2부 신장 생리 및 질병 상태에서 황화수소의 역할

급성 신장 손상에서 H2S의 역할

H2S는 신장 질환의 시작과 발달에 다양한 역할을 합니다. 급성신장손상(Acute콩팥손상, AKI)은 여러 가지 원인에 의해 신기능이 급격하게 저하되어 나타나는 임상 증후군으로, 신질환이 없거나 원발성 신질환이 있는 환자에서 발생할 수 있습니다. 이러한 유형의 손상의 주요 특징은 GFR의 급격한 감소, 혈청 크레아티닌의 증가, 핍뇨 및 심지어 무뇨증입니다. 입원 환자의 약 20%가 AKI를 경험하지만 중환자의 경우 비율이 50%에 달할 수 있습니다. AKI는 병인과 병기에 따라 여러 유형으로 나뉘며, 유형에 따라 예후와 치료법이 다릅니다. 그러나 주요 합병증으로는 체액 과부하, 요독증 합병증, 전해질 장애 등이 있습니다. AKI는 연간 200만 명을 사망에 이르게 하여 사회와 의료 시스템에 막대한 부담을 줍니다[33,34].

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1. 신장 허혈/재관류 손상에서 H2S의 역할

허혈-재관류 손상(IRI)으로 인한 미세혈관 및 실질 장기의 손상은 많은 장기에서 입증된 바와 같이 주로 ROS를 통해 발생합니다. 신장은 AKI의 임상 증후군을 초래하는 이러한 유형의 손상의 주요 표적 기관입니다. ROS의 생성은 세포 괴사 및 세포 사멸뿐만 아니라 지질 과산화 및 ATP 고갈로 이어질 수 있습니다 [35,36]. 최근 연구에 따르면 H2S는 신장 IRI와 강하게 연관되어 있습니다. Han et al. [37] 신장에서 CSE 및 CBS의 발현 및 활성이 감소하고 H2S 수준도 30분 동안 양측 신장 허혈을 받은 마우스에서 감소한다는 것을 발견했습니다. NaHS 치료는 신장 기능을 회복시키고 세뇨관 형태의 정상으로의 복귀를 가속화했습니다. 또한 NaHS 치료는 OS를 감소시켜 신장 기능을 개선했습니다. Eelkeet al. [38]은 CSE가 신장 허혈의 개선에 참여하는 것으로 나타났으며, OS를 완화하기 위해 H2S 생산을 통해 가장 가능성이 높습니다. Aziziet al. [39] H2S는 OS를 감소시켜 허혈/재관류 유발 AKI를 예방할 수 있음을 발견했습니다.

H2S는 여러 메커니즘을 통해 신장 IRI 개선 효과를 발휘할 수 있습니다. 허혈은 신장 내피에 중대한 영향을 미쳐 미세혈관 조절장애와 지속적인 허혈 및 추가 손상을 초래합니다[40]. 첫 번째 기전에서 H2S는 K+ ATP 채널을 활성화하여 신장의 평활근 조직의 혈관을 확장시켜 신장 혈류를 증가시켜 신세뇨관 회복에 도움을 줍니다[15]. 특히, 이전 연구에서 H2S가 안지오텐신(Ang) II 유발 고혈압이 있는 쥐의 신장 부담을 감소시킬 수 있는 반면 IRI는 RAAS 시스템을 활성화할 수 있음이 확인되었습니다[41]. 따라서 우리는 두 번째 메커니즘에서 H2S가 RAAS 시스템을 억제하고 신장 기능을 보호한다고 추측합니다. 세 번째 메커니즘에서 H2S는 미토콘드리아 기능을 보호합니다. H2S 기증자를 사용한 치료는 가역적 저대사를 유발할 수 있습니다. 제안된 메커니즘은 cytochrome c oxidase에 대한 가역적 결합을 통해 미토콘드리아 활동의 감소를 포함합니다. 저산소 상태에서 미토콘드리아의 무결성과 기능이 손상되지만 이러한 손상은 H2S 투여 후 완화됩니다. 따라서 H2S는 O2의 사용을 줄이고 저산소증과 쇼크로부터 조직을 보호하며 IRI로부터 장기를 보호합니다[42,43]. 네 번째 메커니즘에서 호모시스테인은 글루타티온 합성을 위해 세포에서 시스테인으로 환원될 수 있습니다. H2S는 호모시스테인의 수송을 강화하고, 글루타티온 생성을 증가시키며, NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) 산화효소의 활성을 억제하고, 자유 라디칼을 제거하는 역할을 하며, 항산화 효소의 활성을 증가시킬 수 있습니다[1,44]. 또한, 미토콘드리아를 표적으로 하는 H2S 공여자인 A39는 세포 OS의 감소와 관련이 있고 시험관 내 신장 상피 세포 손상 및 생체 내 IRI에 대한 용량 의존적 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다[45].

