3부 만성 신장 질환 환자의 내피 세포 기능 장애 및 심혈관 위험 증가
Jun 08, 2023
2. 산화 스트레스
산화 스트레스는 프로옥시던트와 항산화제 사이의 불균형으로 정의됩니다. 산화촉진제의 증가와 반응성 산소종(ROS) 및 반응성 질소종의 생성은 세포의 신진대사에 영향을 미치고 심각한 세포 손상과 세포사멸을 유발할 수 있습니다. NOX(NADPH oxidase)의 증가로 과산화수소 수준이 증가하고 eNOS 분리를 통해 과산화질소가 생성됩니다.122
맥관 구조에서 NOX는 ROS 생성의 주요 원인입니다.123 7개의 NOX 동형 중 내피 세포는 4개를 발현합니다. }}, NOX-5, 여기서 NOX-4는 내피 세포에서 가장 두드러지게 발현되는 하위 유형입니다.123,124 특히 NOX-2 및 NOX-4는 종종 개시 및 심혈관 합병증의 진행.124 확장된 NOX 활성화(예: TNF-β와 같은 염증 매개체에 의한 자극)는 내피 세포에서 ROS 생성을 증가시켜 NF-κB 신호를 매개하여 혈관 염증을 강화하고 염증 및 산화 스트레스의 악순환을 유도합니다.125,126 또한 다양한 요독 독소가 염증을 유발하고 NOX 활성화를 연장하여 내피 세포에서 산화 스트레스를 유발하는 것으로 설명되었습니다.127 CVD에서 다양한 NOX 이소형에 대한 광범위한 개요는 Zhang et al. 128
최근에 NOX 효소에서 파생된 ROS와 미토콘드리아 사이의 세포 내 통신 형태인 ROS 유도 ROS 방출은 ROS 신호를 유지하고 증폭하기 위한 피드포워드 메커니즘으로 제시되었습니다.123 전신 AGE 수준이 증가한 CKD의 맥락에서 내피 세포는 AGE로 자극을 받은 사람은 NOX-2, 세포질 및 미토콘드리아 ROS 수준이 증가했지만 미토콘드리아 시르투인-3 수준이 감소했으며, 시르투인-3 봉쇄 분석을 통해 세포질 ROS 생성에서 미토콘드리아 ROS의 역할을 시사했습니다. .129
또한 eNOS의 분리는 LDL(저밀도 지단백질) 및 HDL(고밀도 지단백질)의 CKD 매개 번역 후 변형을 통해 유도되어 내피 ROS 생성이 증가합니다130-132(번역 후 변형은 아래에서 자세히 설명). 마지막으로, 항산화 메커니즘의 감소는 전반적인 산화 스트레스 수준을 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어 진행성 CKD 환자는 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 NRF-2(핵 인자 적혈구2-관련 인자-2)의 감소를 나타냅니다.133,134 NRF 유도{{10} 따라서 내피 세포의 } 경로는 내피를 산화적 손상으로부터 보호함으로써 죽상동맥경화증과 같은 염증성 질환을 치료하는 새로운 치료법이 될 수 있습니다.135
CKD와 관련하여 프로/항산화 균형의 이러한 교란에 기초하여,122 산화 스트레스는 CKD 환자뿐만 아니라 일반 인구에서도 심혈관 이환율에 중요한 기여를 하는 것으로 여겨집니다.122,136
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3. 요독성 독소
Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >이러한 용질 중 140개가 확인되었습니다.137 전반적으로, 요독 환경은 전염증 효과(예: VCAM-1 및 CC 모티프 케모카인 리간드 2 발현), NOX 발현 및 ROS 생성을 유발하고 항산화 효소 활성을 감소시킵니다. 시험관 내에서 요혈 혈청과 함께 내피 세포의 배양에서 입증된 바와 같이(표 2).127,145 또한, CKD 환자로부터 수집된 요독 혈청은 CKD 병기가 증가함에 따라 내피 글리코칼릭스 높이를 점진적으로 감소시키고 글리코칼릭스의 강성도 증가시킵니다. 시험관 내 원형질막 아래의 액틴이 풍부한 피질. 요독 혈청에 의해 유발된 시험관 내 eNOS 및 NO 생성 감소와 마찬가지로, 이는 미네랄로코르티코이드 수용체와 상피 Na 플러스 채널을 다운스트림 표적으로 차단함으로써 대응할 수 있습니다.146
