Part1 신장의 섬유아세포 이질성과 3차 림프 조직

연락처: ali.ma@wecistanche.com

추상적인

섬유아세포는 다양한 기관에 존재하며 생리학적 조건에서 조직 구조와 항상성을 지원합니다. 섬유아세포의 표현형 변경은 기관 섬유증을 비롯한 다양한 병리학적 상태의 발달의 기초가 됩니다. 단일 세포 생물학의 최근 발전은 섬유아세포가 상황에 따라 숙주 기관에 유익하고 해로운 영향을 미치는 별개의 표현형을 가진 이질적인 하위 집단을 포함한다는 것을 밝혀냈습니다. 에서신장, 상주 섬유 아세포의 표현형 변경은 일반적인 병리학 적 상태를 유발합니다.만성 신장 질환(CKD), 예를 들어 신장 빈혈 및 세뇨관 주위 모세혈관 손실. 또한 부상당한 노인의 경우신장, 섬유아세포는 다양한 임상 상황에서 후천성 면역 반응의 이소성 부위 역할을 하는 3차 림프 조직(TLT)에 대한 기능적 및 구조적 지원을 제공합니다. TLT는 노화 및 CKD 진행과 밀접한 관련이 있으며 TLT의 발달 단계는 신장 손상의 중증도를 반영합니다. 이 검토에서 우리는 생리학적 및 병리학적 조건 모두에서 섬유아세포 이질성에 대한 현재의 이해를 설명하며, 특히 TLT 형성에 대한 섬유아세포 기여에 중점을 둡니다.신장. 섬유아세포의 이질적인 특성을 해부하는 것은 TLT 형성을 포함한 섬유아세포 관련 병리학적 상태에 대한 유망한 치료 옵션을 제공할 것입니다.

키워드만성병 환자신장질병, 섬유아세포, 섬유증, 근섬유아세포, 3차 림프조직

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1|소개

과거에 조직의 세포 식별은 주의 깊은 현미경 관찰 하에 형태학적 외관에 의존했습니다. 분자생물학의 발전으로 세포분류에 활용될 수 있는 각 세포 유형에 특정한 분자표지자가 발견되었고, 이는 다양한 생물학적 메커니즘을 탐구하는 데 크게 기여했습니다. 단일 세포 다중 오믹스 분석의 최근 발전은 전례 없는 해상도로 세포 집단의 이질적인 특징을 드러냈고 생물학적 현상에 대한 우리의 이해를 극적으로 재구성했습니다. 각 세포 범주는 생리학적 및 병리학적 맥락 모두에서 조직 특이적 미세 환경을 특징짓는 고유한 기능을 가진 다양한 하위 집단으로 구성됩니다. 섬유아세포 연구 분야도 예외는 아니며, 섬유아세포의 이질적인 특성을 시사하는 엄청난 증거가 축적되었습니다.

섬유아세포는 다양한 기관의 간질 공간에 위치한 방추형 세포로, 콜라겐 및 피브로넥틴과 같은 여러 구조 단백질을 합성하여 세포외 기질(ECM)을 구성하고 기관 항상성을 유지합니다.1 기관 전반에 걸친 공통 기능 외에도 , 섬유아세포는 다른 상주 세포와 협력하여 기관 특이적 역할을 합니다. 예를 들어,신장적혈구 생성의 주요 조절자인 에리트로포이에틴(EPO)을 생성합니다. 최근 연구에 따르면 다른 기관의 섬유아세포는 높은 기능적 이질성을 나타냅니다. 병리학 적 조건에서 섬유 아세포의 극적인 표현형 변경이 발생하고 장기 기능 장애의 발병에 크게 기여합니다. 섬유아세포는 근섬유아세포로 전환분화되고 손상 후 부적응 복구의 징후인 기관 섬유증의 진행을 촉진합니다.2 신장에서 섬유아세포는 근섬유아세포의 발달 및 진행에 중요한 역할을 합니다.만성 신장 질환(CKD)는 현대 시대에도 전 세계적으로 높은 이환율과 사망률을 보입니다.3 섬유아세포는 CKD의 병인에 관계없이 신장 섬유증 및 신장 빈혈과 같은 여러 CKD 관련 병리학적 상태를 유발합니다. 또한, 섬유아세포는 상황에 따라 다각적인 역할을 합니다. 예를 들어 노화된 손상된 신장에서 섬유아세포는 만성 염증에 의해 유발되는 유도성 이소성 림프 조직인 3차 림프 조직(TLT)의 형성에 중요한 역할을 합니다. 병리학적 상태를 개선하고 효과적인 치료법의 개발을 촉진합니다.

이 리뷰에서 우리는 먼저 생리학적 조건에서 그 기원과 기능의 관점에서 섬유아세포 이질성을 설명합니다. 그 후, 우리는 장기 섬유증을 포함한 다양한 병리학적 조건에서 섬유아세포의 기능적 이질성과 다른 세포 유형 및 주변 미세 환경과의 상호 작용에 대해 논의합니다. 상주하는 섬유아세포에 특히 중점을 둡니다.신장, CKD 진행에 미치는 영향. 마지막으로, TLT 형성에 대한 섬유아세포의 기여와 그 임상적 중요성이 논의될 것입니다.

2|섬유아세포의 CHAR AC TERISTIC S

2.1|생리학적 조건에서의 섬유아세포 특성 및 기능

섬유아세포는 일반적으로 형태, 위치, PDGFR 및 CD73과 같은 대표적인 마커 표현으로 식별됩니다. 그러나 이러한 마커는 섬유아세포에 절대적으로 특이적이지 않으므로 다른 세포 계통에 대한 마커가 없습니다(예: 조혈 세포 )는 종종 섬유아세포를 식별하는 데 사용됩니다. 생리학적 조건에서 섬유아세포는 ECM 회전율을 지원하여 정상 조직 구조의 유지에 기여합니다. 이러한 기능 외에도 상주 섬유아세포는 조직 고유의 역할도 수행합니다. 예를 들어, 섬유아세포가 가장 큰 세포 집단을 구성하는 심장에서 섬유아세포는 기계적 신장을 감지하고 갭 접합을 통해 근육세포와 상호작용하여 적절한 전기 전도를 가능하게 하고 정상적인 심장 기능을 유지합니다.⁵또한 골수와 골격근의 섬유아세포 고갈은 빈혈과 악액질을 유발하며6 이는 다양한 기관 전반에 걸친 정상 조직 항상성에서의 중요성을 시사합니다.

