2부: 3-하이드록시페닐아세트산: 혈압을 낮추는 플라보노이드 대사 산물
Mar 10, 2022
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4. 토론
다양한 페놀 대사 산물의 스크리닝플라보노이드22명 중 4명이 강력한 혈관 확장제임을 보여주었습니다. 이러한 결과에 이어,심혈관3-(3-히드록시페닐)프로피온산, 34-디히드록시페닐아세트산(DHPA) 및 4-메틸 카테콜의 효과를 생체 내에서 확인하고 이들의 작용 메커니즘을 연구했습니다. 생체 외 [14,15]. 또 다른 플라보노이드 대사산물인 3-HPAA는 래트 대동맥의 초기 스크리닝에서 완전한 이완을 생성할 수 없었기 때문에 추가 조사에서 일시적으로 제외되었습니다. 이 작업에서 우리는 이전 연구를 확장하고 3-HPAA에도 집중하기로 결정했습니다. 우리는 (1) 자발적인 고혈압 쥐의 생체 내 및 다른 실험 모델 (돼지 관상 동맥 고리)의 생체 외 모두에서 혈관 확장 효과를 확인하고 (2) 이 작용의 메커니즘을 연구하는 것을 목표로 했습니다.
3-HPAA가 SHR의 생체 내 혈압 및 심박수에 미치는 영향
3-HPAA는 이전의 생체 외 스크리닝[14]에서 덜 강력한 혈관 확장제였지만, 이 작업에서는혈압정맥 투여 후 자발적인 고혈압 쥐의 생체 내. 일시 투여 시 평균, 수축기 및 이완기 혈압이 감소했습니다. 예상외로 확장기 혈압에 대한 상당한 효과는 10ugs.kg-1의 매우 낮은 용량 후에 이미 관찰되었습니다. 이 반응의 정도는 상대적으로 높았습니다(약 20%). 3-HPAA의 복용량이 증가함에 따라 효과는 약 25%로 약간만 증가했습니다. 수축기 혈압의 경우에도 100ug.kg-I 투여 후 유의한 감소(약 15%)가 있었고 발견된 최대 감소가 약 25%인 경우에도 마찬가지였습니다. 동물들 사이에 가변성이 있어 가변 값이 나타났습니다. 그러나 효과의 용량 의존성은 분명했습니다. 대조적으로, 정맥내 일시 투여 후에는 심박수의 변화가 관찰되지 않았습니다. 이것은 심장이 혈압 강하 효과에 관여하지 않고 그 효과가 오로지 말초 이완에 기초함을 의미할 수 있습니다. 동맥혈압의 현저한 감소에 따른 교감신경계에 의한 심박수의 피드백 증가는 임상적으로 부적합하기 때문에 심박수 변화의 부재는 안전성 관점에서도 중요합니다. 채널 차단제 니페디핀[24].
실제 상황에서 섭취한 플라보노이드의 대장 대사산물은 GIT에서 지속적으로 흡수됩니다. 이를 모방하기 위해 다른 실험 세트에서 3-HPAA를 다른 속도로 천천히 정맥 주입했습니다. 이전의 일시 투여와 유사하게 평균, 수축기 및 이완기 혈압의 감소가 관찰되었습니다. 효과는 용량 의존적이었고 1 및 5mg.kg-1·min-I최대 약 50%의 혈압 강하에 도달하여 상당한 효과가 나타났습니다. 다시 말하지만, 5분 지속 주입 동안 또는 동물 모니터링의 다음 10분 동안 심박수의 유의한 변화가 관찰되지 않았습니다.