Harlacher et al127의 최근 체계적 검토에서는 내피에 유해한 영향을 미치는 알려진 요독 독소에 대해 자세히 설명했습니다. 이를 통해 p-cresyl sulfate, indoxyl sulfate, cyanate, AGEs, asymmetric dimethylarginine, uric acid와 같은 요독 독소가 산화적 스트레스(ROS 생산, NOX 활성화)와 염증을 유발하고 염증성 백혈구의 내피세포 유착을 촉진함을 밝혔다.127,145 , 이러한 요독 독소의 하위 집합은 내피 세포의 증식 능력을 감소시키고 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 또한 시안산염은 TF 및 PAI-1의 발현을 유발하여 내피 세포의 혈전 촉진 효과를 강화합니다.127 기본 메커니즘으로 이러한 요독 독소는 MAPK[mitogen-activated protein kinase]/NF-κB, RAGE, CREB를 활성화합니다( cAMP 반응 요소 결합 단백질)/ATF1(AMP 의존 전사 인자 1) 및 내피 세포의 AhR(아릴 탄화수소 수용체) 의존 경로(표 2),127,145 특히 산화 스트레스와 염증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 인독실 설페이트는 또한 p-크레실 설페이트와 인독실 설페이트의 세포 흡수를 매개하는 막 수송 분자인 용질 운반체 계열 22 멤버 6(OAT1[유기 음이온 수송체 1])의 내피 발현을 상향 조절합니다.145
또한, AGE는 노화 관련 α-갈락토시다제 염색 및 노화 관련 단백질 p53, p21 및 p16.152 p-크레실황산염, 인독실 황산염, 시아네이트, AGE 및 요산은 eNOS의 발현과 활성을 감소시켜 NO 생체이용률을 감소시키고 혈관 경직도를 증가시켰습니다.127 같은 맥락에서, 요독 독소 키누레닌은 적어도 부분적으로 내피 세포에서 AhR 의존 신호를 통해 맥관 구조에서 초과산화물 생산의 증가를 유발했습니다. 따라서 NO 매개 혈관이완을 감소시킵니다.144 CKD 환자에서 kynurenine의 혈장 농도는 내피 세포 기능 장애의 마커인 sICAM-1, sVCAM-1, vWF 및 thrombomodulin과 양의 상관관계가 있었습니다.153
결합하여 이것은 CKD 환자의 심혈관 위험에 대한 요독 독소의 중요한 기여를 시사합니다. 메타 분석 연구에서는 CKD 환자의 심혈관 위험과 요독 독소 p-크레실 황산염의 유의한 연관성이 있다고 결론지었습니다.154 반면 인독실 황산염과 비대칭 디메틸아르기닌은 전반적인 사망률과 상관관계가 있었지만 CKD 환자의 심혈관 사망률과는 상관관계가 없었습니다.154,155
4. 번역 후 수정
