방 아실 CoA의 베타 산화는 TCA(트리카르복실산) 주기에 들어가는 아세틸-CoA를 생성합니다. TCA에 의한 아세틸-CoA의 산화는 ATP를 생성하기 위해 전자 전달 사슬(EIC)에 들어가는 NADH를 생성합니다. BioRen-com으로 생성 .
지방산은 주로 원형질막에 발현된 CD36 수용체를 통해 신장 세뇨관에 의해 흡수될 수 있지만 지방산 결합 단백질(FABP) 및 지방산 수송 단백질(FATP)을 통해서도 흡수될 수 있습니다(그림 1B). 또한 세포질의 지방산 합성효소에 의해 생성될 수 있으며, 포스포리파아제 A2에 의한 인지질 대사에 의해서도 생성될 수 있습니다. 팔미트산과 같은 장쇄 지방산(LCFA)은 산화 및 ATP 생성이 일어나는 미토콘드리아로의 카르니틴 셔틀 수송을 필요로 합니다. 카르니틴 셔틀은 외부 미토콘드리아 막에 위치한 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT1)로 구성되며, 이는 지질 아실 CoA를 장쇄 아실카르니틴으로 변환하여 미토콘드리아 매트릭스로의 이동을 허용합니다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 2(CPT2) 효소는 미토콘드리아에서 -산화되는 아실 CoA를 재구성합니다. 합성된 아세틸 조효소 a는 트리카르복실산(TCA) 회로에 들어가 산화되어 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)와 FAD(flavin adenine dinucleotide)가 각각 NADH와 FADH로 환원된다. 사슬(ETC)을 연결하고 전자를 제공하여 ATP 생산으로 이어지는 전기화학적 구배를 생성합니다.
CPT1은 지방산 산화의 속도 제한 효소로 생각됩니다. CPT1(a, b 및 c)의 세 가지 이소형이 있으며, CPT1a는 신장, 간 및 기타 기관에서 많이 발현되는 반면 CPT1b는 주로 골격근, 심장 및 지방 조직에서 발현되며 CPT1c는 뇌에 국한됩니다. 고환. 성인 마우스와 인간 신장에 대한 최근의 단일 세포 전사체 연구는 CPT1a 이소형의 우세와 신장에서의 일반적인 발현을 확인했습니다. CPT1은 LCFA의 미토콘드리아 수입에 필요하지만 중간 사슬 지방산(MCFA)에는 필요하지 않습니다. 동위원소 표지 연구에 기초하여 관류된 쥐의 신장은 LCFA(팔미테이트) 및 MCFA(옥타노에이트)를 흡수할 수 있었습니다. 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA)은 과산화소체에 의해 산화될 수 있지만 이러한 소기관에는 호흡 사슬 효소가 부족하여 ATP를 생성할 수 없습니다. 대조적으로, 과산화소체 산화 생성물은 미토콘드리아로 수송되어 아세틸 코엔자임 a로 추가 산화되고 ETC를 통한 ATP 생산이 가능합니다. 신장에서 과산화소체의 가장 높은 밀도는 근위 세뇨관에 위치하여 근위 세뇨관 지방산 산화(FAO)가 미토콘드리아와 과산화소체 모두에 의해 매개될 수 있음을 시사합니다. 팔미트산과 같은 장쇄 지방산의 과산화소체 산화는 손상된 미토콘드리아 산화를 보상할 수 있으며, 이는 신장 손상에 중요한 영향을 미칩니다. 모든 신세뇨관 분절이 지방산을 산화시킬 수 있지만, 산화 속도는 근위 세뇨관 분절과 원위 세뇨관 분절에서 가장 큰 미토콘드리아 함량과 직접적인 관련이 있는 것으로 보입니다. 포도당을 대사하는 건강한 근위 세뇨관의 제한된 능력을 감안할 때 FAO는 이 세뇨관 분절에 대해 선호되는 에너지 기질입니다.
Cistanche 보충제
2. 포도당 대사
FAO는 근위 세뇨관의 선호되는 에너지 기질일 수 있지만 신장은 포도당 재흡수, 생산 및 이용에 중요한 기관입니다. 하루에 총 180g에 달하는 대부분의 여과된 포도당은 근위 세뇨관의 정점 표면에 위치한 두 개의 나트륨 의존성 포도당 공동수송체(SGLT) 중 하나에 의해 회수됩니다. SGLT2는 주로 SGLT2는 나트륨과 포도당을 1:1 비율로 운반하고 여과된 포도당의 최대 90%를 재흡수합니다. 대조적으로, SGLT1은 나트륨과 포도당을 2:1 비율로 운반하는 근위세뇨관의 S3 부분에 위치한 고친화도, 저용량 운반체 단백질입니다. 최근 몇 년 동안 SGLT2는 당뇨병이 없는 환자에서도 신장 보호 및 심장 보호 효과가 있는 많은 약물(예: 엠파글리플로진 및 다파글리플로진)의 표적으로 주목받고 있습니다. CKD 및 심부전에 대한 SGLT2-매개 메커니즘은 이 리뷰의 범위를 벗어나지만 신장 포도당 처리의 중요성을 강조합니다.