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2. 약물 유발 급성 신장 손상에서 H2S의 역할

약물은 질병 예방 및 치료의 중요한 수단이지만 AKI를 유발할 수도 있습니다. 많은 종류의 신독성 약물을 단일 또는 다중 약물과 함께 사용할 수 있습니다. 약물 유발성 AKI의 발병기전은 다양하지만 주로 급성 세뇨관/세관간질 손상을 포함합니다. 고위험 요인에는 약물 사용 및 환자 요인이 포함됩니다[46].

시스플라틴(Cisp)은 고형 종양에 널리 사용되는 화학요법제입니다[47]. Cisp로 치료받은 환자의 약 25~30%에서 AKI와 같은 형태의 신독성이 발생하는 것으로 보고되었습니다. Crisp에 의해 발생하는 가장 흔한 손상은 DNA 손상으로, 이는 또한 세포사멸 경로를 활성화하고 OS 및 염증을 통해 다른 소기관에 손상을 일으킬 수 있습니다. 가장 심각한 손상은 ER과 미토콘드리아에 발생합니다[48]. 크리스프는 주로 신장에서 배설되고 신장 근위 세뇨관 세포에 축적되어 이후 세뇨관 세포 사멸 및 AKI를 유발합니다[49]. 미토콘드리아 조절 장애는 세뇨관 손상의 핵심입니다. 일부 연구에서는 Cisp가 신장 근위 세뇨관 세포의 미토콘드리아에 축적되어 미토콘드리아 산화환원 균형을 손상시켜 최종적으로 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다고 밝혔습니다[50,51]. 최근 연구에 따르면 Crisp 유도 AKI 마우스의 경우 손상된 미토콘드리아가 세포 에너지 대사를 손상시킬 뿐만 아니라 미토콘드리아 단편화 및 ROS 과잉 생산을 유발하여 관형 상피 세포 손상 및 사망 정도를 결정하는 것으로 보고되었습니다[52]. 이전 연구에서는 H2S가 Cisp 유발 AKI 및 조영제 유발 AKI를 완화한다고 제안했습니다[53]. 그러나 기본 메커니즘은 대체로 명확하지 않습니다. Yuan et al. [54] H2S는 Sirtuin 3(SIRT3) 발현을 증가시키고 2개의 CXXC 징크 핑거 모티프에서 SIRT3를 황산화함으로써 데아세틸라제 활성을 향상시킨다는 것을 발견했습니다. SIRT3는 주로 미토콘드리아에 존재하며 NADþ 의존성 탈아세틸화 효소입니다. 주요 미토콘드리아 탈아세틸화 효소 중 하나인 SIRT3는 미토콘드리아 생물 에너지를 개선하고 표적 단백질의 탈아세틸화를 매개하여 미토콘드리아 기능 장애를 억제합니다[55]. 따라서 H2S가 Cisp 유발 마우스에서 AKI를 완화시킨다고 결론지었습니다[54]. 최근 보고서는 낮은 농도의 H2S가 미토콘드리아 산화적 인산화를 자극하고 미토콘드리아 산화제 생성을 억제한다는 것을 입증했습니다[56]. Akram et al. [57] 또한 H2S가 항산화 특성을 통해 쥐의 Cisp 신독성 진행을 예방한다는 사실을 발견했습니다.