CKD에서 요독성 독소 축적 및 산화 스트레스는 전염증 신호를 유발할 뿐만 아니라 표적 단백질 및 지단백질 입자의 기능을 변경할 수 있는 번역 후 변형을 유도합니다. 예를 들어, CKD 환자에서 증가된 요소 농도에 의해 유발되는 세포내 분류 수용체인 소르틸린은 CKD에서 카르바밀화됩니다. Carbamylated sortilin은 시험관 내에서 VSMC 석회화를 촉진하고 CKD 환자의 관상 동맥 석회화 증가와 관련이 있습니다.156 또한 PTM은 CKD에서 지단백질 입자 기능에 부정적인 영향을 미치고 내피 건강에 부정적인 영향을 미치는 것으로 확인되었습니다. LDL 및 HDL 입자는 모두 CKD 환자에서 산화되고 카르바밀화되며,157 각각 CKD에서 증가된 산화 스트레스 및 혈장 요소 농도에 의해 유발됩니다. oxLDL은 CVD 및 CKD 환자 모두에서 염증 유발 효과로 잘 알려져 있습니다.157,158 천연 LDL이 아닌 카바밀화 LDL은 내피 의존성 혈관 이완 장애 및 NADPH 옥시다제 활성화 및 LOX-1 수용체를 통한 eNOS 분리를 통해 ROS 생성을 강화합니다. .130 Carbamylated LDL은 또한 내피 세포에서 자가포식, 세포 사멸 및 DNA 단편화를 유도하는 것으로 나타났습니다.159 또한, 마우스 모델에서 트롬빈 생성 및 손상 유발 혈전 형성을 강화하고 TF 및 PAI의 생성을 증가시켰습니다.{ {9}} LOX를 통한 내피 세포-1.160
HDL이 내피 세포에서 항염증 및 증식 촉진 효과를 발휘하는 반면,130,161 oxHDL(산화 HDL)은 NOX2-매개 ROS 생산과 염증 유발 NF-κB 신호 및 LOX를 통한 내피 세포의 사이토카인 발현{{6} }}.131 이에 따라 카르바밀화된 HDL은 내피 세포의 이동과 증식을 감소시켰습니다.161 또한 CKD 환자의 HDL은 요독 독소 SDMA뿐만 아니라 전염증성 단백질 SAA(혈청 아밀로이드 A)가 풍부한 것으로 나타났습니다. SDMA가 풍부한 HDL과 CKD-HDL은 시험관 내에서 NADPH 산화효소 활성화를 통해 ROS를 증가시켰고 TLR2를 통해 내피 NO 생성을 감소시켰습니다. 건강한 기증자의 HDL과 달리 SDMA가 풍부한 HDL 및 CKD-HDL은 마우스 모델에서 경동맥 손상 후 내피 복구를 지원하지 않았습니다.132
요약하면, CKD에 의해 유발된 지단백질 입자의 변형은 LDL을 훨씬 더 유해한 입자로 만들고 HDL을 보호에서 손상을 주는 지단백질 입자로 전환합니다. CKD의 지단백 입자에 대한 자세한 내용과 추가 변경에 대해서는 Noels et al.157의 최근 상세 리뷰를 참조하십시오.
계피 추출물
5. 대사성 산증
사구체 여과율이 있는 투석 전 환자의 39% 유병률<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172
6. 교감신경 활동
예를 들어 혈장 노르에피네프린 또는 카테콜아민 수치로 측정한 교감 신경 활동은 신장 기능 저하와 함께 증가하며, 이는 잠재적으로 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 신호 증가, 산화질소 생체이용률 감소 및 산화 스트레스 증가에 의해 유발됩니다.173,174 증가된 교감 신경 활동은 고혈압에 기여하지만, 또한 혈압 영향과는 별개로, 높은 교감 신경 활동은 투석 전 및 투석 중인 CKD 환자 모두에서 심혈관 위험 증가뿐만 아니라 CKD 진행과 관련이 있습니다.173,175,176 교감 신경 활성화는 내피 의존성 혈관 확장 및 Kaur 등이 자세히 논의한 바와 같이 혈관 경직도를 증가시킵니다.173 동물 모델에서 교감신경 활동을 차단하면 미세혈관 희박화가 감소합니다.49 또한 시험관 내 연구에서는 높은 수준의 카테콜아민 신경전달물질이 내피 아드레날린성 수용체를 촉발하여 내피 투과성 및 글리코칼릭스를 유발하는 것으로 나타났습니다. 내피 세포의 손실.177 종합적으로, 이러한 결과는 또한 CKD의 내피 기능 장애에 대한 증가된 교감 신경 활동의 기여를 시사합니다.
