추상적인

배경: 이중 특이성 포스파타제(DUSP)는 세린/트레오닌 및 티로신 잔기를 탈인산화하는 단백질 티로신 포스파타제 계열에 속합니다. 지난 수십 년 동안 DUSP는 다양한 생리학적 및 병리학적 활동에 연루되어 왔습니다. 주요 기질인 mitogen-activated protein kinases(MAPKs) 외에도 다른 단백질 및 비단백질 기질은 DUSP에 의해 탈인산화될 수 있습니다. DUSP의 비정상적인 조절은 암, 신경 장애 및 신장 질환을 포함한 다양한 질병에서 발견되었으며, 이는 DUSP가 질병 발병에 관여함을 시사합니다.

요약: 이 기사는 DUSP의 일반적인 특성과 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 만성 신장 질환, 급성 신장 손상 및 루푸스 신염을 포함한 신장 질환 분야의 연구 진행 상황을 검토합니다. DUSP의 주요 생화학적 기능은 MAPK 활성을 탈인산화하는 것이기 때문에 감소된 DUSP는 신장 질환 모델에서 발견되는 반면, DUSP의 강제 발현은 형질전환 또는 녹아웃 모델에서 확인된 질병 발현을 역전시킵니다.

Keywords: 이중특이성 포스파타제; 탈인산화; 미토겐-활성화 단백질 키나아제; 신장질환;Cistanche 보충제

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소개

번역 후 변형의 중요한 수단인 단백질 가역적 인산화는 생물학적 활성을 조절하고 진핵생물의 다양한 생리 병리학적 과정에 관여합니다. 단백질 인산화의 세포내 항상성은 세포내 및 세포외 환경에 따라 특정 단백질 키나아제 및 단백질 포스파타아제에 의해 유지됩니다. 진핵생물은 특정 아미노산 잔기에서 단백질 기질을 인산화하는 기능을 하는 다양한 단백질 키나아제를 가지고 있습니다. 가장 잘 알려진 키나아제 중 하나는 세 개의 키나아제의 선형 배열로 구성된 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 캐스케이드입니다. 또한 많은 protein phosphatase는 kinase로 서로를 중화시킨다. 구조적 유사성과 기질에 기초하여 단백질 포스파타아제는 세린/트레오닌 포스파타아제(예: PP2A) 및 단백질 Tyr 포스파타아제(예: PTP-SL[1])로 분류할 수 있습니다. PTP 중 DUSP(dual-specificity phosphatases)는 연구자들의 관심을 끌었으며 다양한 질병 모델에서 그 역할과 메커니즘이 광범위하게 연구되었습니다[2].

DUSP는 MKP(MAPK-specific phosphatases)로도 알려져 있으며 첫 번째 구성원인 DUSP1/MKP1은 1992년에 발견되었습니다[3]. 이름에서 알 수 있듯이 DUSP는 세린/트레오닌 포스파타제와 Tyr 포스파타제의 생물학적 활성을 모두 가지고 있습니다. 그러나 Tyr 포스파타제에 대한 촉매 활성은 Ser/Thr 포스파타제보다 훨씬 강합니다. 따라서 DUSP는 PTP의 수퍼 패밀리에 포함됩니다. 최근 몇 년 동안 DUSP에 대한 연구가 진행됨에 따라 세포 가역적 인산화의 엄격한 규제 역할이 더욱 인식되어 암, 면역계 질환 및 신경계 질환과 같은 질병의 개발, 진행 및 예방 전략에 대한 새로운 아이디어를 제공합니다. 질병[4,5]. 이 검토에서는 신장 질환에서 DUSP의 기능에 중점을 둘 것입니다.

DUSP의 분류 및 기능

구조적으로 DUSP의 촉매 구조 도메인은 보존된 모티프 HCxxGxxR을 포함합니다[6]. 구조, 촉매 활성 및 기질에 따라 DUSP는 다음 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다. (i) MAPK; (ii) 비정형 DUSP; (iii) 포스파타제 및 텐신 상동 단백질 포스파타제; (iv) 세포 분열 주기 14 포스파타제(CDC14s); (v) 엘라스틴 포스파타제 및 (vi) 재생 간의 포스파타제. 이러한 하위 그룹 중에서 처음 2개 하위 그룹의 구성원은 티로신 및 트레오닌 포스파타제 기능에 대해 이중 특이성을 가지고 있습니다. 따라서 이러한 구성원은 기존 DUSPS(표 1)로 간주되며 다음 섹션에서 논의됩니다.