그만큼신장여러 종류의 세포가 서로 가까이 위치하여 조화롭게 기능하여 노폐물 제거 및 체액 균형 유지와 같은 신장 관련 역할을 수행한다는 점에서 독특한 기관입니다. 섬유아세포는 신장의 기본 기능 단위인 네프론에 대한 구조적 지지체를 제공하고 근위 세뇨관 세포와 같은 다른 신장 상주 세포와 직접적인 상호작용을 합니다.7 신장 상주 섬유아세포의 특정 기능으로서 심부 피질 및 외부 수질은 골수에서 적혈구 생성을 자극하는 저산소증에 대한 반응으로 EPO를 생성합니다.8 EPO 생성 세포는 뉴런과 유사한 수지상 형태를 가지며 미세소관 관련 단백질 2(MAP2) 및 신경섬유 광 폴리펩타이드(NFL)와 같은 뉴런 마커를 발현합니다. .8 흥미롭게도, 심각한 빈혈 상태에서 외피질을 포함한 거의 모든 상주 섬유아세포는 EPO를 생산하며, 이는 섬유아세포 기능의 높은 가소성을 시사합니다.9 EPO 생산 세포의 위치는 다른 조혈 성장 인자와 뚜렷한 대조를 이룹니다. , 표적 세포 및 재미의 근접에서 합성되는 과립구 집락 자극 인자와 같은 측분비 방식으로 작용합니다. 이러한 불일치에 대한 한 가지 설명은 신장의 생리학적 산소 농도가 다른 기관보다 낮고 신장 혈류가 심박출량의 약 20%를 차지하기 때문에 신장이 저산소증에 대한 이상적인 생물학적 센서가 된다는 것입니다. 인접 부위의 체액 상태를 감지하고 나트륨 재흡수량을 조절하여 세포외 부피를 조절합니다. EPO 생성과 함께 신장은 혈장량과 적혈구 질량을 유리한 수준으로 설정하여 "기준계" 역할을 할 수 있습니다.^11,12또한, 신수질의 섬유아세포는 프로스타글란딘(PG) 합성의 핵심 효소인 COX1과 COX2를 발현합니다.¹³ 생리학적 조건에서 PG는 여러 기능을 합니다.신장, 신장 혈류 및 레닌 방출의 조절과 같은. 전반적으로, 신장의 상주 섬유아세포는 여러 메커니즘에 의해 신장 항상성의 유지에 기여합니다.

2.2|섬유아세포의 기원

섬유아세포의 발달 기원은 이질적입니다. 에서신장, 우리는 이전에 신장 피질과 외부 수질의 상주 섬유아세포가 미엘린 단백질 제로(P0)-Cre 계통 표지된 신장외 세포에서 유래한다는 것을 밝혔습니다.¹⁴ 배아 단계에서 P0는 신경 능선 세포에서 발현됩니다.¹⁵ P{0}}Cre 계통으로 표지된 세포는 신경 능선에서 배아로 이동합니다.신장배아 일 13.5에 신장의 외부 캡슐 및 요관과 함께 국한됩니다. 성인에서신장, P{0}}Cre 계통 표지된 세포는 신장 간질에서 관찰되며 PDGFR 및 CD73과 같은 섬유아세포 마커를 발현합니다. 흥미롭게도 대부분의 EPO 생성 섬유아세포는 P0-Cre에 의해 계통 표지가 지정되어 있으며, 이는 위에서 설명한 뉴런 유사 표현형의 특징과 일치합니다.⁸ 이러한 결과는 원시 적혈구 생성에서 EPO의 주요 공급원이 신경 및 신경 능선 세포라는 관찰에 의해 뒷받침됩니다.¹⁶

대조적으로, 신장 내수질에 있는 상주 섬유아세포는 Wnt{1}}Cre에 의해 계통 라벨이 지정됩니다.¹⁷ 섬유아세포 기원의 지역적 이질성을 예시신장. 신장 발달에서 Wnt4 발현은 조립 네프론과 수질 간질에서 관찰됩니다.18,19 Wnt4는 수질 간질 세포에서 평활근 세포로의 분화를 조절하고,²⁰ 뿐만 아니라 중간엽에서 상피로의 전이 및 세뇨관 형성.19 실제로 Wnt4 결핍은 수질 기질 세포에서 평활근 액틴(SMA) 발현을 약화시킵니다.²⁰

신피질과 수질에 있는 섬유아세포의 다른 기원과 관련하여, 피질과 수질 섬유아세포 사이의 몇 가지 표현형 차이도 보고되었습니다. 예를 들어, 피질 섬유아세포는 ecto{0}}'-뉴클레오티다제(5'NT)를 발현하지만 대부분의 수질 섬유아세포는 그렇지 않습니다.²¹ 미세구조 분석에서 피질 섬유아세포는 인접 세포와 상호작용하는 수지상 구조를 나타내는 경향이 있는 반면 수질 섬유아세포는 지질 방울을 포함합니다.7,22 흥미롭게도 이러한 지질 방울은 빈혈이 있는 쥐의 피질 섬유아세포에도 나타납니다.신장.²¹ 이러한 표현형 차이가 피질 섬유모세포와 수질 섬유아세포 사이의 기능적 차이와 관련이 있는지 여부를 결정하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.