혈압에 대한 이러한 영향은 실질적인 영향을 미칠 수 있습니다. 식단의 플라보노이드는 소장에서 잘 흡수되지 않습니다. 그들은 결장에 도달하여 미생물 대사를 겪습니다. 박테리아 분해 과정은 2,{1}}위치에서 이중 결합이 감소한 후 C-고리 분열로 구성됩니다. 다음 단계는 3-하이드록실 그룹의 존재 여부에 따라 다릅니다. 이 하이드록실을 갖지 않는 플라본은 하이드록시페닐프로피온산 유도체를 생성하는 반면, 3-하이드록실을 포함하는 플라보놀은 하이드록시페닐 아세트산 유도체를 생성합니다[25]. 그러나 3-HPAA는케르세틴. 또한, 혈관 확장 활성이 있는 중요한 대사 산물인 DHPA는 3-탈수산화 후 HPAA를 생성하고 다른 혈관 이완제 화합물,3,{2}}디하이드록시벤조산/프로토카테추산{{3}을 생성합니다.{3} }HPAA는 혈관 비활성 히푸르산과 벤조산으로 더 분해됩니다(그림 1)[15,26]. 일반적으로 작은 플라보노이드 대사산물은 모체 플라보노이드보다 높은 혈장 농도를 나타내며 일반적으로 1~615nM 또는 경우에 따라 42.9uM 범위에서 최고 농도에 도달할 수 있습니다[17]. 3-HPAA도 마찬가지인 것 같습니다. 동물 연구에서 저빌에 대한 위관 영양법을 통해 칼라페이트 열매 추출물(~2.6mg의 페놀 화합물 제공)을 투여하면 약 3-HPAA의 최대 혈장 농도가 나타났습니다. 4시간 후 300nM[27]. 다른 저자는 단일 {{20}HPAA 정맥주사 2mg 및 4mg을 보고했습니다. kg-Ito 쥐는 약 6mg.L{25}}(~40 uM 및 16 mg.L-1(~100 μM)의 최대 혈장 농도를 나타냈습니다. [28]. 우리 연구에서 최대 용량 bolus로 정맥내 투여된 것은 10mg.kg-1이었습니다. 따라서 우리는 [28] 달성된 최대 혈장 수준이 100에서 200μM 사이일 수 있다고 추정할 수 있으며, 이는 생리학적으로 보다 11-22배 더 높습니다. 감지됨 [17]. 중요하게도, 이완기 혈압에 대한 상당한 영향이 이미 10 ug.kg-1의 투여량에서 관찰되었으며, 이는 100-200 nM의 달성 가능한 농도에 대략 해당할 수 있습니다. 유사도 사실입니다. 주입을 통한 투여의 경우 1 mg·kg-I.min의 용량은 약 10 μM의 혈장 농도를 초래할 수 있습니다[28], 이는 식이에 의해 생성되는 총 수준 범위 내에 있습니다[17]. 5 mg.kg-.min-I의 용량은 폴리페놀이 풍부한 식단을 통해 달성하기 어려울 수 있으며, 이 경우 3-HPAA는 대신 약물이나 보충제로 적용될 수 있습니다. 동물의 외삽 인간에게 데이터 쉽지 않다; 그러나 이러한 농도는 플라보노이드가 풍부한 식단을 섭취한 후 인간에서 달성할 수 있으며 혈관계에 대한 영향과 관련될 수 있습니다[17]. 불행히도 3-HPAA에 대한 운동 데이터는 여전히 제한적입니다. 참가자 72명을 대상으로 한 8-주간 위약 대조 식이 시험에서는 베리 섭취 후 HPAA의 혈장 수준(~180에서~250 nM)이 유의하게 증가했으며, 이는 1인당 약 837mg의 폴리페놀을 제공했습니다. 낮. 또한 3-HPAA[29]의 소변 배설도 87% 증가했습니다. 또 다른 연구에서는 787mg의 폴리페놀이 함유된 크랜베리 주스를 섭취한 지원자 10명의 혈장과 소변에서 60가지 다른 페놀 대사산물을 발견했습니다. 3-HPAA는 혈장에서 결정된 대사 산물 중 하나였으며 약 10시간 후에 최대 농도가 ~600nM에 도달했습니다[17]. 9명의 건강한 청년을 대상으로 한 또 다른 운동 연구에서는 (폴리)페놀의 생체이용률이 섭취량에만 의존하지 않는다는 것을 보여주었습니다. 폴리페놀 766mg의 양은 최대 HPAA 혈장 농도가 ~260nM인 반면, 양의 두 배 이상을 섭취하면 더 낮은 수준(~240nM)이 나타났습니다[30]. 그럼에도 불구하고 두 경우 모두 혈장 농도는 약 250nM에 도달했습니다.
생체 외 연구된 3-HPAA의 혈관 효과 메커니즘
PubMed 데이터베이스에서 "{0}}hydroxyphenyl acetic acid"라는 키워드로 데이터 검색을 수행했습니다. 발견된 110개의 기사를 분석한 결과 3-HPAA 약동학 및 약력학 연구에 대한 데이터가 제한적이라는 결론을 내릴 수 있었습니다. 우리의 최고의 지식은 존재하지 않습니다. 한 연구에서만3-HPAA가 결장암 세포에서 COX-2 단백질 수준을 감소시키지만 PGE2 생성에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다[31].
