2부: 제2형 당뇨병 및 만성 신장 질환 환자에서 피네레논을 사용한 심혈관 및 신장 결과: FIDELITY 통합 분석
May 26, 2022
더 많은 정보를 위해서. 연락하다tina.xiang@wecistanche.com
결과
2015년 9월부터 2018년 10월까지{2}} 48개국의 환자를 선별하고 13 171 환자를 무작위로 선정했습니다(온라인 보충 자료, 그림 S3). 현장 또는 환자 위법 행위와 관련된 중대한 GCP 위반으로 인해 145명의 환자가 잠재적으로 제외되었고(온라인 보충 자료, 부록 참조) 통계 분석이 수행된 13026명의 환자 집단이 남게 되었습니다.
기준선에서 환자 특성, 약물 및 인구 통계는 피네레논과 위약으로 무작위 배정된 환자 간에 균형을 이룹니다(표 2 및 온라인 보충 자료, 표 S1, 이전에 게시됨). 평균 eGFR은 57.6mL/min/1.73m²이고 UACR 중앙값은 515mg/g이었습니다. . 전반적으로 1{10}}.2%, 41.0%, 48.3%의 환자가 중간, 높음, 매우 높음신장병각각의 글로벌 결과 위험 점수 개선(온라인 보충 자료, 그림 S4). 심혈관 질환의 병력은 환자의 45.6%에서 보고되었습니다. 혈당(평균 당화혈색소 7.7%)과 혈압(평균 수축기혈압 136.7±14.2)은 적당히 조절되었다. 기준 심혈관계 약물에는 각각 환자의 72.2%, 56.{13}}% 및 51.5%에서 스타틴, 항혈소판 및 이뇨제가 포함되었고 환자의 99.8%에서 레닌-안지오텐신 시스템 억제가 포함되었습니다. 7.2에서는 글루카곤 유사 펩타이드{{20}} 수용체 작용제(GLP{21}}RA) 및 나트륨-글루코스 공동수송체-2(SGLT{25}}) 억제제를 사용했습니다. 환자의 퍼센트와 6.7퍼센트. 연구 약물 개시 후 시작된 약물은 온라인 보충 자료, 표 S2에 요약되어 있습니다. 추적관찰 기간 중앙값은 3.0년[사분위수 범위(IQR) 2.{35}}.8년]이었습니다.
cistanche가 무엇에 사용되는지 알아보려면 여기를 클릭하십시오.
합성물심혈관 결과(심혈관계 사망까지의 시간, 비치명적 M, 비치명적 뇌졸중, 또는 HHF)는 피네레논을 투여받은 환자 825명(12.7%)과 위약을 투여받은 환자 939명(14.4%)에서 발생했습니다(HR,0.{9 }};95% Cl,0.{12}}.95;P{14}}.{19}}018;그림 1 및 2). HHF의 발생률은 플라시보에 비해 미세하지 않은 그룹에서 발생했습니다(HR,0.78;95% Cl,0.66-0.92[P{25}}.0030], 그림 2 및 3).심혈관 사망 및 비치명적 M1 발생률은 심혈관 복합 결과와 방향적으로 일치하였고; 비치명적 뇌졸중은 finerenone 및 위약과 유사했습니다(그림 2 및 3). 3년 후 2.2%의 그룹 간 위험 차이에 기초하여46(95% Cl,29-109) 환자는 하나의 복합 심혈관 결과 사건을 예방하기 위해 피네레논으로 치료해야 합니다. 사전 지정된 하위 그룹(SGLT{40}} 억제제 또는 GLP{41}}RA 기준선 사용 포함, 온라인 보충 자료, 그림 S5) 및 사전 지정된 '치료 중 민감도 분석(모든 사건 포함)'에서 일관된 결과가 관찰되었습니다. 무작위 배정부터 연구 약물의 마지막 섭취 후 최대 30일까지) 주요 분석 결과를 확인했습니다(온라인 보충 자료, 표 S3). P 상호 작용 값을 포함하여 FIDELITY의 개별 시험에 의한 심혈관 및 신장 종말점 각각에 대한 결과는 온라인 보충 자료(그림 S6)에 나와 있습니다.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>4주 이상 동안 기준선에서 eGFR의 57% 감소 또는 신장 사망)은 360(5.5%)에서 발생했으며 위약 대비 파인에논 투여군(그림 1 및 2)에서 유의하게 낮았습니다. ) 피네레논을 투여받은 환자 및 위약을 투여받은 환자 465명(7.1%)(HR,{15}}.77;95% Cl,{29}}.{16}}.88; P{18}}.{ {32}}002); 3년에 1.7%의 그룹 간 위험 차이를 기준으로 치료에 필요한 수는 60(95% Cl, 38-142)이었습니다. eGFR 구성 요소가 57% 이상 감소한 지속된 분석은 30을 보여주었습니다. 위험 감소율(HR, 0.70;95% Cl, 0.{33}}.83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
40% 이상의 eGFR 감소가 지속되는 신부전의 복합 신장 결과, 또는신장 사망각각 854명(13.1%) 및 995명(15.3%) 환자에서 피네레논과 위약을 투여받았습니다(HR, 0.85;95% Cl,0.{1{27}}} }.93, P=0.{30}}004, 그림 1 및 2). 모든 원인으로 인한 사망률(그림 1 및 2) 및 모든 원인으로 인한 입원(그림 2)은 피네레논 투여군에서 위약군과 유의한 차이가 없었습니다(각각 P=0.051 및 P{22}}.087). . 기준선에서 4개월까지 UACR의 평균 변화는 위약군에 비해 피네레논 군에서 32% 낮았으며(기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화 비율, 0.68;95% Cl,0.{31}}.70), 효과는 내내 유지되었습니다. 시험(온라인 보충 자료, 그림 S7A).