2.3|혈관주위세포 및 섬유아세포

Pericytes는 혈관 내피 세포를 둘러싸고 미세 순환을 제어하는 ​​벽화 세포입니다. 전통적으로, 혈관주위세포는 주로 해부학적 위치, 형태 및 전형적인 마커 발현에 의해 정의됩니다.²³ Pericytes는 중간 엽 기원 및 형태와 같은 상주 섬유 아세포와 공통된 특성을 공유합니다. Pericytes는 PDGFR과 같은 상주 섬유 아세포와 동일한 세포 마커를 표현합니다. NG{0}}와 같은 여러 마커가 혈관주위세포를 식별하는 데 사용되었지만, 이들은 혈관주위세포에 절대적으로 특이적이지 않으며 혈관주위세포를 섬유아세포와 완전히 구별하는 명확한 마커가 없습니다. 실제로 NG{1}}에 의한 신주위세포의 추적 효율은 상대적으로 낮습니다.24 생리학적 조건에서 해부학적 위치의 차이가 상주 섬유모세포와 신주위세포의 분화에 부분적으로 도움이 되지만 일부 상주 섬유아세포는 혈관주위 영역에도 상주합니다. ("혈관주위 섬유아세포"), 따라서 해부학적 국소화에 의한 혈관주위세포와 섬유아세포 간의 분화는 충분하지 않습니다.

섬유아세포와 마찬가지로 혈관주위세포의 기원은 이질적입니다. 중추신경계와 흉선의 혈관주위세포는 외배엽 유래 신경능선에서 유래하는 반면, 심장과 폐의 혈관주위세포는 중피세포에서 유래합니다.²³ 신장에서 혈관주위세포는 FoxD{0}}양성 피질 중간엽 전구세포에서 유래합니다.²⁵ FoxD1 plus 세포는 원래 배아기의 Osr{1}}양성 신생 중간 중배엽 전구체에서 파생됩니다.^26,27FoxD1 plus 세포는 중간엽 전구 세포 역할을 하며 혈관주위세포, 섬유아세포, 혈관 평활근 세포 및 간질 세포와 같은 여러 세포 유형으로 분화합니다.²⁷ 흥미롭게도 FoxD1-Cre 계통으로 표지된 기질 세포 집단은 내부 수질을 제외하고는 P0-Cre 계보로 표지된 세포와 크게 겹칩니다.^14,25,27이것은 배아기의 이동하는 신경능 세포가 FoxD1을 발현한다는 관찰에 의해 확인되며,²⁸및 P{0}}배아에 들어가는 Cre 계통 표지 세포신장일시적으로 FoxD1을 표현합니다.¹⁴ 일관되게 EPO 생성 세포는 FoxD1-Cre에 의해 계통 레이블이 지정됩니다.²⁹ 따라서 "섬유아세포"와 "주위세포"로 정의된 세포 집단 사이에는 큰 중첩이 있으며, 따라서 혈관주위세포와 섬유아세포는 종종 전체적으로 논의되었습니다. 이 리뷰에서는 "섬유아세포/주위세포"라는 용어를 사용하여 섬유아세포와 혈관주위세포를 모두 포함하는 세포 집단을 정의합니다. 근섬유아세포 풀과 섬유증 발달에 대한 FoxD1과 중간엽 전구체의 기여는 다음 섹션에서 논의될 것입니다.

섬유아세포와 혈관주위세포를 구별하는 것은 어려운 일이지만, 근육 기관에서 섬유아세포 및 벽화 세포(혈관 평활근 세포 및 혈관주위세포)의 scRNAseq를 수행한 최근 연구를 통해 전사 수준에서 이들의 차이를 이해할 수 있습니다.³⁰ Muhl et al은 마우스 심장, 골격근, 결장 및 방광에서 유래한 세포의 scRNAseq를 수행했습니다. 각 세포 유형은 기관 의존적 전사 이질성을 나타내지만, 4개 기관 모두에서 겹치는 90개의 유전자 하위 집합이 확인되어 혈관주위세포와 섬유아세포를 구별하는 데 사용할 수 있습니다. 일반적인 섬유아세포 마커에는 많은 ECM 유전자(예: Col1a1), CD34 및 PDGFR이 포함되지만 벽화 세포 마커에는 Mcam, Tagln 및 Notch3이 포함됩니다. 단일 마커만으로는 각 세포 유형을 완전히 정의할 수 없지만 이러한 마커의 조합은 섬유아세포에서 혈관주위세포를 효율적으로 구별합니다. 흥미롭게도, 혈관주위세포는 섬유아세포와 비교하여 기관 특이적 국소화 및 마커 발현을 나타냅니다. 예를 들어 결장주위세포는 PDGFR 및 NG{7}}가 강하게 발현되는 상피하 모세혈관 루프의 정점에 국한되지만 방광주위세포는 대신 SMA를 발현하는 경향이 있습니다. pericytes의 뚜렷한 전사 프로파일은 다른 기관들 사이에서 pericytes의 기능적 차이를 설명할 수 있습니다.

3|근원 섬유소 A ST: 기원, 기능, 이질성 및 관련 병리학적 상태

섬유증은 장기 항상성의 최종 공통 징후이며 왜곡된 조직 구조를 갖는 과도한 ECM 침착으로 정의됩니다. 섬유증 발달은 ECM 합성과 그 분해 사이의 복잡한 균형에 의해 조절됩니다.31 일단 발달하면 섬유증은 다음을 포함한 다양한 기관에서 불량한 예후와 연관됩니다.신장, 그리고 장기 기능 저하의 신뢰할 수 있는 예측자로 간주됩니다. 신장에서 섬유증은 CKD의 특징인 신장 빈혈 및 세뇨관 주위 모세혈관 손실과 ​​동시에 발생합니다. 섬유증 발달에서 근섬유아세포는 손상 후 새롭게 나타나며 ECM 구성요소를 적극적으로 증식 및 합성합니다(그림 1).