시스탄체 튜불로사
7. 혈관 노화
노화는 자연스러운 과정이지만 CKD의 경우 가속화됩니다. 세포 노화와 그에 따른 기능 저하의 지표는 텔로미어 길이입니다. 텔로미어 길이의 감소는 내피 세포를 노화로 몰아넣을 수 있으며, 세포 성장의 안정적인 정지 및 전염증성 표현형을 특징으로 합니다.178 텔로미어 단축은 나이와 관계없이 CKD에서 관찰되었지만,179 최근의 메타 분석에서는 CKD 사이의 역설적인 연관성을 나타냈습니다. 그리고 텔로미어 길이. 이와 같이, 저자는 감소하는 신장 기능과 관련된 텔로미어의 단축이 CKD로 더 오래 생존하는 환자의 세포 텔로미어 복구 메커니즘에 의해 상쇄될 가능성이 있지만,180 더 많은 연구가 필요하다고 가정했습니다. 또한, 신장 기능 감소의 결과로 내피층에서 텔로미어 단축이 어느 정도 발생하는지 명확하지 않습니다.
조기 노화는 부분적으로 전신 염증("염증")으로 인해 발생합니다.79 반대로, 노화 세포는 노화와 관련된 분비 표현형을 발달시켜 특히 전염증성 사이토카인, 성장 인자 및 가용성 수용체를 방출할 수 있습니다. CKD 환자의 조직 손상을 가속화하는 전신 염증.80
또한 CKD 환자는 신장 기능 장애로 인해 Klotho의 감소를 나타냅니다. Klotho는 내피 세포에 대한 항산화, 항아폽토시스 및 항노화 효과가 있는 보호 단백질이며,181 Klotho의 고갈은 CKD의 조기 혈관 노화에 결정적인 기여를 합니다.80,182,183 Shi 등의 동물 연구는 Klotho의 감소를 자가 포식 감소. 초기 Klotho 투여는 급성 신장 손상 시 자가포식 플럭스 유도를 증가시켰고 신장 손상이 CKD로 진행되는 것을 방지하여 급성 신장 손상 후 신부전을 역전시키기 위한 잠재적인 치료법으로 Klotho 투여를 제안했습니다.184 방해된 자가포식 플럭스는 다음과 같은 요독 독소에 의해 추가적으로 유도됩니다 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트 및 인돌 아세트산과 같이 산화된 단백질 및 소기관의 축적을 유도하고 산화 스트레스에 대한 내피 세포의 민감도를 증가시킵니다.185
대동맥 내피 및 평활근 세포에서 Klotho의 고갈은 SIRT1(sirtuin-1)의 상당한 감소를 동반합니다. Klotho와 유사하게 SIRT1은 항염증제, 항산화제, 항아폽토시스제 및 항노화제입니다. 그것은 NADPH oxidases의 활성화를 억제하고 내피 세포에서 ROS 생성을 금지합니다.186 SIRT1의 차단은 대동맥 내피 세포에서 증가된 ROS 생성으로 설명되는 전염증성 표현형을 유발하고 NO 생성 장애를 통해 내피 의존성 혈관 이완을 감소시킵니다.187,188 염증, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 SIRT1은 또한 CKD 관련 섬유화 및 혈관 석회화로부터 보호하므로 SIRT1이 CKD의 잠재적인 미래 치료 표적임을 시사합니다.186
8. 평활근 - 내피 상호작용 및 혈관 석회화