많은 양의 포도당이 근위세뇨관으로 들어가지만 이전에 설명한 것처럼 손상되지 않은 근위세뇨관에서는 포도당이 거의 대사되지 않습니다. 대조적으로, 촉진 수송체 단백질의 GLUT 계열은 기저외막에 위치하며 포도당이 농도 구배를 따라 다시 순환계로 이동할 수 있도록 합니다. 정점 표면에서 SGLT2에 의해 시작된 친화성 포도당 플럭스. 마찬가지로 GLUT1은 SGLT1을 통해 S3 세그먼트로 포도당의 출구 경로를 제공합니다. 따라서, 근위세뇨관은 에너지를 위해 주로 FAO에 의존하지만 이들 세포에서 실질적인 포도당 흐름이 발생하고 이러한 포도당 이동의 중단이 CKD 및 심부전을 치료하는 데 사용되었습니다.
다른 조직에는 포도당-6-인산염 형성에 필요한 포도당 6-포스파타아제가 없기 때문에 신장과 간은 포도당을 순환계로 방출할 수 있는 유일한 두 기관입니다. 포도당은 글리코겐분해 또는 포도당신생합성에 의해 생성될 수 있습니다. 글리코겐은 글리코겐분해에서 글루코스-6-인산으로 분해되지만 신장에는 중요한 글리코겐 저장소가 없습니다. 포도당신생합성에서 젖산염, 글리세롤, 알라닌 및 글루타민과 같은 기질은 포도당-6-인산 생성을 유발할 수 있습니다. 신장에서 연구에 따르면 젖산은 포도당신생합성의 주요 전구체입니다. 신장 동맥 및 정맥 포도당 농도를 측정하는 초기 연구에서는 신장에서 많은 순 포도당 변동을 발견하지 못했습니다. 그러나 동위원소 표지된 포도당을 사용한 연구에서는 신장이 상당한 양의 포도당을 생성하고 대사하는 것으로 나타났습니다. 인간의 유사한 방법은 신장이 순환계로 방출되는 모든 포도당의 약 25%를 차지한다고 제안합니다. 당뇨병 환자의 경우 포도당신생합성이 신장과 간을 통해 추가로 상향조절된다는 증거가 있습니다. 이러한 결과는 신장 포도당신생합성이 당뇨병 환자의 고혈당증과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 만성 신장 질환이 있는 당뇨병 환자에서 신장 포도당 생성 활동의 손실은 저혈당 에피소드와 손상된 신장 기능으로 인한 인슐린 청소율 감소로 이어질 수 있습니다.
허바 씨스탄체
신장은 포도당을 생산하고 소비하지만 이러한 활동은 특정 세뇨관 세포 유형으로 엄격하게 나뉩니다. 글루코스 신생합성은 이 과정에 필요한 핵심 효소인 글루코스-6-포스파타아제, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK) 및 과당-1,6 -디포스파타아제를 발현하는 근위 세뇨관으로 제한됩니다(그림 2). 대조적으로, 건강한 신장에서는 포도당을 대사 연료로 사용하는 것이 원위 세뇨관으로 제한됩니다. 당분해는 포도당이 피루브산으로 대사 전환되는 것으로, TCA 회로를 통해 더 산화되거나 젖산으로 대사될 수 있습니다. hexokinase, phosphofructokinase 및 pyruvate kinase와 같은 해당 효소는 미정제 상지, 원위 및 집합 세뇨관에서 가장 많이 발현됩니다. 효소 발현 수준과 일관되게 ATP의 포도당 산화 및 포도당신생합성은 미세해부된 쥐의 근위 세뇨관에서 원위 세뇨관 분절보다 현저히 낮았습니다. 연구에 따르면 원위 세뇨관은 호기성 조건에서도 포도당을 젖산으로 대사할 수 있으며 이 능력은 산화 호흡을 방지하는 항마이신 A의 작용에 의해 크게 향상됩니다. 대조적으로, 미세해부된 쥐의 근위 세뇨관에서는 포도당이 거의 젖산을 생성하지 못했으며, 안티마이신 A는 젖산 상승을 유도하지 못하여 건강한 근위 세뇨관은 포도당을 젖산으로 대사하는 능력이 제한적임을 시사합니다. 따라서 포도당은 포도당신생합성을 통해 근위세뇨관에서 생성되는 반면 원위 신장 단위 분절은 해당작용을 통해 대사됩니다.