미토겐 활성화 단백질 키나아제

MAPK 경로는 세포 증식, 분화, 이동, 생존 및 세포 사멸을 포함한 많은 세포 과정을 조절합니다. 비정상적인 MAPK 신호는 많은 인간 질병과 관련이 있습니다[7,8]. MAPK 경로는 다양한 자극, 키나제 및 기타 효소에 의해 활성화될 수 있습니다. MAPK 신호에는 MAP 키나아제를 포함하는 3- 계층 캐스케이드, MAP 키나아제 및 MAPK가 포함됩니다. 세 가지 주요 MAPK 경로, 세포외 조절 키나아제 1 및 2(ERK1/2) 및 c- Jun - N-말단 키나아제( MAPK 경로는 활성 MAPK 기질을 탈인산화하는 MKP에 의해 부정적으로 조절됩니다. 현재까지, 효능의 불확실성 또는 잠재적인 부작용의 존재로 인해 인간 질병 치료를 위한 MAPK 억제제 또는 관련 약물의 임상 시험 현재 MAPK 억제제 연구 결과에 따르면 MAPK 경로의 상위 분자를 대상으로 하는 임상 치료가 훨씬 우수합니다. 다운스트림 분자를 표적으로 하는 것 따라서 MPK는 중개 의학에 잠재적으로 응용할 수 있습니다.

MPK 가족에는 10명의 구성원이 있습니다. 각 구성원은 n-말단 MAPK-결합(MKB) 구조 도메인과 c-말단 보존 DUSP 촉매 도메인으로 구성됩니다. MKB 구조 도메인의 키나아제 상호작용 모티프는 MAPK와의 도킹 상호작용을 통해 효소 특이성을 결정합니다[9]. 특히, 인산화된 MAPK와 인산화되지 않은 MAPK 모두 MPK에 결합할 수 있습니다[10]. MAPK에 결합하면 MPK 단백질의 형태가 변경되어 MKP의 촉매 활성이 증가합니다.

MPK 구성원의 셀룰러 분포에 따라 세 가지 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다. (1) DUSP1/MKP1, DUSP2, DUSP4/MKP2 및 DUSP5를 포함하는 핵 MPK; (2) DUSP6/MKP3, DUSP7, DUSP9/MKP4를 포함하는 세포질 MPK; (3) DUSP8, DUSP10/MKP5 및 DUSP16/MKP7을 포함하는 핵 및 세포질 MPK. 이러한 MPK는 MAPK를 탈인산화하는 것으로 보고되었지만 MPK의 기질은 정확하게 정의되지 않았습니다. MPK의 기질 선호도는 MAPK의 스캐폴딩 단백질뿐만 아니라 결합 부위 및 세포 유형의 특성과 관련이 있습니다[11].

허벌 시트랑슈

비정형 DUSP

비정형 DUSP는 구조적으로 MPK와 유사합니다. 이 단백질은 일반적으로 MPK보다 작습니다. 비정형 DUSP는 DSP 촉매 도메인을 포함하지만 n-말단 MKB 구조 도메인이 없습니다. 또한 일부 구성원은 CH2 구조 도메인, 탄수화물 결합 구조 도메인 및 아르기닌이 풍부하거나 프롤린이 풍부한 영역을 포함합니다. 포유류 조직에는 DUSP3, DUSP11, DUSP12, DUSP13, DUSP14, DUSP15, DUSP18, DUSP19, DUSP21, DUSP22, DUSP23, DUSP26, DUSP27, DUSP28, EPM2A dextran phosphatase, protein tyrosine phosphatase mitochondrial 1, RNAase guanyl guanyl 1, 및 5'-포스파타제, 세린/트레오닌/티로신 상호작용 단백질. 그러나 계통발생학적 분석[12]에 따르면 이러한 비정형 DUSP는 공통조상에서 유래한다.