혈관 구조 내에서 내피 세포와 VSMC는 양방향으로 통신할 수 있습니다.189 내피 세포에 대한 VSMC 통신에 대해 VSMC와 공동 배양된 내피 세포는 증가된 수준의 MMP-2 및 MMP-9를 발현합니다.190 합성 VSMC는 전염증성 IL{ {4}} 및 IL-6, 공동 배양된 내피 세포에서 NF-κB 활성화 및 E-셀렉틴 발현을 유도했습니다.191 또한, VSMC에 의한 기계적 스트레스 유도 마이크로입자 생성은 내피 세포에서 전염증성 반응을 유도했습니다.192 이러한 결과에도 불구하고 , CVD에서 내피 세포 기능 장애에 대한 VSMC 변화의 전반적인 기여는 불분명합니다. 이것은 CKD의 맥락에서도 마찬가지입니다. CKD 환자는 자주 내측 혈관 석회화를 보이는데, 예를 들어 20-30세 투석 환자의 88%에서 확인됩니다.193 내측 혈관 석회화는 CKD 환자의 혈관 경직 증가 및 심혈관 사망률 증가와 관련이 있습니다.194,195 내피 기능에 대한 석회화는 우리가 아는 한 연구되지 않았지만 기능 장애 내피 세포층은 내측 석회화에 기여합니다. 예를 들어, 내피 세포에서 생성된 NO는 VSMC 석회화를 방해합니다.196 또한, L-NAME에 의한 eNOS 매개 NO 생성의 억제는 쥐에서 와파린에 의해 유발된 내측 석회화를 증가시킵니다. 197 와파린은 석회화 억제제의 활성화를 방해하여 혈관 석회화를 유발합니다 매트릭스 GLA 단백질. 위에서 논의한 바와 같이, CKD에서 내피 세포는 감소된 eNOS 발현 및 활성화를 보여 NO 생체이용률을 감소시킵니다. TNF- 및 IL-1과 같은 염증 매개체는 혈관 석회화에 기여할 수 있는 골전구 세포로의 BMP 유도 골 형성 분화에 대해 내피 세포를 민감하게 할 수 있다고 보고되었습니다.198
표준화된 시스탄체
CKD에서 내피세포 기능부전에 대한 약리학적 중재의 영향
혈관 건강의 문지기로서의 내피의 기능을 고려할 때, 약리학적 개입으로 내피의 완전성을 유지하는 것은 CKD 환자의 심혈관 위험을 완화하는 데 기여할 수 있습니다. 고혈압, 고지혈증 및 당뇨병과 같은 동반 질환을 치료하기 위해 CKD 환자에게 투여되는 약물은 내피 세포 기능에 비추어 광범위하게 조사되었습니다. 결과적으로 항고혈압제, 지질강하제(스타틴) 및 항고혈당제의 직접 및 간접 내피 보호 효과가 잘 기록되어 있습니다.199 내피에 대한 이러한 유익한 효과의 원인이 되는 메커니즘에 대한 광범위한 검토를 위해 Xu et al.199 또한 CKD와 관련하여 스타틴 추가 요법을 포함하거나 포함하지 않는 항고혈압제의 내피 보호 효과가 관찰되었습니다. 혈액 투석 환자의 디메틸아르기닌 수치.202
최근 몇 년 동안 SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) 억제제는 심혈관 및 신장 보호 효과로 인해 많은 관심을 받았습니다. 또한 CKD 환자에서 SGLT2 억제제는 당뇨병 상태와 상관없이 심혈관 및 신장 건강의 개선과 관련이 있었다.203 내피 보호 효과 측면에서 최근 메타 분석에 따르면 SGLT2 억제제 dapagliflozin 치료는 제2형 당뇨병 환자의 FMD.204 SGLT2 억제제가 당뇨병 및 CKD 환자의 내피 기능도 개선할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 임상 시험 PROCEED가 현재 진행 중입니다.205 흥미롭게도, SGLT2 억제제 empagliflozin을 사용한 인간 심장 미세혈관 내피 세포의 치료 산화 스트레스의 증가와 요독 혈청 노출로 인한 내피 산화질소 생체이용률의 감소에 대응할 수 있지만 기본 메커니즘은 불분명합니다.206
