파트 Ⅰ: 알도스테론 생합성의 병리와 그 작용
Apr 14, 2023
추상적인
알도스테론은 체액량과 전해질 대사 항상성을 유지하기 위해 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에서 중요한 역할을 합니다. 알도스테론의 작용은 미네랄로코르티코이드 수용체와 11 -히드록시스테로이드 탈수소효소 2형(11 -HSD2)에 의해 매개됩니다. 과도한 작용은 만성 신장 질환 외에도 심근 및 혈관 섬유증과 같은 표적 기관의 조직 손상을 직접 유발할 수 있습니다. 과도한 알도스테론 작용은 염증성 장 질환에서 전해질 대사의 불균형과 폐 질환의 발병과도 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 알도스테론증은 처음에 일차 및 이차로 분류됩니다. 원발성 알도스테론증이 더 일반적이며 이차성 고혈압 및 후속 심혈관 손상을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 원발성 알도스테론증은 또한 다른 아형으로 나뉘는데, 알도스테론 생성 선종이 가장 흔하고 편측성 원발성 알도스테론증의 대부분을 차지합니다. 양측성 알도스테론증은 미만성 알도스테론 생성 과형성 및 작은 알도스테론 생성 결절 또는 주요 아형으로서 결절이 지배적입니다. 이러한 알도스테론 생성 병변은 모두 KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 및 ATP2B3을 포함한 체세포 돌연변이를 갖는 것으로 보고되었으며, 이들 모두는 과도한 알도스테론 생성과 관련이 있습니다. 상기 돌연변이 중 KCNJ5의 체세포 돌연변이는 알도스테론 생성 선종에서 가장 흔하며 대부분 알도스테론 합성 효소가 풍부한 투명 세포로 구성됩니다. 대조적으로, 알도스테론 생산 결절 또는 알도스테론 생산 결절의 cacna1d 돌연변이는 원발성 고알도스테론증 환자뿐만 아니라 정상 부신의 사구체 영역에서도 자주 발견되며, 이는 결국 자율적인 알도스테론 생산으로 이어져 정상 또는 명백한 원발성 hyperaldosteronism, 그러나 자세한 내용은 불분명합니다.
키워드
알도스테론; 11 -히드록시스테로이드 탈수소효소; 미네랄로코르티코이드 수용체; 병리학; 원발성 알도스테론증;계피 추출물.
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소개
알도스테론은 체액량과 전해질 대사의 항상성을 유지하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 핵심 구성 요소이며(Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017) 부신에서 생성됩니다. 피질의 사구체 영역(ZG). 알도스테론은 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)에 결합하여 물, 나트륨 및 칼륨 재흡수를 조절할 수 있습니다(Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). 그러나 MR은 알도스테론과 같은 미네랄로코르티코이드뿐만 아니라 코티솔과 코르티코스테론을 포함한 글루코코르티코이드에 의해서도 활성화될 수 있는데, 이는 MR과 유사한 결합 친화력을 갖기 때문입니다(Krozowski and Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 1987). 따라서 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11 -HSD2)는 cortisol의 in situ 분해 또는 cortisol의 cortisone으로의 전환을 통해 mineralocorticoid 특이성을 부여하는 데 중요한 역할을 하며, 이 효소는 MR 및 , 우리 그룹에 의해 보고된 바와 같이 거의 모든 인간 조직에서 MR과 함께 국소화됩니다(Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi 외 1998). 또한, 알도스테론은 심장 조직, 혈관 평활근, 결장, 눈물샘, 땀샘, 기관지 상피를 포함하여 신장 이외의 많은 기관의 기능에 영향을 미치고 상기 기관에 유해하거나 보상적인 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다. .