비정형 DUSP에는 MKP의 특정 MKB 구조 도메인이 없기 때문에 정확한 기질은 불확실합니다. 이러한 비정형 DUSP 구성원 중 DUSP14/MKP6 및 DUSP26/MKP8은 MAPK에 결합하고 신호 경로를 조절하는 것으로 보고되었습니다. MAKP 외에도 비정형 DUSP는 다른 인산화 단백질 기질에도 작용할 수 있습니다. 또한 RNA나 지질과 같은 비단백질 기질을 탈인산화할 수 있습니다. 예를 들어, DUSP11은 내인성 포스파타제 활성을 가지고 있으며 mRNA 트리포스파타제 활성은 단백질 포스파타제보다 큽니다[13]. 또한 비정형 DUSP는 스캐폴딩 단백질로 작용하여 신호 단백질의 상호 작용을 촉진할 수 있습니다[14]. 따라서 비정형 DUSP는 광범위한 기질 특이성과 여러 생리적 기능을 가지고 있습니다.

신장에서 DUSP의 발현 및 조절

신장의 주요 세포 구성 요소는 관형 상피 세포, 틸라코이드 세포, 족세포 및 간질 세포를 포함하며, 신장 질환 모델에서 가장 자주 연구됩니다. 사구체에서 주요 구성 요소는 전체 세포의 약 30 - 40%를 차지하는 틸라코이드 세포입니다[15].DUSP는 다른 유형의 신장 세포에서 다른 수준으로 발현됩니다. 신장 세뇨관 상피 세포는 신장에서 가장 풍부한 세포 유형이며 DUSP1/MKP1, DUSP4/MKP2 및 DUSP7을 포함한 이러한 유전자는 다양한 신장 질환 모델 또는 불멸화 세포주에서 생체 내 관 세포에서 발현되는 것으로 보고되었습니다. 홍콩-2과 같은. 또한, DUSP1/MKP1 및 DUSP10/MKP5는 신장 틸라코이드 세포에서 발현되고, DUSP4/MKP2 및 DUSP6/MKP3는 족세포에서 발현됩니다[16,17]. 또한 혈관 평활근 세포(VSMC)와 같은 신장의 혈관 세포도 DUSP를 발현합니다.

DUSP1/MKP1 및 DUSP5는 VSMC에서 발현되는 것으로 보고되었으며 고혈압 관련 신장 질환에서 역할을 할 수 있습니다. 특히, t 세포, b 세포 및 단핵구와 같은 신장에 상주하는 면역 세포는 DUSP를 발현할 수 있습니다[18,19]. DUSP의 일부 구성원의 발현이 이러한 질병 모델에서 밝혀지고 비교되었지만 대부분 구성원의 유전자 발현은 알려져 있지 않습니다. 또한 DUSP의 정확한 발현 수준은 알려져 있지 않습니다. 최근 단일 세포 시퀀싱은 개별 유전자의 발현 수준을 비교할 수 있는 가능성을 제공했습니다. Human Protein Atlas 데이터를 기반으로 DUSP의 발현 수준을 임의로 4개의 그룹으로 분류할 수 있습니다. dUSP23은 높은 발현 그룹에 속하고, DUSP1/MKP1, DUSP6/MKP3, DUSP3, DUSP11, DUSP15, DUSP24/세린/트레오닌/티로신 상호작용 단백질 l1, 단백질 티로신 포스파타제 미토콘드리아 1은 중간 발현 그룹에 속합니다. DUSP13, DUSP21 및 DUSP27은 신장에서 발현되지 않으며 왼쪽의 구성원은 저발현 그룹에 속합니다. 따라서 특히 질병 모델에서 DUSP의 유전자 발현에 대한 추가 조사가 필요합니다.

표준화된 시스탄체

DUSP의 유전자 발현 및 포스파타제 활성은 유전자 전사, 번역 조절, 단백질 변형 또는 단백질 안정성에 의해 조절될 수 있습니다. DUSP의 비정상적인 발현은 DUSP의 조절이 전사 수준에서 발생할 수 있는 여러 모델에서 발견되었습니다. 예를 들어, DUSP1/MKP1 단백질과 mRNA 수준은 모두 당뇨병 신장 조직에서 하향 조절되었습니다[20]. 유사하게, 당뇨병과 높은 포도당 노출은 배양된 발 세포와 사구체의 전사 수준에서 DUSP4/MKP2 발현을 감소시켰고, 이는 강화된 p38 및 JNK 활성을 초래했습니다.