그러나 최근 연구에 따르면 H2S는 Cisp 유발 신장 손상을 악화시킬 수 있습니다. Francescatoet al. [58] Wistar 쥐에서 내인성 H2S 생성을 억제하기 위해 DL–propargylglycine(PAG)을 사용했으며 염증이 감소하고 신장 손상이 완화되었음을 발견했습니다. Liu et al. 천천히 방출하는 H2S 기증자 GYY4137이 염증, OS 및 세포 사멸과 관련된 Cisp 유발 신장 손상을 악화시키는 것을 발견했습니다. 특히, 그들이 사용한 GYY4143의 용량은 다소 낮았으며(21 mg/kg), 이는 H2S 생산이 불충분하거나 심지어 부족할 수도 있었습니다[59]. 한 연구에서는 또한 독소루비신에 의해 유발된 신장 손상과 관련하여 PAG가 H2S 생산을 감소시키고 OS와 신장의 염증을 감소시켜 보호 효과를 발휘한다고 밝혔습니다[60].

H2S는 약물 유발성 AKI에서 중요한 역할을 하지만 이전 연구에서는 상당히 다른 결과가 나왔습니다. 차이점은 실험에 사용된 다른 H2S 농도와 관련이 있을 수 있으며 추가 연구와 논의가 필요합니다.

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3. 패혈증 관련 급성 신장 손상에서 H2S의 역할

AKI가 있는 중환자의 패혈증 확률은 약 40~50%입니다. 패혈증과 AKI가 동시에 발생하면 패혈증 관련 AKI(SA–AKI)로 알려진 상태로 사망률이 70%에 달할 수 있습니다[61]. 신장 저관류는 SA–AKI의 주요 원인입니다. SA-AKI의 병인은 복잡하며 신장 대순환 및 미세 순환 장애, 염증 마커의 급증, OS 및 응고 캐스케이드 활성화를 포함합니다[62].

Toll-like receptor 4 신호 경로를 통해 기능하는 전형적인 염증성 사이토카인인 Lipopolysaccharide(LPS), TNF-a 및 interleukin(IL)-1b는 AKI 마우스 모델에서 OS 생산에 참여하는 것으로 밝혀졌습니다. 과도한 OS 생산은 관상 상피 세포의 기능 장애로 이어집니다. NaHS는 신장 기능을 개선하고 신장 조직병리학적 변화, LPS 유발 염증 및 OS를 약화시킵니다. Chenet al. SA-AKI가 있는 토끼에서 혈장 H2S 수준이 감소하고 외인성 H2S가 NF-jB 및 TNF-α 활성을 억제하고 IL-10 함량을 증가시켜 신장 손상을 지연시킬 수 있음을 발견했습니다. Caitlynet al. [64]는 또한 NF-jB transactivation이 염증과 세포 과투과성을 유발할 수 있으며 CSE/H2S 시스템이 NF-jB transactivation을 차단할 수 있다고 제안했습니다.

대조적으로, 패혈증에서 H2S의 역할은 명확하지 않습니다. 혈장 H2S 농도는 패혈성 쇼크 환자에서 높습니다. LPS 유발 염증 마우스 모델에서 LPS 주입은 신장에서 CSE의 유전자 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. LPS 주입 전 PAG 투여는 H2S 함량과 신장의 백혈구 침윤을 감소시킵니다. NaHS 주입 후 혈장 TNF-수준이 크게 증가합니다[65]. 그럼에도 불구하고 SA–AKI에서 H2S의 특정 역할을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. AKI에서 H2S의 역할은 표 1[37–39,54,57,65–69]에 요약되어 있습니다.

만성 신장 질환에서 H2S의 관여

만성콩팥병은 복합적인 원인에 의해 3개월 이상 신장의 구조적 변화와 기능장애가 발생하는 경우로 정의한다. CKD의 특징은 비정상적인 혈액 또는 소변 검사 결과, 신장의 구조 및 기능에 대한 병리학적 손상, 60 mL/min 미만 수준으로 감소하는 것과 같은 설명할 수 없는 GFR 감소를 포함합니다. 당뇨병(DM)과 고혈압은 CKD의 일반적인 원인입니다. CKD는 치료할 수 없습니다. 외부의 병원성 인자를 제거하더라도 CKD는 내부적으로 악화되는 경향이 있고, 사구체 및 신세뇨관 손상이 계속 악화되어 결국 말기 신부전으로 진행된다. 이러한 맥락에서 환자의 신장 구조 변화는 OS로 이어지고 과도한 OS는 산화환원에 민감한 전 염증성 전사 인자와 신호 전달 경로를 활성화하여 시스템이 염증 반응을 유발하여 신장 손상을 지속적으로 악화시킬 수 있습니다 [70 ]. 최근에는 혈압과 혈당의 엄격한 조절, 단백뇨 억제, 신장 손상 억제를 통해 CKD의 진행을 지연시킬 수 있었습니다. CKD의 합병증으로는 체액 및 전해질 이상, 빈혈, 무기질 및 골 이상, 내분비 이상, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 요독증 등이 있다[71].