3.1|근섬유아세포의 기원

지난 10년 동안 여러 세포 소스가 근섬유모세포 전구체의 후보로 제안되었습니다. 연구에 따르면 대부분의 근섬유아세포는 상주하는 섬유아세포에서 유래합니다.신장및 기타 기관(예: 심장).^14,32,33에서신장, P0-Cre 계통으로 표지된 상주 섬유아세포는 손상 후 근섬유아세포로 전환분화되고 EPO 생산이 동시에 손실됩니다.¹⁴ 지속적으로 손상된 근섬유아세포는신장또한 FoxD1-Cre에 의해 계보 레이블이 지정됩니다.²⁵ 이러한 결과는 신장 섬유증의 주요 생체 내 실험 모델인 일측성 요관 폐쇄(UUO) 하에서 EPO-Cre 마우스를 사용한 후속 연구에 의해 확인되었습니다.⁹ 근섬유아세포에서 NFκB 및 Smad 신호전달이 활성화되며, 이는 근섬유아세포의 표현형 전환 및 감소된 EPO 생산의 기초가 됩니다. 흥미롭게도, 근섬유아세포에서 EPO 생성은 덱사메타손 및 뉴로트로핀과 같은 신경보호제를 투여함으로써 회복됩니다.¹⁴ 또는 UUO 반전,⁹ 근섬유아세포의 높은 기능적 가소성을 예시합니다.

피질 근섬유아세포와 달리 수질 근섬유아세포는 Wnt4와 내부 수질의 상주 섬유아세포에서 유래합니다.¹⁷ 최근의 단일 세포 전사 분석은 또한 피질 및 수질(근) 섬유아세포가 별개의 표현형을 나타낼 수 있다는 가능성을 뒷받침합니다. 쥐의 snRNAseq신장손상 모델은 섬유아세포 하위 집단이 기원의 피질 또는 수질 부위에 따라 4개의 그룹으로 세분화된다는 것을 보여주었습니다.³⁴ 흥미롭게도, 피질 섬유아세포는 IRI의 급성기에서만 일시적으로 Acta2 및 Col1a1을 발현하는 반면, 수질 섬유아세포는 IRI 후 6주에도 이러한 근섬유아세포 마커의 지속적인 발현을 나타냅니다. 피질 근섬유아세포와 수질 근섬유아세포 사이의 이러한 표현형 차이는 위에서 설명한 바와 같이 섬유아세포의 다른 기원에서 비롯될 수 있습니다.

최근에 발표된 포괄적인 연구는 근섬유아세포의 대부분이 쥐의 신장뿐만 아니라 인간의 신장에도 상주하는 섬유아세포/주위세포에서 유래한다는 설득력 있는 증거를 제공했습니다. Kuppe 등은 인간 및 마우스 섬유증을 분석했습니다.신장매우 높은 분해능을 가진 scRNAseq에 의해.35 대부분의 근섬유아세포는 섬유아세포 및 혈관주위세포로부터 분화되며, 역분화된 근위 세뇨관 세포와 같은 다른 세포 유형의 기여는 미미합니다. 본 연구에서 근섬유아세포는 SMA 발현 대신 ECM 유전자를 가장 많이 발현하는 세포로 정의하였으며, 근섬유아세포는 페리오스틴(Postn)에 의해 보다 효율적으로 표시되는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도 섬유아세포/주위세포에서 근섬유아세포로의 전환은 활성 단백질-1(AP1)과 같은 세포 주기 중단과 관련된 유전자의 조기 발현이 특징입니다. AP1의 발현은 신장 섬유증의 주요 동인인 인테그린과 TGF의 발현으로 이어집니다. 그들은 또한 Nkd2를 성숙한 근섬유아세포에 대한 선택적 마커로 확인했습니다. Nkd2 발현은 Postn 및 ECM 발현과 양의 상관관계가 있지만 섬유아세포 및 혈관주위세포와 관련된 유전자와는 음의 상관관계가 있습니다. Nkd2의 넉다운신장오르가노이드는 Col1a1 발현을 억제하여 Nkd2가 섬유증 발달에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 생체 내에서 추가 검증이 필요하지만 Nkd2가 신장 섬유증의 치료 표적이 될 가능성이 있습니다.

근섬유아세포 풀에 대한 섬유아세포/주위세포의 기여가 가장 중요하지만 섬유아세포의 기여도 보고되었습니다. 섬유세포는 콜라겐 및 ECM 성분을 생성하는 양성 조혈 마커가 있는 골수 유래 세포입니다. 섬유세포는신장사전 분화된 콜라겐 생성 세포로서 신장의 섬유증 발달에 기여합니다.³⁶ 초기 연구는 근섬유아세포에 대한 섬유세포의 전반적인 기여에 대해 상충되는 결과를 보고했습니다.^24,37주로 유전자 변형 기자의 신뢰성의 차이 때문입니다. parabiosis 모델과 scRNAseq를 활용한 최근 연구에 따르면 대부분의 근섬유아세포는 섬유아세포/주위세포에서 유래하지만 조혈 계통 유래 세포에서는 유래하지 않는 것으로 나타났습니다.³⁸ 인간의 scRNAseq신장도 비슷한 결과를 보여주었고,³⁵ 근섬유아세포 풀에 대한 섬유세포 기여가 섬유아세포/주위세포에 비해 상대적으로 작다는 것을 시사합니다.