미네랄 코르티코이드 수용체 길항제는 칼륨 보존 이뇨제로서 내피 보호 효과도 있는 것으로 나타났습니다. 안정적인 경증 내지 중등도의 만성 심부전 환자에서 스피로노락톤 치료는 내피 의존성 혈관 확장을 개선하고 NO 생체활성을 증가시켰습니다.207 또한 CKD와 관련하여 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 내피 보호 효과가 관찰되었습니다. 안정적인 만성 혈액 투석 환자의 작은 코호트에서 4개월 동안 spironolactone 치료는 정맥 폐색 혈량 측정법으로 평가했을 때 내피 기능의 개선을 가져왔습니다. 산화 스트레스 감소.129,209,210
염증을 표적으로 하는 약물의 경우, CKD3-4 환자에서 12주 동안 릴로나셉트로 IL-1/차단하면 상완 동맥의 FMD가 개선되고 hsCRP의 전신 수준과 NADPH 옥시다제의 내피 발현이 감소했습니다. 211 고요산혈증 치료에 사용되는 xanthine oxidase 억제제인 Allopurinol은 내피 효과에 대해 상반된 결과를 나타냅니다. 연구에서는 알로퓨리놀로 8주 동안 치료한 CKD 환자에서 혈관 확장 반응 측면에서 내피 기능의 개선을 보여주는 연구에 효과가 없다고 보고212,213했습니다. 또는 9개월.214,215 유사하게, 비타민 D의 내피 보호 효과에 대해 상충되는 결과가 발표되었습니다. 임상 시험에서 비타민 D 보충 시 내피 기능이 개선된 것으로 나타난 반면,216,217 다른 시험에서는 변화가 관찰되지 않았습니다.218-220
최근 몇 년 동안 광범위한 약리학적 개입 또는 식이 보충제 및/또는 적응(예: 엔도텔린 수용체 길항 작용, 항산화 분자 mitoQ, 저령 식단, 식물 유래 보충제 또는 프리바이오틱스)의 효과를 조사하는 많은 다른 임상 시험이 시작되었습니다. ) CKD의 내피 기능; 그러나 결과가 항상 명확한 것은 아니거나 아직 보고되지 않았습니다(내피 기능을 측정하는 CKD의 임상 시험에 대한 www.clinicaltrials.gov 데이터베이스 검색 기준). 내피에 대한 CKD의 영향은 다인성이며 CKD 환자 집단은 매우 이질적이기 때문에 내피 완전성을 보호하고 유지하는 데도 조기 및 다인성 접근법이 필요할 수 있습니다.
시탕슈 파우더
결론
건강한 내피층은 CVD 발달을 방해하는 중요한 게이트키퍼입니다. CKD 환자는 신장 기능 저하로 인한 전염증성, 혈전성 및 요독성 환경으로 인해 손상된 내피 보호 기능을 나타내며, 이는 이러한 환자의 심혈관 위험 증가에 기여합니다. 지난 10년 동안, 연구는 CKD에서 내피 세포 기능 장애의 기초가 되는 세포 및 분자 메커니즘을 밝히기 시작했으며, 보호 인자의 하향 조절과 대조적으로 CKD에서 상향 조절되는 해로운 염증 및 요독 매개체의 역할을 확인했습니다. 특히 CKD 환자의 내피 기능에 대한 선택된 약리학적 개입의 효과를 평가하는 임상 시험이 시작되었고 진행 중입니다. 향후 몇 년 동안 환자 수준에 대한 추가 통찰력. 또한 전임상 및 임상 연구는 특히 이 CKD 집단에서 증가된 심혈관 위험의 새로운 질병 메커니즘을 밝혀 새로운 치료 옵션의 개발을 지원해야 합니다. 이것은 또한 심혈관 건강의 게이트키퍼로서 내피와 면역-혈전증 상호작용의 수준에 더 초점을 맞추는 것을 포함해야 합니다. 전반적으로, 이러한 노력은 이 특정 취약 환자 집단에서 심혈관 위험 감소를 더욱 지원해야 합니다.
참조
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Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, 하이디 노엘스