예상대로 DUSP의 전사는 다른 중요한 전사 인자 외에도 DNA 메틸화와 같은 후생유전학적 수단에 의해 조절될 수 있습니다. 현재 DNA 메틸화는 일반적으로 유전자 발현을 억제하는 후생유전학적 마커를 나타냅니다. DUSP의 프로모터 영역의 과메틸화는 많은 세포 유형에서 입증된 감소된 발현으로 이어집니다. 유방암 세포주 및 침습성 유방 종양에서 DUSP1/MKP1의 현저한 감소된 발현은 메틸화 특이적 PCR 분석에 의해 DNA 메틸화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, DUSP1/MKP1 프로모터 메틸화는 유방암에 대한 잠재적인 유방암 바이오마커일 수 있습니다[21] . 유사하게, Tögel 등[22]은 DUSP5가 CMP가 높은 결장직장암에서 메틸화된다는 것을 발견했지만, 이 후생유전학적 변화 자체로는 암세포에서 감소된 DUSP5 발현을 설명할 수 없었습니다. DNA 메틸화 외에도 히스톤 변형도 DUSP의 조절에 관여합니다. 변형에는 히스톤 아세틸화, 메틸화 및 인산화가 포함되며 유전자 발현에 미치는 영향은 히스톤 변형의 특성에 따라 달라집니다. 최근 Hofmann et al. [23] CREM은 DUSP4 프로모터에서 p300-유도된 히스톤 아세틸화를 통해 이펙터 T 세포에서 DUSP4 발현을 조절할 수 있음을 입증했습니다. 신장 질환 모델에서 Coit et al. [19] 신장 침범이 있거나 없는 루푸스 환자와 건강한 대조군의 나이브 CD4 + T 세포에서 게놈 차원의 DNA 메틸화 변화를 분석하고 DUSP5 과메틸화를 발견했습니다. DUSP5 탈메틸화는 루푸스 T 세포에서 결함 있는 ERK 신호 경로로 이어질 수 있습니다. 신장 질환에서 DUSP의 후생유전학적 조절에 관한 최근 연구는 상대적으로 덜 발달되어 있다. 이 연구 분야에 더 많은 관심을 기울여야 합니다.

또한, DUSP의 발현은 전사 후 또는 번역 수준에서 조절될 수 있습니다. 비암호화 RNA는 DUSP의 조절에 중요한 역할을 합니다. miRNA 및 lncRNA(long-stranded non-coding RNA)와 같은 이러한 RNA는 직접 또는 간접적으로 작용할 수 있습니다. 일반적으로 miRNA는 DUSP mRNA를 직접 표적화하여 작용할 수 있습니다. 예를 들어 miR-107는 내피 세포에서 DUSP7의 3' UTR을 표적으로 하는 것으로 나타났으며[24], DUSP4는 miR-122-5의 다운스트림 표적입니다. 페이지 [25]. 이러한 miRNA는 DUSP 단백질의 번역을 감소시킵니다. miRNA와 달리 lncRNA는 miRNA에 결합하거나 다른 단백질을 모집하여 간접적으로 작용할 수 있습니다. 최근 lncRNA AZIN1은 miR- 513b-5p를 스펀지하여 miR- 513b-5p를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 차례로 종양 조직에서 DUSP11을 표적으로 합니다. 더 흥미롭게도 또 다른 연구에서는 lncRNA CASC9가 DUSP1/MKP1 발현을 후성적으로 조절하기 위해 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2를 모집할 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 DUSP의 변환 조절 메커니즘을 밝혔습니다.

마지막으로, DUSP의 조절은 단백질 수준에서도 발생할 수 있습니다. DUSP 단백질은 아세틸화, 인산화, 메틸화 또는 유비퀴틴화될 수 있습니다. 이러한 변형은 생물학적 활성 또는 단백질 안정성에 영향을 줄 수 있습니다. 단백질 수준에서 DUSP의 자세한 규제는 다른 리뷰에서 찾을 수 있습니다[28].

Cistanche 보충 추출물

신장 질환의 DUSP

DUSP의 역할은 당뇨병성 신병증(DN), 고혈압성 신병증, 만성 신장 질환(CKD), 급성 신장 손상(AKI) 및 루푸스 신염(LN)과 같은 신장 질환 모델에서 DUSP에 중점을 두고 연구되었습니다. DUSP의 주요 생화학적 기능은 MAPK 활성을 탈인산화하는 것이기 때문에 신장 질환 모델에서 감소된 DUSP가 발견된 반면, 강제 DUSP 발현은 질병 발현을 역전시켰습니다. 분자 수준에서 대부분의 연구는 DUSP에 의한 MAPK의 조절에 초점을 맞추었습니다. 최근의 발전으로 DUSP를 기반으로 한 이러한 신장 질환의 임상 번역이 밝혀졌습니다.

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