이전 연구에서는 상피 세포가 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)에 의해 근섬유아세포로 전환분화된다고 주장했습니다.³⁹ 주로 상피 및 중간엽 마커의 공동 국소화를 기반으로 합니다. 그러나 상세한 세포 운명 추적 연구는 생체 내 EMT의 주요 기여에 의문을 제기했으며 EMT가 근섬유아세포 풀의 작은 부분만을 설명한다는 것을 보여주었습니다.^24,25,35내피에서 중간엽으로의 전이(EndoMT)는 내피 세포가 근섬유아세포로 전환분화되는 또 다른 생물학적 과정입니다. 일부 연구에서 EndoMT가 신장 섬유증에 기여한다는 것이 밝혀졌지만,^40-42전체 근섬유아세포 집단에 대한 EndoMT의 기여는 섬유아세포/주위세포 또는 섬유세포보다 덜 중요한 것으로 보입니다.^24,35

3.2|근섬유아세포 재정의

전통적으로 근섬유아세포는 섬유아세포와 평활근 세포의 특성을 모두 가지고 있고 수축성 단백질 SMA를 발현하는 세포로 정의되었습니다. . 앞서 설명한 바와 같이 최근에 수행된 scRNAseq 분석에서 fibrotic신장, 근섬유아세포는 ECM 발현이 가장 많은 세포로 정의되었으며 Postn은 SMA 대신 근섬유아세포를 식별하는 데 사용되었습니다.³⁵실제로 Sun 등은 Col-EGF/SMA-RFP 이중 리포터 마우스를 활용하여 콜라겐 생성 세포의 작은 부분만이 신장 및 폐 섬유증 모델에서 SMA를 발현한다는 것을 밝혔습니다.⁴³ 또 다른 연구에서는 평활근 세포와 혈관주위세포가 my-fibroblast보다 더 높은 수준의 SMA를 발현하여 적어도 폐 섬유증에서 SMA를 myofibroblast에 대한 일관성 없는 마커로 만든다는 것을 보여주었습니다.⁴⁴ 흥미롭게도 근섬유아세포는 scRNAseq에 의해 5개의 클러스터로 세분화되며 pseudotime 분석은 각각이 섬유아세포에서 my-fibroblast 전환의 다른 단계를 나타냄을 시사합니다.35 다른 섬유아세포 하위 유형의 기능적 이질성을 확인하려면 추가 검증 연구가 필요합니다.

3.3|(근)섬유아세포의 기능적 이질성

병리학 적 조건에서 섬유 아세포는 미세 환경 및 임상 상황에 따라 뚜렷한 표현형을 획득하고 다양한 역할을 합니다. 폐에서 상주 섬유아세포의 높은 기능적 이질성이 보고되었으며, 이는 고유한 메커니즘을 통해 폐 섬유증에 기여합니다.{0}} 다양한 해부학적 위치(폐포, 외막 및 기관지주위 섬유아세포)에 상주하는 폐 섬유아세포의 뚜렷한 하위 집단이 있습니다. 그들 각각은 scRNAseq.44에서 서로 다른 전사 프로필을 나타냅니다. 그 중 1(Cthrc1)을 포함하는 콜라겐 삼중 나선 반복의 발현에 의해 ECM 생성이 높은 독특한 섬유아세포 하위 집단이 확인되었습니다. Cthrc{4}}양성 섬유아세포는 폐포 섬유아세포와 구별되며 주로 섬유화의 중심 부위인 섬유아세포 병소에서 관찰됩니다. 그들은 기관 내 이동 후 높은 이동성 및 집락화 능력을 나타내며 병리학 적 기능을 제안합니다. 이러한 결과는 별개의 섬유아세포 하위집단이 폐의 다른 해부학적 위치를 차지하고 Cthrc1이 높은 ECM 발현을 갖는 유해한 섬유아세포를 표시함을 나타냅니다. 또 다른 연구에서는 폐에 있는 노화된 근섬유아세포의 표현형 변화가 노인의 폐 섬유증 분해능 장애의 기초가 된다고 밝혔습니다.47 노화된 근섬유아세포는 NADPH-옥시다제 4(Nox4)의 더 높은 발현을 나타내는 반면 NFE{10}관련 인자 2(Nrf2 항산화 스트레스 반응의 1차 조절자인 )이 하향조절된다. Nox4와 Nrf2 사이의 산화환원 불균형은 노화된 섬유아세포에서 항-세포자멸사 및 노화 표현형의 획득을 유발하여 지속적인 섬유증을 촉진합니다. 실제로, siRNA 또는 소분자 억제제에 의한 생체내 Nox4 활성 차단은 근섬유아세포에서 감소된 노화 및 항세포자멸사 표현형과 함께 노화된 마우스에서 섬유증 해결 능력을 회복합니다.

독특한 섬유아세포 표현형은 IgG{0}}관련 질병(IgG{1}}RD)에서도 보고되며, 이는 IgG{2}}양성 형질 세포 침윤 및 층상 섬유증을 특징으로 합니다.48 대부분의 환자는 IgG4-RD는 글루코코르티코이드 치료에 잘 반응하지만 치료 반응에 대한 근본적인 근거는 불분명했습니다. 우리는 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 발현이 턱밑샘, 후복막 및신장.49 흥미롭게도 GR은 주로 섬유모세포와 감염된 기관의 백혈구에서 발현되는데, 이는 글루코코르티코이드 투여가 IgG{1}}RD에서 섬유증 발달을 약화시키는 이유를 부분적으로 설명합니다. IgG{2}}RD의 발달에 대한 섬유아세포의 기여가 더 검증되어야 하지만, 이러한 결과는 다양한 병리학적 상태의 발달에서 섬유아세포의 기능적 이질성을 예시합니다.