CKD는 GFR에 따라 5단계로 나눌 수 있으며 만성신부전(CRF)은 3~5단계에 해당한다. CRF 및 말기 신부전 환자의 경우 심혈관 질환의 이환율과 사망률이 크게 증가합니다[72]. 따라서 다른 만성질환 환자에 비해 CRF 환자는 입원 기간이 길고 빈번한 경향이 있다[73]. CRF는 전 세계적으로 주요 건강 문제가 되었으며 그 병리학적 기초는 신세뇨관 세포 손실 및 섬유증입니다. 염증, OS 및 과도한 autophagy는 난치병 또는 지속적인 진행의 주요 원인입니다 [74].

환자와 동물 모델 모두에서 H2S의 혈장 수치는 정상인보다 CRF 환자에서 더 낮습니다[75]. 잔류 신장에서 H2S를 생성하는 효소가 하향 조절되고 H2S 생성도 크게 감소하여 염증 및 OS 증가와 관련이 있습니다[76]. Mohammadet al. [76]은 5/6-신절제(5/6-Nx) 쥐가 현저한 OS, 염증, GSH 합성효소 감소 및 NADPH 산화효소 상향조절을 나타냈다는 것을 발견했습니다. NaHS로 치료하면 혈압이 감소하고 크레아티닌 청소율이 증가합니다. NaHS는 또한 말론디알데하이드 수준을 감소시키고 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[77].

Apoptosis는 다세포 유기체에서 조직 항상성의 정상적인 발달과 유지에 중요한 본질적인 세포 자살 프로그램입니다[78]. 많은 연구자들은 높은 수준의 ROS가 산화환원 반응의 불균형을 일으켜 세포 사멸 또는 세포 괴사를 유발할 수 있다고 믿습니다[79]. Bcl-2 계열의 단백질은 세포사멸 신호 전달 경로에 관여하며 proapoptotic 및 antiapoptotic 구성원을 포함합니다[79]. CRF 쥐의 신장 조직에서 proapoptotic factor Bax 발현의 상향 조절과 antiapoptotic factor Bcl-2 발현의 하향 조절을 포함한 증거에서 알 수 있듯이 세포 사멸이 상당히 증가합니다 [80].

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한 연구에서는 H2S가 cleaved caspase-3 활성을 효과적으로 억제하여 신장 세포자멸사의 정도를 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 절단된 caspase-3 활성의 감소가 H2S가 항아폽토시스 역할을 하는 핵심 단계일 수 있다고 예측하지만 이 가설을 검증하기 위해서는 여전히 많은 실험이 필요합니다[81]. Beclin, LC3A/B 및 mTOR는 autophagy의 특징적인 마커이며 최근 연구에 따르면 이러한 마커의 발현이 5/6–Nx 쥐에서 명백하게 증가한 것으로 나타났습니다. NaHS 투여 후, 이러한 마커는 정상 수준으로 돌아왔습니다. 이 연구는 또한 H2S와 NO 사이의 상호 작용이 신장 기능에 기여한다고 제안했습니다. 만성 신장 손상은 iNOS(inducible NO synthase) 발현을 유도하면서 내피 NOS(eNOS) 발현을 억제했지만 H2S로 치료하면 이러한 변화가 역전되었습니다[74].

아데닌 유발 CRF가 있는 쥐에서 H2S 투여는 혈액 요소 질소 및 Scr의 농도를 감소시킬 뿐만 아니라 빈혈의 정도도 감소시킵니다. 또한 H2S는 ROS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) 및 NF-jB 신호 전달 경로를 통해 이러한 쥐의 세포 사멸과 염증을 억제할 수 있습니다.

H2S는 OS, 염증 및 autophagy를 억제하고 NO와 상호 작용하여 CRF를 개선합니다. 그러나 특정 메커니즘은 여전히 ​​입증되어야 합니다.

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Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li 및 Shixiang Wang

중국 북경수도의과대학 북경차오양병원 신장내과