1부:혈청 투석 환자의 새로운 심혈관 사건 및 후속 사망과 혈청 인슐린 유사 성장 인자 1의 연관성: DREAM 코호트
Mar 03, 2022
나카야 리노1, 쇼지 테츠오2.3, 나가타 유키2.3. 나카타니 신야1,모리 카츠히토4. 모리오카 토모아키 Yoshihiro TSsujimoto 학위 및 Masanori Emoto1,3.4
'오사카시립대학교 대학원 의과대학 대사내분비분자의학과
'오사카시립대학교 의과대학원 혈관의학과, 오사카,일본
3오사카시립대학교 의과대학원 중개연구관 혈관과학센터 4오사카시립대학교 의과대학원 신장내과 5일본 스이타시에 있는 Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital 내과부.
겨냥하다:환자만성병 환자 신장질병(CKD)는 심혈관 질환(CVD)으로 인한 사망 위험이 높습니다. 낮은 혈청 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 수치는 IGF-1가 심혈관 결과를 예측하는지 여부는 알려져 있지 않지만 투석 환자에서 모든 원인으로 인한 사망의 위험이 더 높을 것으로 예측하는 것으로 알려져 있습니다.
행동 양식:이것은 5년 동안 추적 관찰된 유지 혈액투석 환자에 대한 전향적 코호트 연구였습니다. 혈청 IGF{1}} 수치를 기준선에서 측정하고 환자를 IGF{2}} 삼분위수로 나누었습니다. 주요 결과는 모든 원인으로 인한 사망률, 새로운 CVD의 복합 및 새로운 CVD 사건 후 사망이었습니다. 추가 결과는 감염으로 인한 입원 및 후속 사망이었습니다. Cox 비례 위험 모델을 사용하여 연관성을 분석했습니다.
결과:분석된 516명의 환자에서 우리는 106명의 모든 원인 사망, 190명의 새로운 CVD 사건, 61명의 후속 사망을 확인했습니다. 모든 원인으로 인한 사망의 위험은 가장 낮은 IGF{8}} 3분위에서 가장 높았고 이 연관성은 다변수 조정 모델에서 여전히 유의미했습니다. CVD 결과와 관련하여 IGF{10}}는 새로운 CVD 사건과 관련이 없었지만 조정된 모델에서 후속 사망과 유의하게 관련되었습니다. 마찬가지로 IGF{11}}는 감염으로 인한 입원에 대한 독립적인 예측 변수가 아니었지만 이후 사망을 예측했습니다.
결론:낮은 IGF{0}} 수치는 새로운 CVD 사건의 중요한 예측인자가 아니라 혈액투석 환자의 후속 사망에 대한 독립적인 예측인자였습니다. 감염 결과와 유사한 연관성이 관찰되었기 때문에 IGF{1}}는 이 집단에서 취약성 또는 취약성의 바이오마커일 수 있습니다.
키워드: 만성신장질환, 인슐린유사성장인자1, 투석, 심혈관질환, 노쇠
소개
심혈관계 사망 위험은 다음이 있는 환자에서 10-30배 더 높습니다.신장실패일반 인구와 비교하여 혈액 투석을 받고 있습니다1. 혈액투석 환자는 심혈관 질환 발병 위험이 높을 뿐만 아니라
(CVD)뿐만 아니라 CVD 사건 이후 사망의 경우2. 이 두 가지 요인은 상승적으로 심혈관 사망의 위험을 증가시킵니다.
만성질환자에서 CVD 사망 위험 증가신장질병(CKD)는 혈액투석을 포함하여 전통적 및 비전통적 위험 인자에 의해 설명되었습니다4). 비만은 일반 인구의 주요 심혈관 위험 요인 중 하나입니다. 그러나 저체중은 다음이 있는 환자의 사망에 대한 확립된 예측인자입니다.신장실패5)투석 환자의 낮은 체질량은 반드시 영양 섭취 감소로 설명되지 않으며, 환자가 체내 단백질과 지방을 잃는 PEW(단백질 에너지 소모)라는 복잡한 병태 생리가 있습니다. 섭취 감소, 염증 및 산화 스트레스 외에도 일부 대사 및 내분비 이상은 이화 작용을 증가시키거나 동화 작용을 감소시켜 신부전 환자에서 PEW에 기여할 수 있습니다. 사망 위험과 관련된 이러한 대사 및 내분비 이상에는 인슐린 저항성, 인슐린 저항성으로 인한 높은 혈당 수치8, 낮은 테스토스테론 수치", 낮은 부신 안드로겐 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 수치10, 낮은 유리 트리요오드티로닌 수치1), 낮은 인슐린 유사 성장 등이 있습니다. 요인 1(IGF-1)수준12) 따라서 이러한 요인은 이 인구집단에서 비전통적인 위험 요인일 수 있습니다.