알도스테론 또는 일차성 알도스테론증(PA)의 자율적 과잉 생산은 일반적으로 칼륨 내부 정류기 채널 서브패밀리 J 멤버 5(KCNJ5), 칼슘 전압 개폐 채널 서브유닛 1D(CACNA1D), ATPase Na + /K + 수송 서브유닛을 포함한 유전자의 체세포 돌연변이와 관련이 있습니다. 1(ATP1A1) 및 ATPase 원형질막 Ca2 + 수송 3(ATP2B3)이 관련되어 있습니다(Zennaro et al., 2017). 또한, 이러한 체세포 돌연변이는 일측성 또는 양측성 알도스테론 생성 선종(APA), 알도스테론 생성 미세구(APM) 및 알도스테론 생성 결절(APN)에서 자주 발견되며, 이들 모두 정상 혈압 또는 임상적으로 유의한 PA를 유발할 수 있습니다. , 자세한 내용은 알 수 없지만. 따라서 이 시점에서 다음 사항을 강조하는 것이 중요합니다. 1. 알도스테론은 다양한 조직에서 작용하며 조직의 병리학에서 중요한 역할을 합니다. 2. PA는 즉각적이고 완강한 장기 손상을 피하기 위해 초기 임상 단계에서 감지하고 치료해야 하는 일반적인 상태입니다. 따라서 이 논문은 알도스테론 생합성의 병태생리학 및 그 역할과 PA의 병리학에 대한 검토를 제공합니다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에서 알도스테론의 생리학적 역할
RAAS는 인간의 생리학적 상태에서 세포외 부피, 나트륨-칼륨 균형 및 혈관계 톤의 조절에 중요한 역할을 합니다. RAAS의 첫 번째 단계는 간에서 안지오텐시노겐의 합성입니다. 안지오텐시노겐은 이어서 신장 압력 수용체에 의해 조절되는 레닌의 활성화에 의해 안지오텐신(Ang) I로 전환되고 사구체 세포주위 장치에서 조밀한 황반으로 염화나트륨(NaCl) 수송됩니다. 따라서 혈압과 전해질 균형의 변화는 레닌 생산을 증가시킬 수 있으며, 시스템의 속도 제한 단계로서 안지오텐시노겐의 Ang I로의 전환을 더욱 촉진합니다. 이후 Ang I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)를 통해 Ang II로 전환되고 ACE는 내피 세포 또는 다른 세포에서 광범위하게 방출됩니다. ACE-2는 Ang II를 RAAS 펩타이드 Ang-(1- 7)의 또 다른 이소형으로 변환하는 것으로 보고되었으며, 이는 Ang II를 약화시키고 Ang II의 분해 생성물로 생각됩니다. Ang II는 부신피질 ZG의 안지오텐신 II 1형 수용체(AT1R)에 결합하여 알도스테론 생합성을 촉진합니다. AT2R은 AT1R을 길항하여 혈압을 낮추는 또 다른 이소형으로 생각됩니다. 따라서 AT1R에 의해 자극된 알도스테론 상승은 RAAS의 궁극적인 우세 인자이며, 신장 칼륨 배설뿐만 아니라 나트륨 및 체액량의 전신 조절에 기여합니다. 알도스테론은 또한 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)에 결합하여 세관간질 Na 플러스 채널(ENaC), 세관간질 K 플러스 채널 및 원형질막 Na 플러스 /K 플러스 -ATPase의 활성을 증가시킵니다. 또한 물은 Na 플러스의 세포 간 이동을 따라 체액량의 균형을 유지합니다.
허바 씨스탄체
부신피질 ZG에서의 알도스테론 생합성
부신피질 ZG에서 Ang II가 AT1R에 결합하면 이노시톨 특이적 포스포리파제 C(PLC) 활성화에 따라 이노시톨 1,4,5-삼인산(IP3) 및 디아실글리세롤(DAG)이 생성됩니다. 활성화된 IP3는 세포내 칼슘 수치를 일시적으로 증가시켜 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제(CaMK)를 활성화하고 궁극적으로 cAMP 반응 요소 결합(CREB)을 활성화하여 정상 부신 ZG에서 알도스테론 생합성의 발현을 촉진합니다. 이 두 가지 요인 모두 단백질 키나아제 C(PKC)의 세포질 Ca 및 DAG 활성화를 증가시키며, 이는 단백질 키나아제 D(PKD)에 작용하여 CREB를 활성화하여 스테로이드 생성 급성 조절 단백질(StAR) 전사를 자극하여 CYP11B2 발현 수준을 증가시킵니다(그림 1).
다른 코르티코스테로이드와 마찬가지로 콜레스테롤은 알도스테론의 전구체이며 이후 시토크롬 P450 측쇄 절단에 의해 활성화되면 프레그네놀론(CYP11A1)으로 전환됩니다. Pregnenolone은 3 -hydroxysteroid dehydrogenase(3 - HSD)에 의해 프로게스테론으로 전환됩니다. 21-수산화효소(CYP21A2)는 프로게스테론을 데옥시코르티코스테론으로 전환하는 것을 촉매하고 알도스테론 합성효소(CYP11B2)는 최종적으로 알도스테론으로 전환하는 것을 촉매합니다. 한편, 코르티솔은 부신피질자극호르몬(ACTH)에 의해 자극된 다양한 호르몬 생성 효소의 캐스케이드를 통해 ZF(zona fasciculate)에서 생성됩니다. 콜레스테롤을 11-데옥시코르티솔로 전환하는 데 관여하는 효소에는 CYP11A1, 17- -hydroxylase/17,20 lyase(CYP17A1) 및 HSD3B가 포함됩니다. Cortisol은 궁극적으로 11 -hydroxylase(CYP11B1)의 활성화 하에 생합성됩니다(그림 1).