3.4|신장 빈혈 및 세뇨관 주위 모세혈관 손실: 신장의 섬유아세포 기능 장애로 인한 두 가지 일반적인 병리학적 상태

섬유증은 근본적인 병인에 관계없이 CKD의 최종 공통 경로입니다. 실제로, 신피질의 섬유증은 CKD에서 신기능 장애의 가장 좋은 조직학적 예측 인자로 간주됩니다.50 이는 부분적으로 섬유증이 신장 빈혈 및 세뇨관 주위 모세혈관 손실과 ​​같은 CKD에서 흔한 다른 병리학적 상태와 밀접하게 관련되어 있기 때문입니다. 근위 세뇨관 손상과 같은 몇 가지 요인이 근섬유아세포로의 섬유모세포 전이 및 신장의 섬유증 발달을 유발합니다. .14,29 EPO 생산은 저산소 상태에서 유도되고 저산소증 유발 인자(HIF)에 의해 조절됩니다. 정상산소 조건에서 HIF는 HIF의 프로테아좀 분해를 촉진하는 HIF-프롤릴 수산화효소 도메인 함유 단백질(PHD)에 의해 빠르게 수산화됩니다. 에서신장, 박사에 의한 HIF 활성화 억제는 근섬유아세포에서 EPO 생산을 회복하고 PHD{0}}HIF2 축이 주요 조절 연쇄입니다.53 흥미롭게도 FoxD1-Cre 계통으로 표지된 섬유아세포에서 EPO 생산은 PHD2의 불활성화에 의해 상향조절되지만 그렇지는 않습니다. PHD1 또는 PHD3의 비활성화에 의해 이러한 세포에서 EPO 생산이 독특한 메커니즘에 의해 조절된다는 것을 암시합니다.⁵³ 신장 빈혈에 대한 현재 표준 요법은 재조합 인간 EPO(rhEPO)의 투여이지만, 외인성 rhEPO 투여는 고혈압 및 혈전성 사건과 같은 여러 부작용과 관련이 있습니다.^54,55이러한 rhEPO의 단점을 극복하기 위해 Ph.D. EPO를 포함한 저산소증 유발 유전자를 상향 조절하는 억제제가 개발되어 신장 빈혈 치료에 활용되었습니다.⁵⁶ Ph.D.의 장기적인 부작용에 대한 추가 연구가 필요하지만. 내인성 EPO 생산을 유도하기 위해 근섬유아세포를 표적으로 하는 억제제는 CKD의 신장 빈혈에 대한 유망하고 유리한 치료 전략이 될 수 있습니다.

세뇨관 주위 모세혈관 소실 및 모세혈관 희박화도 섬유증과 함께 발생하며, 이러한 증상의 기초가 되는 혈관주위세포의 기능적 변화입니다.^57-59에서신장, peritubular capillaries는 pericytes로 둘러싸여 있으며, 이는 생리적 조건에서 모세혈관 구조와 기능을 지원합니다. 손상 후, 이 혈관주위세포는 세뇨관 주위 모세혈관에서 분리되어 손상된 세뇨관으로 이동합니다.^53,60 이 과정에서 peritubular capillaries는 pericytes의 기계적 지지를 상실하여|201 ARAI et al. 모세관 회귀 및 희박.^57,58UUO 모델에서는 섬유증의 진행과 함께 내피 세포 사멸과 세뇨관 주위 모세혈관 손실이 발생합니다.⁶¹ 또한 섬유증의 세뇨관주위 모세혈관은신장동굴 형성 및 공포 형성과 같은 형태 학적 이상을 나타내며 2 광자 현미경 이미징에서 증가 된 혈관 외유출에서 명백한 것처럼 투과성이 높아집니다.⁶² 실제로, 조영제 강화 마이크로 컴퓨터 단층촬영에 의해 CKD 마우스 모델에서 세뇨관 주위 모세혈관 손실 및 희박에 의해 유도된 신장 혈액 공급 감소가 감지됩니다.63 섬유증 발달 및 상대적 EPO 결핍과 함께, 세뇨관 주위 모세혈관 손실은 산소 공급 감소에 기여합니다. 신장 손상을 악화시키고 CKD 진행의 악순환을 형성하는 신장 세뇨관 및 간질.⁶⁴

4|섬유증을 넘어선 섬유아세포의 기능적 이질성

scRNAseq 분석을 사용한 최근 연구는 다양한 기관의 병리학적 조건에서 섬유아세포의 표현형 이질성을 밝혀냈고 결과적으로 섬유아세포의 다양한 기능을 입증했습니다. 섬유아세포는 해로운 영향을 미칠 뿐만 아니라 상황에 따라 유익한 기능을 합니다. 이 섹션에서는 섬유증 발달 이외의 섬유아세포의 다양한 기능에 대한 현재의 이해를 검토합니다.

4.1|염증 기능

섬유아세포는 여러 상황에서 조직 염증을 촉진합니다.⁶⁵ 예를 들어, 심근 경색의 마우스 모델에서 상주 섬유 아세포는 심장 섬유증뿐만 아니라 국소 염증을 유발하여 심장 기능을 악화시킵니다. 심근경색 후, 섬유증 부위의 심장 섬유아세포는 Sox9를 상향조절하고,^66,67이것은 연골 세포에서 ECM의 침착을 담당하는 전사 인자입니다.⁶⁸ 생체 내에서 Sox9의 섬유 아세포 특이적 결실은 심근 경색 후 만성 단계에서 심장 염증 및 섬유증을 완화하여 좌심실 기능 장애 및 심근 흉터를 개선합니다. 심장 흉터 조직의 RNAseq는 섬유아세포의 Sox9 결실이 IL-6과 같은 염증 유발 유전자와 콜라겐 유전자를 하향 조절함을 보여주었습니다. 포유류 연골세포에 대한 ChIPseq는 이러한 전염증성 유전자 중 일부가 인핸서 병변에서 Sox9에 직접 결합되어 있음을 밝혔습니다. 심근 경색, 그리고 새로운 치료 표적으로 간주될 수 있습니다.