성장 호르몬(GH)은 뇌하수체의 전엽에서 분비되고 간에서 작용하여 IGF{0}}를 생성합니다. IGF{1}}는 순환계에서 특이적 결합 단백질3에 결합되어 상대적으로 안정적인 혈청 수치를 나타냅니다. GH14와 달리 명백한 24시간 주기 리듬이 없음). 포도당 흡수에 대한 IGF{4}}의 작용은 인슐린의 10% 미만이지만, IGF-1는 인슐린보다 세포 분화 및 증식에 더 강력하여 근골격계의 성장 및 유지에 기여합니다15 . 낮은 IGF{8}} 수치는 노인의 낮은 악력 및 낮은 신체 능력과 관련이 있습니다16. GH 및 IGF 수치가 높은 말단비대증에서는 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증이 흔하며7 이 환자 그룹18에서 CVD가 주요 사망 원인입니다. 따라서 GH 및/또는 IGF의 과잉{13}}은 CVD 위험을 증가시키는 것으로 보입니다. 반대로 IGF{14}} 수치가 낮을수록 일반 인구에서 급성 관상동맥 증후군과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다19).
다음 환자의 IGF{0}}에 관하여신장실패, 낮은 IGF-1 수치는 혈액투석 또는 복막투석으로 치료를 시작한 환자2와 혈액투석을 받은 환자20)에서 모든 원인으로 인한 사망률을 예측하는 것으로 보고되었습니다. 낮은 IGF{4}} 수치는 혈액투석 환자의 낮은 악력과 관련이 있었습니다21). 그러나 지금까지 IGF{6}}가 신부전 환자에서 새로운 CVD 사건의 발생 위험 또는 CVD 사건 후 사망 위험을 예측하는지 여부를 조사한 연구는 없습니다. 이 두 가지 CVD 결과에 대한 위험은 다음이 있는 환자에서 높지만신장실패, 후자의 결과에 대한 예측 변수에 대한 정보는 상당히 제한적입니다.
사후 사망 위험과 관련된 요인을 식별하면 이 인구집단에서 매우 높은 사망률에 대한 메커니즘에 대한 이해를 높일 수 있습니다.
겨냥하다
이 연구는 혈액투석 환자 집단에서 혈청 IGF{0}} 농도와 두 가지 CVD 결과 사이의 연관성을 조사하기 위해 시작되었습니다.
행동 양식
연구 설계
이것은 유지 혈액투석 환자에 대한 단일 센터 전향적 코호트 연구입니다. 이 분석에서 주요 노출은 IGF{1}} 혈청 수준이었습니다. 주요 결과는 모든 원인으로 인한 사망률, 새로운 CVD 이벤트 및 새로운 CVD 이벤트 후 사망이었습니다. 추가 분석에서 혈청 IGF-1와 감염 입원 및 감염 입원 후 사망과의 연관성을 조사했습니다.
연구 참가자
이 분석의 참가자는 2004년 말부터 2009년 말까지 추적 조사한 DREAM 코호트의 총 참가자 518명 중에서 선별된 기준선에서 혈청 IGF{0}} 측정이 있는 일반적인 혈액투석 환자였습니다. The DREAM 코호트 연구는 헬싱키 선언 및 일본 후생 노동성의 임상 연구에 대한 윤리 지침(원본 2003판, 2004년 및 2006년 수정)에 따라 수행되었습니다. 프로토콜은 이노우에 병원 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호 121). 모든 참가자는 등록 전에 사전 서면 동의를 받았습니다. DREAM 코호트 연구는 대학 병원 Medical Information Network Clinical Trial Registry(UMIN-CTR; ID, UMIN000006168)에 등록되었습니다.