알도스테론을 생성하는 정상적인 부신 병변
우리는 최근 대부분의 정상적인 인간 부신에서 알도스테론이 반드시 광범위하게 생성되는 것이 아니라 이전에 알도스테론 생성 세포 클러스터(APCC)로 알려진 알도스테론 생성 미세 결절(APM)의 형태로 ZG에서 생성됨을 입증했습니다.APM 부신피막 아래의 CYP11B2-양성 ZG 세포로 정의되며, 일반적으로 최대 직경이 10mm 미만이며 이러한 APM에 CYP11B1 또는 CYP17A1 면역 반응성이 없는 것으로만 식별할 수 있습니다. 위에서 설명한 CYP11B2와 달리 CYP17A1 및 CYP11B1을 비롯한 주요 스테로이드 생성 효소는 정상 조나 근막(ZF)에서 광범위하게 발현됩니다. 또한 최근 정상적인 ZG의 APM 수가 나이가 들면서 증가한다고 보고했습니다. 그러나 APM의 수가 증가함에 따라 APM에서 CYP11B2-양성 부위의 총수 역시 연령과 유의한 음의 상관관계를 보였다. 종합하면, 이러한 결과는 보다 자율적이고 덜 생리적인 알도스테론 생성을 갖는 RAAS-독립적 APM이 노화와 관련이 있는 것으로 생각되는 반면, ZG에서 국소적 또는 국소화된 결절성 알도스테론 생성은 또한 부신 피질의 노화 변화를 나타내는 것으로 생각할 수 있음을 시사합니다. 이 문서의 뒷부분에서 이러한 문제에 대해 논의할 것입니다.
표준화된 시스탄체
11 -하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 2(11 -HSD2)
11 -인간 조직에서 HSD 매개 알도스테론 작용
위에서 언급했듯이 알도스테론은 신장, 결장, 침샘 및 기타 기관에서 MR에 결합하여 작용합니다. 그러나 초기 시험관 내 연구 결과는 MR이 글루코코르티코이드(예: 코르티솔 및 코르티코스테론)에 대해 동일한 친화력을 가지고 있음을 시사합니다. 따라서 혈청 코르티솔이 알도스테론보다 훨씬 높은 생리적 조건 하에서 MR이 지속적으로 코르티솔에 의해 점유될 수 있고 알도스테론 특이적인 효과가 인간에서 발생할 가능성이 낮다고 추측하는 것은 유혹적입니다. 그러나 이후에 보고된 연구 결과에 따르면 MR은 생체 내 원위 신장 단위에서 피코몰 수준의 알도스테론에 의해 선택적으로 활성화되지만 더 높은 나노몰 수준의 코티솔에 의해서는 활성화되지 않습니다. 따라서, MR에 대한 알도스테론과 코르티솔의 결합 친화도의 차이는 in vivo 및 in vitro 연구에서 흥미롭지만 알도스테론의 작용 메커니즘에 대한 수수께끼 같은 질문을 제공합니다. 위에서 언급한 시험관 내 결과와 생체 내 결과 사이의 큰 불일치를 설명하기 위해 여러 가지 흥미로운 가설이 역사적으로 제안되었습니다. 예를 들어, 알도스테론은 코르티솔보다 더 특정한 방식으로 세포막을 통과하는 것으로 제안되었거나 두 호르몬(알도스테론 및 코르티솔)의 세포내 농도를 변경하는 일부 알려지지 않은 메커니즘이 존재할 수 있습니다. 이 신비한 불일치는 희귀 질환에 대한 자세한 임상 연구를 통해 마침내 해결되었습니다. 코르티솔에서 코르티손으로의 전환 부족이 임상 문헌에 보고되었습니다. 명백한 광물 코르티코이드 과잉 증후군으로도 알려진 이 희귀한 유전 질환은 현저한 고혈압, 나트륨 저류, 칼륨 손실, 검출할 수 없는 광물 코르티코이드 수치에도 불구하고 혈장 레닌 활성 억제를 보이는 어린이에게서 보고되었습니다. 후속 분석에서 코티솔 자체가 이 환자들에게 미네랄로코르티코이드 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 이후 덱사메타손의 내인성 코르티솔 억제가 미네랄로코르티코이드 과다복용으로 인한 각종 증상을 호전시켰으며 이러한 증상은 덱사메타손 치료 종료 후에도 회복되는 것으로 보고되었다. 이 희귀하지만 독특한 유전 질환의 불가사의한 메커니즘은 1980년대 후반에 11 -하이드록시스테로이드 탈수소효소(11 -HSD)의 활성과 이 효소의 상태, 다양한 알도스테론에서 MR 비결합 친화도를 연구함으로써 마침내 해명되었습니다. 표적 조직은 생체 내에서 알도스테론 특이성을 정의합니다. 신장에서 11 -HSD는 코르티솔과 코르티코스테론을 각각 코르티손과 11 -데하이드로코르티손으로 촉매하며 둘 다 MR에 대한 결합 능력이 없습니다. 11 -HSD에 의해 촉매되지 않는 알도스테론만이 MR에 결합할 수 있고 궁극적으로 생체 내 표적 조직에서 호르몬 특이성을 생성할 수 있습니다.