섬유아세포 하위집단의 전염증성 표현형은 류마티스 관절염(RA)에서도 집중적으로 조사되었습니다. Croft 등은 관절염이 해결되고 지속되는 마우스 모델을 조사하고 섬유아세포 활성화 단백질-a(FAPa) 양성 섬유아세포가 염증이 있는 관절에 축적된다는 사실을 밝혔습니다.70 FAPa와 섬유아세포의 결실은 국소 염증과 관절 기형을 약화시켜 병리학적 기능을 시사합니다. 흥미롭게도 FAPa와 섬유아세포는 scRNAseq에 따라 FAPa + THY1 + 섬유아세포 및 FAPa + THY{4}} 섬유아세포의 두 가지 하위 집단으로 세분화됩니다. FAPa + THY1 + 섬유아세포는 활액막 하층에 국한되어 있는 반면 FAPa + THY{6}} 섬유아세포는 활액막 내층에 있습니다. 공간적 차이 외에도 이러한 섬유아세포는 기능적으로 구별됩니다. FAPa + THY1 + 섬유아세포를 관절로 입양 전달하면 백혈구 침윤이 증가하여 심각한 국소 염증이 유발되는 반면, FAPa + THY{8}} 섬유아세포를 전달하면 염증을 악화시키지 않으면서 파골세포 활성과 관절 기형이 증가합니다. 이러한 기능적으로 구별되는 섬유아세포는 RA가 있는 인간 관절에서도 관찰됩니다. 실제로, FAPa + THY1 + 섬유아세포는 골관절염(OA) 환자보다 RA 환자의 관절에 더 풍부하며,70 그들의 염증 신호를 예시합니다. 또 다른 연구는 벌크 RNAseq 및 scRNA-seq로 인간 활막 조직을 조사하고 뚜렷한 표면 단백질 발현을 갖는 세 가지 주요 섬유아세포 하위 집합을 확인했습니다.⁷¹ 그 중 Pdpn + THY1 + CD34- 섬유아세포는 염증이 있는 활막의 혈관주위 영역에서 확장되고 RA에서 활막 염증의 중증도와 양의 상관관계가 있습니다. Pdpn + THY1 + CD34- 섬유아세포는 시험관 내에서 높은 이동성 및 증식성 프로파일을 나타냅니다. 흥미롭게도 이러한 Pdpn + THY1 + CD{5}} 섬유아세포의 대부분은 cadherin-11을 발현하며, 이는 뮤린 활액 섬유아세포의 병리학적 특성의 기초가 됩니다.72 RA에서 전염증성 섬유아세포를 조절하는 기본 메커니즘도 조사되었습니다. Wei et al은 Notch3 신호전달이 THY1의 분화와 RA의 활액 염증의 기초가 되는 승화 섬유아세포를 지배한다고 밝혔습니다.73 Notch3 신호전달의 유전적 고갈 또는 약리학적 차단은 RA의 마우스 모델에서 관절 염증과 뼈 침식을 약화시킵니다. 전반적으로, 이러한 발견은 염증성 섬유아세포를 특이적으로 표적화하는 것이 RA에서 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 나타냅니다.

섬유아세포는 또한 타고난 면역 세포로 작용합니다. 혈관주위세포/섬유아세포는 TLR(Toll-like receptors)과 같은 여러 패턴 인식 수용체를 발현하고 국소 염증 캐스케이드를 촉진합니다. Leaf et al은 신장 주변 세포가 TLR 및 MyD{3}}의존적인 방식으로 손상된 세포에서 방출된 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 감지한다는 것을 밝혔습니다. 이는 IL-1 및 IL-18 분비로 이어집니다. 이러한 발견은 혈관주위세포/섬유아세포의 간질 국소화가 초기 손상을 즉시 감지하고 국소 염증의 전파자로서의 기능을 가능하게 함을 보여줍니다. 국소 염증을 전파하는 또 다른 메커니즘으로서, 생체 내 현미경 관찰은 혈관주위세포가 염증 중에 형태를 변경하고 인접한 혈관주위세포 사이에 틈을 형성하여 호중구 이동 및 크롤링을 촉진하는 것으로 나타났습니다.⁷⁵

섬유아세포는 또한 노화된 손상된 신장에서 TLT 형성에 기여합니다.4,76 CXCL13 및 CCL19와 같은 항상성 케모카인을 분비함으로써 TLT 내에 존재하는 섬유아세포는 모집 202|ARAI et al. 림프구를 제거하고 다음 섹션에서 논의되는 바와 같이 TLT를 위한 기능적 스캐폴드를 제공합니다.

4.2|종양 진행의 조절

종양 미세 환경(TME)에서 암 관련 섬유아세포(CAF)는 TME의 기질에서 가장 큰 세포 성분을 구성하고 암 발병 기전에서 중요한 역할을 합니다.⁷⁷ CAF는 ECM 리모델링, 성장 인자 및 전염증성 사이토카인 분비와 같은 여러 메커니즘을 통해 암 진행을 촉진합니다. CAF는 또한 면역 세포의 동원을 조절하고 항종양 면역 반응을 억제합니다.^77,78CAF는 상주하는 기관에 따라 높은 기능적, 지역적 다양성을 보입니다. 예를 들어, 췌관 선암종(PDAC)에서 CAF의 두 가지 다른 하위 유형이 확인됩니다. CAF의 한 하위 집합은 SMA의 발현이 증가된 종양 세포에 인접하여 존재하는 반면 다른 하위 집합은 종양 세포에서 멀리 떨어져 위치하며 다음과 같은 염증성 사이토카인을 분비합니다. 일{0}}.⁷⁹유방암에서 CAF는 기원에 따라 3개의 하위 집단으로 분류되며, 각각은 독립적인 예후 능력을 가지고 있습니다.80 흥미롭게도 연구에 따르면 CAF의 이질적인 하위 집단은 기능적으로 구별되는 두 가지 하위 유형으로 세분될 수 있습니다. ) 및 암 억제 CAF(rCAF).77,81 rCAF의 존재는 증식하는 CAF의 유전적 고갈 또는 기능적 개입이 암 진행을 억제하는 것이 아니라 오히려 촉진한다는 관찰에 의해 제안되었습니다.^82-84rCAFs에 대한 특정 마커는 아직 결정되지 않았지만 최근 연구에 따르면 PDAC의 rCAFs는 Mifflin의 발현을 특징으로 합니다.⁸⁵간엽 간질/줄기 세포를 특이적으로 표시하는 글리코실포스파티딜이노시톨 고정 단백질로 처음 확인되었습니다.{1}} PDAC 환자에서 Meflin과 CAF의 침윤은 긍정적인 결과와 양의 상관관계가 있습니다. 피하 이종이식 마우스 모델의 분석에서, 종양 기질 세포로의 렌티바이러스 유도 메플린 전달은 종양 성장 및 SMA + CAF 침윤을 약화시켰습니다. Mifflin 녹아웃 마우스의 종양 기질은 더 직선적이고 더 넓은 콜라겐 구조를 나타내며, 인간 PDAC에서 Mifflin 발현 수준은 변경된 콜라겐 구조와 관련이 있습니다. 암 진행이 기질 리모델링과 밀접한 관련이 있다는 점을 감안할 때,87 이러한 발견은 Meflin과 CAF가 콜라겐 리모델링을 억제하여 종양 진행을 억제한다는 것을 시사합니다. Meflin과 CAF 개발의 기본 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요하지만 rCAF의 조절은 항암 요법에서 새로운 치료 전략이 될 수 있습니다.