혈청 IGF{0}} 분석
주 초에 투석을 시작하기 전에 혈액 접근에서 혈액을 채취하고 혈청을 분리하여 -80도에서 동결 보관했습니다. IGF-1는 면역방사선 분석으로 신선한 냉동 샘플을 사용하여 나중에 측정되었습니다. Special Reference Laboratory(Tokyo, Japan)에서. 분석 내 및 분석 간 변동 계수는 다음과 같습니다.<2.4% and=""><2.6%,>
결과
이 연구의 사전 계획된 주요 결과는 모든 원인으로 인한 사망, 새로운 CVD 사건 및 CVD 사건 후 사망이었습니다. 이 코호트에서 CVD 이벤트는 관찰 기간 동안 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 말초 동맥 질환(PAD), 울혈성 심부전(CHF), 판막 질환 및 돌연사의 복합으로 정의되었습니다. CVD 사건 후 사망은 새로운 CVD 사건 이후 모든 원인으로 인한 사망으로 정의되었습니다. CVD 이벤트의 자세한 정의는 이전에 설명되었으며10) 보충 표 1에서 사용할 수 있습니다.
두 가지 CVD 결과에 대한 결과를 해석하기 위해 IGF{0}}와 감염 결과의 연관성에 대한 추가 분석을 수행했습니다. 추가 결과로 감염 및 후속 사망으로 인한 입원을 확인했습니다. 감염 입원은 연구 기간 동안 관찰된 감염성 질환이 주된 원인인 입원으로 정의하였다. 감염 후 사망은 감염으로 인해 입원한 후 모든 원인으로 인한 사망으로 정의되었습니다.
또한 5-년의 관찰 기간 동안 혈액 투석에서 복막 투석 또는 신장 이식으로의 전환과 다른 기관으로의 이전을 기록했습니다.
기타 변수
주요 인구통계학적 요인(나이, 성별,당뇨병 환자신장질병여부, 혈액투석 치료 기간 및 이전 CVD), 기존 위험 요소(현재 흡연, 고혈압 및 이상지질혈증), PEW 및 염증과 관련된 비전통적 위험 요소(체질량 지수[BMI], 혈청 알부민 및 C 반응성 단백질 [CRP], CKD(혈청 칼슘, 인산염, 온전한 부갑상선 호르몬[PTH], 비타민 D 수용체 활성제[VDRA]의 사용, 신장 빈혈(헤마토크릿, 적혈구 생성 촉진제 용량[ESA])의 무기골 장애(MBD) ], 정맥 내 철분 사용). 이 데이터는 의료 기록에서 얻은 것입니다. 갑상선 기능 저하증이 혈청 IGF{4}} 수치를 낮추는 것으로 알려져 있기 때문에 유리 T4와 갑상선 자극 호르몬(TSH)도 측정되었습니다22.
고혈압은 140/90 mmHg 이상 및/또는 항고혈압제 사용으로 정의하였다23). 이상지질혈증은 비-고밀도 지단백 콜레스테롤(Non-HDL-C) 150mg/dL 이상 및/또는 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 40mg/dL 이하 및 /또는 스타틴 사용. 이 지질 수치는 일본 죽상 동맥 경화 학회의 임상 진료 지침에서 권장하는 CKD 환자의 목표 수치에서 파생되었습니다.갑상선 기능 저하증
1) 레보티록신 대체요법(갑상선기능저하증 치료) 또는 2) 낮은 유리 T4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 IU/L)25.중심성 갑상선기능저하증(낮은 TSH와 낮은 유리 T4)을 가진 환자는 없었습니다. 통계적 방법
이 분석의 환자를 IGF{0}} 3분위수로 나누고, IGF{1}} 3분위에서 기준선 특성을 비교했습니다. 범주형 변수를 숫자(백분율)로 요약하고 x2 테스트를 사용하여 비교했습니다. 연속 변수를 중앙값(사분위수 범위)으로 요약하고 Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 비교했습니다. IGF-1와 관련된 요인은 혈청 IGF-1 수준이 모델에 맞도록 대수 변환된 다변수 조정 선형 회귀 분석을 사용하여 평가되었습니다.