그림 2. 신장 세뇨관에서의 포도당 대사 및 생산. 포도당은 오탄당 인산 경로로 들어가거나 피루브산(해당분해)으로 대사될 수 있는 포도당-6-인산으로 대사됩니다. 해당작용에 필요한 주요 효소는 빨간색으로 표시되어 있으며 이러한 효소는 주로 신장의 말단 세뇨관에서 발현됩니다. 피루브산은 젖산으로 전환되거나(혐기성 해당과정) 미토콘드리아로 들어가 피루브산 탈수소효소(PDH)에 의해 아세틸-CoA로 전환되고 트리카르복실산(TCA) 회로에 의해 산화됩니다. 포도당신생합성과 관련된 효소는 파란색으로 표시되며 신장에서의 발현은 근위 세뇨관으로 제한됩니다. Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), pyruvate dehydrogenase kinase (PDK). BioRender.com으로 제작되었습니다.
3. 아미노산 대사
하루에 거의 70g의 유리 아미노산이 사구체에 의해 여과되고 내강으로부터의 재흡수는 주로 근위세뇨관에 의해 매개됩니다. 아미노산은 확산, 촉진 확산 및 나트륨 의존적 능동 수송에 의해 신세뇨관으로 흡수됩니다. 아미노산 수송체 단백질은 근위세뇨관 내강의 브러쉬 경계에서 높게 발현되지만 기저외측 아미노산 수송체 단백질도 특정 기능을 위해 아미노산을 재흡수합니다. 위에서 언급한 바와 같이, 이러한 재흡수된 아미노산 중 일부는 고리이성체화의 기질로 작용할 수 있습니다. 또한 아미노산은 TCA 회로에 들어가 다른 지점에서 산화될 수 있습니다. 류신, 발린 및 이소류신으로 구성된 분지 사슬 아미노산(BCAA)도 중요한 에너지원입니다. BCAA는 분지쇄 아미노트랜스퍼라제(BCAT)에 의해 초기 트랜스아미나제 대사를 거쳐 분지쇄 케토산을 형성한 다음 분지쇄 케토산 탈수소효소(BCKDH) 복합체에 의해 산화적으로 탈카르복실화됩니다. BCAA 대사산물은 아세틸 코엔자임 a 또는 숙시닐 BCAA 대사산물이 아세틸 코엔자임 a 또는 숙시닐 코엔자임 a의 형태로 TCA 주기에 들어가면서 산화를 겪으면서 TCA 주기에 들어갑니다. bCAT와 BCKDH는 BCAA의 산화 플럭스가 심장과 갈색 지방을 제외한 다른 조직보다 높은 신장에서 발현되고 활성화됩니다. 인간 BCAA 대사의 약 8-13%가 신장에서 일어나는 것으로 추정됩니다.
특정 아미노산의 대사는 산/염기 항상성에서 글루타민 대사의 역할과 같은 에너지 생산과 무관한 다른 생물학적 기능을 촉진합니다. 글루타민은 근위 세뇨관에 의해 글루타메이트로 대사될 수 있으며, 이는 다시 TCA 주기 중간체인 -케토글루타레이트로 전환됩니다. 이러한 반응은 또한 암모니아를 생성하는데, 그 중 일부는 나트륨-수소 교환기-3(NHE3)를 통해 소변으로 들어가고 중탄산염은 기저측 나트륨 결합 중탄산염 공동수송체인 이성질체 1A(NBCe{{{{ 6}}A). 산증 동안 암모니아를 생성하고 중탄산염을 재활용하는 글루타민의 근위 세뇨관 대사는 산/염기 항상성 유지를 돕기 위해 상향 조절됩니다. 이는 글루타미나제(글루타민 대사를 촉매하는 효소)를 상향 조절하고 기저측 글루타민 수송체 단백질의 발현을 증가시켜 근위세뇨관으로의 흡수를 증가시킴으로써 달성됩니다. 다른 아미노산의 대사도 암모니아 작용과 중탄산염 재흡수에 기여하지만 글루타민이 주요 공급원입니다.
표준화된 시스탄체
신장은 다른 아미노산의 대사를 위한 중요한 부위이며 중요한 생물학적 역할을 합니다. 시트룰린은 소장의 장세포에서 생성되며 주로 신장에서 흡수되고 아르기닌으로 대사됩니다. 아르기닌은 산화질소(NO)의 전구체로서 내피 기능과 혈류 조절 및 기타 효과(면역 반응, 단백질 합성)에 중요합니다. 신장은 또한 신장과 간 모두에서 발현되는 페닐알라닌 수산화효소를 통해 페닐알라닌을 티로신으로 전환합니다. 티로신은 신경전달물질과 갑상선 호르몬의 생산에 중요한 역할을 하며 페닐알라닌에서 티로신으로의 전환은 정상 신장 기능에 비해 말기 신질환 환자에서 50% 감소합니다. 이것들은 다른 사람들에 의해 더 광범위하게 검토된 신장 아미노산 대사의 중요성에 대한 유일한 예가 아닙니다. 포도당과 지방산이 건강한 신장을 위한 더 중요한 에너지원일 수 있지만, 신장 아미노산 대사는 유기체 내 항상성에 필수적인 역할을 합니다.
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