4.3|회생 기능

섬유아세포의 해로운 영향은 이전 섹션에서 설명한 대로 연구 관심을 끌었지만 섬유아세포는 또한 손상으로부터 조직 재생을 촉진합니다. 실제로, 섬유아세포 기능을 억제하는 것이 반드시 더 나은 결과로 이어지는 것은 아닙니다. 예를 들어, 심장에서 Postn과 근섬유아세포의 결실은 적절한 흉터 형성을 방해하여 심실 파열과 높은 사망률로 이어집니다.³²

최근 연구에 따르면 조직 손상 및 복구에서 섬유아세포의 특정 하위 집단이 여러 메커니즘에서 재생 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 피부에서 섬유아세포는 국소화에 따라 두 가지 범주로 세분화됩니다: 상부 진피의 유두 섬유아세포 및 하부 진피의 망상 섬유아세포.88 손상 후 망상 섬유아세포는 유두 섬유아세포 이동 전에 병변으로 동원되고 흉터 형성을 담당하는 콜라겐을 배출합니다. . 대조적으로, 손상 후 나중 시점에 모집되는 유두 섬유아세포는 모낭 재생에 기여합니다. 이러한 발견은 공간적으로 및 기능적으로 구별되는 섬유아세포 아형이 조정된 방식으로 피부 상처 재생에 기여함을 나타냅니다. 최근 scRNAseq 분석은 또한 피부 상처의 섬유아세포가 높은 이질성을 나타내며 12개의 하위 클러스터로 분류될 수 있음을 보여주었습니다.89 Pseudotime 및 RNA 속도 분석은 이러한 클러스터 중 일부가 수축성 표현형에 대한 분화 상태를 나타내는 반면 다른 클러스터는 재생 표현형을 획득한다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 손상으로 인한 조직 복구를 전문으로 하는 피부 섬유아세포의 독특한 하위 집단이 확인되었습니다. 피부 손상 후, 피부와 그 아래의 단단한 구조를 분리하는 젤라틴성 막 구조인 근막에 존재하는 섬유아세포는 피부 표면으로 올라갑니다. 임시 매트릭스. 이러한 "근막 섬유아세포"의 대부분은 생쥐의 등 ​​피부에서 섬유성 계통 세포의 마커로 처음 확인된 engrailed 1(En1)에 의해 표시됩니다.⁹¹ 상처의 근막 섬유아세포의 풍부함은 흉터의 깊이와 양의 상관관계가 있습니다. 실제로, 근막 섬유아세포의 유전적 고갈은 매트릭스가 상처로 들어가는 것을 방지하고 결함 있는 흉터로 이어집니다. 피부 아래에 불투과성 필름을 이식하면 근막 섬유아세포의 이동이 방지되고 흉터가 생깁니다. 또 다른 독특한 섬유아세포 부분집합인 지방세포 전구체 세포(APS)의 기여도 보고되었습니다. AP는 CD301b 및 대식세포와 상호작용하고 부상 후 피부 재생에 기여합니다.⁹² 전반적으로, 이러한 발견은 특수 기능을 가진 섬유아세포의 이질적인 부분집단이 손상 후 피부 재생에 기여함을 시사합니다.

이러한 "재생 섬유아세포"는 또한신장. 현미경 관찰에서 근섬유아세포는 손상된 세뇨관 주위를 이동하고 신장 손상 모델에서 구조적으로 지지하는 것으로 나타났습니다. 이는 근섬유아세포가 세뇨관 세포 재생을 촉진할 수 있음을 시사합니다.93 P{1}}Cre: DTR 마우스를 활용하여 디프테리아 독소(DT) 투여 신장에서 P0-Cre 계통으로 표지된 상주 섬유아세포가 고갈됨에 따라 손상 초기 단계에서 섬유아세포 고갈이 세뇨관 재생을 약화시키고 신장 손상을 악화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.⁹⁴ 흥미롭게도, 섬유아세포는 손상에 대한 반응으로 레티노산 합성의 속도 제한 효소인 레틴알데히드 탈수소효소 2(RALDH2)의 발현을 상향 조절합니다. 레티노산 수용체(RAR)는 근위 세뇨관 세포에서 발현되고, RAR 표적 유전자의 산물인 B-크리스탈린은 손상된 근위 세뇨관 세포에서만 상향 조절됩니다. RAR의 역 작용제는 시험관 내에서 관 세포 증식을 약화시킵니다. 배아의 간질 간엽에서 분비되는 레티노산을 감안할 때신장요관 싹의 발달에 필수적이며,^95,96이러한 발견은 RALDH2와 근섬유아세포가 손상 초기 단계에서 레티노산 신호를 통해 손상된 근위 세뇨관의 재생에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.