우리는 먼저 로그 순위 검정과 함께 Kaplan-Meier 분석을 사용하여 IGF{0}} 삼분위와 모든 원인 사망률의 조정되지 않은 연관성을 조사했습니다. 그런 다음 다변수 조정 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 연관성을 평가했습니다. 먼저, 조정되지 않은 Cox 모델(모델 1)을 사용하여 위험 비율을 계산했습니다. 그런 다음 주요 인구통계학적 요인(모델 2)에 대해 조정을 수행했습니다. 주요 인구통계학적 요인에 추가하여 기존 위험인자(모델 3), PEW 및 염증 관련 변수(모델 4), CKD-MBD(모델 5)의 매개변수, 신장 빈혈과 관련된 매개변수(모델 6) 또는 갑상선 기능 저하증의 존재(모델 7).
IGF{0}}와 원인별 사망의 연관성을 알아보기 위해 모든 원인으로 인한 사망을 직접적인 사망 원인 기록에 따라 심혈관 사망, 비심혈관 사망, 원인 불명의 사망으로 구분했습니다. 비심혈관성 원인은 감염과 감염 이외의 원인으로 더 나눴다. 이러한 분할된 결과의 수가 적기 때문에 IGF-1는 연속변수로 처리되었으며 위험비는 1-SD 상위 IGF-1별로 표시되었으며 연령에 대해서만 조정이 이루어졌습니다. 그리고 섹스.
IGF{0}}와 새로운 CVD 사건 사이의 연관성은 조정을 위해 동일한 통계 모델을 사용하여 모든 원인 사망률 분석과 유사하게 분석되었습니다.
IGF{0}}와 새로운 CVD 사건 후 사망 사이의 연관성은 Kaplan-Meier 방법과 다변량 조정 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 분석되었습니다. 이를 위해 새로운 CVD 사건이 발생한 환자에서 첫 번째 새로운 CVD 사건부터 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간을 분석했습니다. CVD 사건 후 사망의 수가 제한되어 있기 때문에 IGF-1는 연속 변수로 처리되었으며 위험비는 1-SD 높은 IGF-1별로 표시되었으며 5개에 대해 조정되었습니다. 주요 인구 통계학적 요인.
추가 분석으로 IGF{0}}와 감염 입원 및 감염 후 사망과의 연관성도 조사했습니다. 다변수 조정 Cox 분석은 새로운 CVD 사건 후 사망 분석에 대해 설명한 것과 동일한 접근 방식을 사용하여 수행되었습니다.
양측 P 값 < 0.05는="" 통계적으로="" 유의한="" 것으로="" 간주되었습니다.="" 이러한="" 모든="" 분석은="" jmp="" 버전="" 14.2(sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="" japan)를="" 사용하여="">
결과
연구 참가자
이 분석을 위한 환자는 DREAM 코호트의 총 518명의 참가자 중에서 선택되었습니다. IGF{1}}의 결측 데이터로 인해 2명의 참가자가 제외되었기 때문에 나머지 516명의 환자가 분석되었습니다(그림 1). 표 1은 IGF{5}} tertile에 따른 기준선에서의 환자 특성을 나타냅니다. IGF{6}} 수치가 낮은 환자는 연령이 높을수록, BMI가 낮고, 알부민이 낮고, 인산염 수치가 낮고, 갑상선기능저하증의 유병률이 높았으나 CRP는 IGF{7}} tertile 간에 유의한 차이가 없었습니다. 다변수 보정 선형 회귀 분석에서 연령, 성별, 투석 기간, BMI, 혈청 알부민, 갑상선 기능 저하증의 유무가 혈청 IGF-1 수치와 독립적으로 관련이 있는 것으로 나타났습니다(보충 표 2).