11 -HSD의 동질 효소: 유형 1 및 유형 2
그러나 미네랄코르티코이드 작용에서 11 -HSD 효소의 잠재적인 역할이 발견되면서 일부 상충되거나 일관되지 않은 결과도 보고되었습니다. 예를 들어, 11 -HSD는 일반적으로 간에서 발현되지만 간 자체에는 어느 세포 유형에서도 MR이 없습니다. 또한 11 -HSD는 원위 신장 단위에서 MR과 반드시 같은 위치에 있지는 않습니다. 위의 결과는 11 -HSD가 isozyme으로 존재할 수 있음을 시사합니다. 후속 연구에서도 원래 형태인 11 hsd type 1(11 -HSD1) 외에 11 hsd type 2(11 - HSD2)라는 새로운 isozyme 또는 isoform이 존재하는 것으로 밝혀졌습니다. 11 -HSD2는 코르티솔을 코르티손으로 대사할 수 있으며 알도스테론에 결합하는 Mr.와 경쟁할 수 없으며 11 - HSD1은 코티솔을 활성 코르티솔로 전환하는 것을 비활성화할 수 있습니다. 11 - HSD1은 간, 혈관계, 지방 조직, 난소, 고환 및 뇌와 같은 인간 조직에 널리 분포합니다. 그 후, 우리는 11 -HSD2가 신장, 심장 조직, 혈관 평활근, 결장, 눈물샘, 땀샘, 기관지 상피 및 기타 조직. 이후에 우리는 11 -HSD2가 이러한 인간 기관에서 알도스테론의 생리학적 및 병태생리학적 작용에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증했습니다. 다음 섹션에서는 알도스테론의 매우 흥미로운 국소 조절의 병태생리학적 역할에 대해 더 논의할 것입니다.
Cistanche 혜택의 효과
알도스테론 작용의 병리학
염증성 장 질환에서의 알도스테론 작용
알도스테론은 결장 상피 세포에서 MR에 결합하여 Na + 재흡수를 조절할 수 있습니다. 또한, 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하는 염증성 장 질환(IBD)은 상피 Na 플러스 흡수 장애를 동반하는 것으로 보고되었다. 궤양성 대장염은 많은 예외가 지속적으로 보고되었지만 직장에서 결장까지 표면 점막의 염증성 질환을 특징으로 합니다. 한편, 크론병은 입에서 항문까지 위장관의 어느 부분에나 영향을 미칠 수 있는 경벽성 염증으로 정의되며, 반드시 연속적인 방식은 아닙니다. 위의 결과는 알도스테론이 위장관 기능의 조절에 있어서의 중요성을 고려할 때 특히 임상적으로 심한 설사와 관련하여 알도스테론이 IBD에 관여할 수 있음을 시사합니다. 정상 대장 점막, 궤양성 대장염, 크론병에서 11 -HSD2의 발현을 확인하였다. 정상 결장 점막에서 11 -HSD2 발현의 뚜렷한 구배가 결장 상피와 결장 선와에서 검출되었습니다. 즉, 점막 표면으로의 확산이 더 두드러졌습니다. 그러나 11 -HSD2는 궤양성 대장염에서 중증 궤양성 병변을 둘러싼 표면 상피 세포에서 감소되거나 아예 존재하지 않습니다. 또한 11 -HSD2의 단백질 및 mRNA 수준은 염증이 없는 점막에 인접한 결장 상피 세포와 비교하여 궤양성 대장염에서 발현되지 않거나 감소했습니다. 특히 중요한 것은 수술 전 코르티코스테로이드를 투여한 궤양성 대장염 환자와 그렇지 않은 환자 사이에 11 -HSD2 발현에 유의한 차이가 없다는 것입니다. 이 흥미로운 발견은 궤양성 대장염 환자의 글루코코르티코이드 치료가 결장 상피 세포에서 11 -HSD2의 발현에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 시사합니다. 궤양성 대장염에서 11 -HSD2 발현 감소는 in vitro 연구와 마우스 모델. 요약하면, 궤양성 대장염 염증 세포는 전사 및 번역 경로 모두를 통해 11 -HSD2의 발현을 매개할 수 있으며, 이는 환자에서 물과 Na+의 비정상적인 흡수를 유도하여 임상적으로 심각한 설사를 유발합니다. 위의 발견은 궤양성 대장염 환자의 병리생리학에 새로운 빛을 던져줍니다.