생체 내 실험에서와 같이 3-HPAA는 혈압을 용량 의존적으로 감소시켰고 심박수에는 영향을 미치지 않았습니다. 우리는 관찰된 효과의 메커니즘이 3-HPAA의 직접적인 작용에 있다고 가정했습니다. 혈관계. 따라서 우리는 작용 메커니즘을 탐구하기 위해 다양한 보완적인 생체 외 실험을 수행했습니다. 체코에서는 3R(Replacement, Reduction, Refinement)에 따라 실험 동물의 사용을 줄이려는 명백한 호소가 있기 때문에 신선한 심장에서 얻은 돼지 관상 동맥의 사용으로 구성된 대체 모델을 선택했습니다. 지역 도축장에서 얻습니다. 이 모델은 최적이 아니었습니다. 첫째, 쥐의 대동맥보다 훨씬 더 높은 농도에서 혈관 확장이 관찰되었으며, 둘째, 이 농도는 식이를 통해 달성할 수 있는 농도보다 약 100배 더 높습니다[17]. 이러한 제한에도 불구하고 이 설정은 실험 그룹 간의 차이를 볼 수 있게 하여 작용 메커니즘을 결정하는 데 충분했습니다. 반면에 돼지와 인간은 심혈관계와 관련하여 많은 유사점을 분명히 공유한다는 장점이 있습니다[32]. 3-HPAA는 생체 외에서 돼지 관상 동맥의 용량 의존적 혈관 확장을 일으키는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 내피 유래 NO의 참여와 함께 내피에 의해 적어도 부분적으로 매개되었습니다. NO와 대조적으로, 우리는 내피 M 수용체, COX, SKca 및 IKca 채널의 참여를 확인하지 않았고 평활근 Cay1.2 채널(L형)에 대한 직접적인 영향도 확인하지 않았습니다.
NO는 이전에 내피 유래 이완 인자로 언급되었으며 혈관 생리학에서의 역할은 잘 알려져 있습니다. 간단히 말해서, 내피 세포에서 eNOS에 의해 합성된 후 NO는 혈관 평활근 세포로 확산되어 용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC) 및 cGMP-PKG 경로를 활성화합니다(그림 8). PKG는 차례로 평활근에 존재하는 다양한 Kt 채널, 즉 대용량 칼슘 활성화(BKca), ATP 민감(KATP), 내부 정류기(KIR) 및 전압 개폐(Kv)를 활성화하여 K 플러스 이온의 이동. 이것은 결과적으로 전압 개폐 칼슘 채널(주로 L형)의 억제와 세포외 Ca2 플러스 유입의 차단과 함께 음의 막 전위의 증가로 이어집니다. 세포내 Ca2+의 수준은 또한 PKG에 의해 또는 NO에 의해 직접적으로 SERCA의 활성화를 통해 조절되고 [33], IP3R 채널의 억제에 의해 조절됩니다. NO 매개 효과의 부족은 다양한 병리와 관련이 있습니다. SHR 34의 대동맥에서 eNOS의 감소된 발현과 활성이 발견되었으며 유전자 변형 고혈압 쥐의 장간막 동맥과 대동맥의 내피 및 혈관 평활근 세포에서 손상된 NO 생성이 입증되었습니다[35]. 인간 연구에서 본태성 고혈압 환자에서 비정상적인 내피 기능이 보고되었습니다[36]. 내피 기능 장애는 이 기전이 NO의 합성, 방출 또는 확산의 감소에 기반하는지 여부를 지정하지 않고 NO[37]의 손상된 혈관 생체이용률과 관련이 있습니다. 최근에 가정된 메커니즘에는 NO 분해를 촉진하는 산화제 상태의 증가도 포함됩니다[38,39]. 따라서 위에서 설명한 메커니즘은 3-HPAA(그림 8)의 혈관 확장 효과와 잠재적인 혈관 보호 효과에 기여할 수 있습니다. 중요한 것은, 이것이 SHR의 3-HPAA 혈관 확장 효과에 대한 매우 높은 민감도와 돼지 심장의 건강한 관상 혈관의 낮은 민감도 사이의 큰 차이의 이유일 수 있지만, 이 이론은 추가 연구에서 확인되어야 합니다.
이것이 사실이라면 3-HPAA에 의해 유도된 NO합성의 문제가 발생합니다. 3-HPAA의 pKa 값은 4이며, 이는 생리학적 pH에서 물질이 대부분 이온화됨을 의미합니다. 이것은 수동적 막횡단 수송을 방해합니다. 그러나 운송 시스템의 존재가 확인되지 않았으며 배제할 수 없습니다. eNOS의 활성화는 종종 세포질 Ca2t의 증가에 의해 유발됩니다. 우리 실험에서 3-HPAA 혈관 확장은 내피 IKCa 및 SKCa 채널의 활성에 의존하지 않았습니다. 이 두 채널은 모두 Ca2+에 민감하기 때문에[40] 세포질 Ca2+ 수준의 이전 증가는 가능성이 없습니다. 따라서 두 번째 메신저의 DAG + IP,/PKC + 세포질 Ca2 + 증가와 결합된 GPCR인 내피 M-수용체는 관련되지 않았습니다. 이는 아트로핀에 의한 차단이 3-HPAA . 이 관찰은 쥐의 심박수에 변화가 없었다는 사실과 함께 3-HPAA에 대한 직접적인 콜린 유사 작용 활동이 있을 것 같지 않음을 시사합니다. 포유동물에서 설명된 무스카린 수용체에는 큰 상동성이 있습니다. 쥐의 M1에서 Ms, 돼지의 M1에서 M은 이러한 수용체의 인간 아미노산 서열과 90% 이상의 상동성을 나타냅니다[41]. 마지막으로 중요한 것은 NO 외에도 내피 혈관 확장은 다른 내피 제품에 의해 매개될 수 있으며 그 중 사이클로옥시게나제 경로 프로스타사이클린(PGI2)의 매개체입니다. 3-HPAA의 경우에는 사이클로옥시게나제 차단제인 인도메타신의 존재가 효과가 없었기 때문에 그럴 가능성이 없습니다.