IGF-1 및 모든 원인에 의한 사망률
5-년 관찰 기간 동안 106명(21%)이 사망했습니다. 직접적인 사망 원인에 따르면 38명의 환자가 심혈관 원인으로 사망했습니다(급사, N=14; 심부전, N=13; 뇌졸중, N=5; 허혈성 심장 질환, N{ {7}}, 부정맥, N{8}}, 허혈성 대장염, N{9}}) 48명의 환자가 심혈관 이외의 원인으로 사망했습니다(감염, N{12}}, 악성 종양, N{13 }}, 호흡 부전, N{14}}, 간경변, N{15}}, 요독증, N{16}}, 기타 N{17}}) 반면 직접적인 사망 원인은 20명의 환자에 대해 알려지지 않았습니다. Kaplan-Meier 분석에 따르면 IGF{21}} 삼위일체 간에 모든 원인으로 인한 사망률이 다른 것으로 나타났습니다(그림 2A). Cox 비례 위험 모델을 사용하여 IGF-1와 모든 원인 사망률 간의 연관성을 추가로 분석했습니다(표 2). IGF{26}}는 주요 인구통계학적 요인과 PEW 및 염증, CKD-MBD 매개변수, 신장 빈혈의 변수 또는 갑상선 기능 저하증과 관련된 요인을 조정한 다양한 모델에서 모든 원인 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한 전통적인 위험 요인(모델 3)에 대한 조정도 약간의 유의미한 결과를 제공했습니다.
IGF-1 및 원인별 사망
Kaplan-Meier 곡선은 심혈관 및 비심혈관 사망에 대해 IGF{1}}의 tertile에 따라 유의하게 달랐지만 원인 불명의 사망에 대해서는 그렇지 않았습니다(그림 2B). IGF-1와 심혈관 및 비심혈관 사망의 역 연관성은 IGF-1를 연속 변수로 입력하고 연령 및 성별에 맞게 조정한 Cox 모델에서 여전히 유의미했습니다. 비심혈관성 원인을 감염과 감염 이외의 원인으로 더 나누면 이러한 결과는 IGF-1와 반비례했습니다(보충 표 3).
IGF{0}} 및 CVD 결과
190명의 환자(37%)에서 새로운 CVD 사건이 기록되었습니다. Kaplan-Meier 분석은 IGF{3}} tertile이 새로운 CVD 사건과 유의하게 관련되어 있음을 보여주었습니다(그림 3A). 그러나 이 연관성은 주요 인구통계학적 요인에 대해 조정된 Cox 모델을 사용하여 분석했을 때 더 이상 유의하지 않았습니다(표 3). .
새로운 CVD 사건을 경험한 190명의 환자 중 61명의 환자가 그러한 사건 이후에 사망했습니다. 직접적인 사망 원인에 따르면 38명의 환자가 심혈관 질환으로 사망했습니다(급사, N=14, 심부전, N=13, 뇌졸중, N=5, 허혈성 심장 질환, N{ {6}};부정맥, N=2, 허혈성 대장염, N{8}}) 및 14명의 환자가 심혈관 이외의 원인으로 사망했습니다(감염, N{11}}, 호흡 부전, N{{ 12}}; 및 기타, N{13}}), 나머지 9명의 환자에 대한 직접적인 원인은 알려지지 않았습니다. Kaplan-Meier 분석에 따르면 IGF{16}} 수치가 낮을수록 새로운 CVD 사건 이후 사망 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다(그림 4A). 이 연관성은 가능한 교란 요인에 대해 조정된 Cox 모델을 사용하여 분석했을 때 여전히 유의미했습니다(표 4).
IGF-1 및 감염 결과
감염으로 입원한 환자는 169명(33%)이었다. Kaplan-Meier 분석은 IGF{3}} tertile이 감염으로 인한 입원과 유의한 관련이 있음을 보여주었습니다(그림 3B). 그러나 이 연관성은 주요 인구통계학적 요인에 대해 조정된 Cox 모델을 사용하여 분석했을 때 더 이상 유의하지 않았습니다(표 3).
감염으로 입원한 169명의 환자 중 47명이 감염 후 사망했다. 직접적인 사망 원인에 따르면 13명의 환자가 심혈관계 원인으로 사망했습니다(급사 N=5, 심부전 N=5, 허혈성 심장 질환 N=2, 뇌졸중 N{5}}). =1) 및 29명의 환자가 비심혈관성 원인(감염, N=22, 요독증, N{9}}, 기타 N{10}})으로 사망했지만 직접적인 원인은 알려지지 않았습니다. 나머지 5명의 환자. Kaplan-Meier 분석에 따르면 IGF{13}} 수치가 낮을수록 감염 후 사망 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다(그림 4B). 이 연관성은 가능한 교란 요인에 대해 조정된 Cox 모델을 사용하여 분석했을 때 유의미하게 유지되었습니다(표 ④).