이전에 우리는 생체 외 쥐 대동맥에서 또 다른 중요한 대장 대사 산물인 DHPA를 연구했습니다. 그것의 혈관 확장 효과는 또한 내피에 부분적으로 의존했지만, 내피 IKc.channels 및 COX의 관여와 함께, 따라서 케이블링 의존적이었다[15]. 이것은 플라보노이드의 혈관 확장성 대장 대사 산물이 다른 작용 기전을 통해 작용할 수 있음을 의미합니다. 실제 조건에서 다른 메커니즘의 존재와 여러 대장 대사 산물의 상호 작용은 혈관 확장을 촉진할 수 있습니다. 이 가설은 대장 대사 산물의 혼합물에 대한 생체 내 연구에 따른 것입니다[42]. 흥미롭게도 일부 연구에서는 모체 플라보노이드인 케르세틴도 혈관 작용을 한다는 것이 입증되었습니다. 이는 eNOS를 활성화시키며, 이 작용은 세포질 Ca2의 증가에 의해 매개되며, 이후 Ca2+-활성화된 K 채널, 주로 SKca를 활성화하고 내피 세포의 과분극을 유발합니다[43,44]. 따라서 케르세틴은 다른 방식으로 작용합니다. 그러나 부모의 생체이용률케르세틴낮고[45,46], 따라서 혈관 확장에 대한 직접적인 영향은 아마도 중요하지 않을 것입니다.
이 논문에 발표된 연구는 몇 가지 한계가 있습니다. 예를 들어, 돼지 관상동맥은 저항 혈관이 아니지만 동맥 혈압 강하 효과는 저항 혈관의 확장과 관련이 있을 수 있습니다. 단일 볼루스의 정맥주사 또는 느린 정맥주사 주입은 인간이 주로 다음과 같은 형태의 플라보노이드를 여러 번 섭취하는 실제 노출 시나리오를 모방하지 않습니다.배당체, 하루 종일. 따라서 대사 산물의 혈장 프로필이 다를 수 있습니다. 중요한 것은 섭취한 플라보노이드가 하나로 대사되지 않고 대사 산물의 혼합물로 대사된다는 것입니다. 그들 중 많은 것들이 혈관 작용을 할 수 있고 그들 사이의 상호 작용이 최종 효과에 영향을 미칩니다. 더욱이, iapplication은 장내 미생물총의 역할과 3-HPAA 및 모 플라보노이드의 기타 대사산물 생산의 변동성을 평가할 수 없습니다. 향후 연구에서는 NO의 가능한 역할을 포함하여 심혈관계에서 생물학적 활성과 3-HPAA의 작용 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 이러한 문제를 해결하기 위해 노력해야 합니다.
5. 결론
데이터는 다음과 같은 강력한 증거를 제공했습니다.플라보노이드3-인간의 장내 미생물에 의해 형성되는 대사산물인 HPAA는 혈관 작용을 하며 혈압을 낮춥니다. 또한, 결과는 달성 가능한 농도에서 혈압 감소가 달성될 수 있음을 시사합니다. 이러한 발견과 함께 우리는 저혈압 효과가 심장에 대한 직접적인 작용의 결과가 아니라 혈관 기반일 가능성이 더 높다는 것을 입증했습니다. 마지막으로, 3-HPAA로 유도된 혈관 확장은 적어도 부분적으로는 내피에 의해 매개되며, 여기서 NO 의존적 효과가 역할을 할 수 있습니다.
보충 자료: 다음 지원 정보는 https://www.mdpi.com/article/1{{1{12}}}}.339{{2{22}}}}/nul4020328/s1에서 다운로드할 수 있습니다. 그림 S1. 3-HPAA의 일시 정맥주사 후 평균 혈압의 변화. 그림 S2. 3-HPAA의 일시 정맥내 투여 후 심박수의 변화. 그림 S3. 3-HPAA 주입(0.05,0.25,1 및 5 mg.kg-1분{17}})이 자발적인 고혈압 쥐의 수축기, 이완기 및 평균 혈압에 미치는 영향. 그림 S4. 자발적인 고혈압 쥐의 심박수에 대한 3-HPAA 주입(0.05, 0.25,1 및 5 mg.kg-1.min-l)의 효과.
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