조사자가 보고한 치료 관련 부작용의 유사한 발생률은 치료 그룹 간에 관찰되었습니다(표 3 및 온라인 보충 자료, 표 S4). 중대한 이상반응은 피네레논 그룹 환자의 31.6%, 위약 그룹 환자의 33.7%에서 발생했습니다. 급성 신장 손상을 포함한 신장 관련 이상 반응은 그룹 간에 유사한 비율의 환자에서 발생했습니다. 고칼륨혈증 관련 이상반응은 피네레논(14.{11}}%)에서 더 자주 발생했습니다. 위약(6.9%), 그러나 고칼륨혈증 관련 이상반응은 치명적이지 않았으며 극히 일부만이 영구적인 치료 중단으로 이어졌습니다[1.7%(발생률 0.66/100 환자-년) 및 0.6%(각각 100 환자-년당 발병률 0.22] 또는 입원(0 각각 .9% 및 0.2%). 치료 4개월 후 기준선으로부터 혈청 칼륨의 변화는 +0.21mmol/L[표준편차(SD)0.47mmolL](finerenone 포함) 및 + 0.02mmol L(SD 0.43mmol/L)(위약 포함)이었습니다. 평균 혈청 칼륨은 그 후 시간이 지남에 따라 안정적이었습니다(보충 자료 온라인, 그림 S7B).
저칼륨혈증은 피네레논(1.1%) 대 위약(2.3%)에서 덜 자주 발생했으며 여성형유방증은 피네레논 그룹(0.1%)과 위약 그룹(0.2%)에서 유사했습니다. . finer-none을 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 평균 수축기 혈압이 약간 감소했습니다[4개월의 평균 수축기 혈압 변화는{{1{13}}}}.2mmHg(SD 15.{15}} mmHg) 미세-없음 및 플러스 0.5 mmHg(SD 14.6mmHg) 위약 포함; 온라인 보충 자료.
논의
광범위한 스펙트럼을 가진 13 026명의 환자로 구성된 두 가지 보완 시험의 통합 분석CKD그리고제2형 당뇨병, 모두 최적화된 용량의 ACEi 또는 ARB로 치료했습니다.7.10 위약 대비 피네레논 사용 시 심혈관 및 신장 보호에 대한 강력한 증거를 제공합니다. FIDELIO-DKD 시험 결과에 따르면, 현재 피네레논은 제2형 당뇨병과 관련된 CKD가 있는 성인 환자에서 지속적인 eGFR 감소, ESKD, 심혈관 사망, 비치명적 M1 및 HHF의 위험을 줄이는 것으로 표시됩니다.7·16 피델리티 집단에서 상대적 위험 감소는 복합 심혈관 결과의 경우 14%, 복합 신장 결과의 경우 23%였습니다. 기준선 인구 통계 및 임상 특성에 따른 하위 그룹의 심혈관 결과는 일반적으로 일관되었습니다. 이 분석의 결과는 두 개의 임상시험을 별도로 고려하여 얻을 수 없었던 정밀도로 CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 광범위한 스펙트럼에 걸쳐 피네레논의 안전성과 효능에 대한 확신을 제공합니다.
MRA는 박출률이 감소된 만성 증상-자동 심부전 환자의 치료에 사용됩니다. 이러한 환자는 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 연구에서 제외되었습니다710). CKD 및 제2형 당뇨병 환자는 제한적입니다. FIDELITY 분석은 심부전 발병 위험이 높은 인구집단인 CKD 및 제2형 당뇨병 환자에서 피네레논 사용이 HHF를 예방한다는 증거를 제공합니다. FIDELITY 분석에서 HHF는 만성 증상성 심부전 환자를 제외한 모집단에서 피네레논의 심혈관 혜택의 주요 동인이었고, 위약 대비 상대 위험도가 22% 감소했습니다(P{8}}.0030). 방문 시 박출률이 감소했습니다.710이 발견은 심부전이 CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 이환율 및 의료 비용의 주요 원인이기 때문에 중요합니다{13}}. 따라서 그러한 사건을 예방하면 환자의 결과를 개선하고 잠재적으로 의료 비용을 줄일 수 있습니다. 또한, 피네레논이 CKD 스펙트럼 전반에 걸쳐 HHF 위험을 낮춘다는 사실은 이 위험 인자에 대해 모든 제2형 당뇨병 환자를 선별할 필요성을 강조합니다.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>eGFR의 57% 감소는 30%, ESKD는 20%, eGFR의 지속적인 감소는<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
이중 레닌-안지오텐신 계통 차단에 대한 이전의 시험은 CKD 및 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 신장 보호를 나타내지 않았으며, 이는 레닌-안지오텐신-알도스테론 계통이 차단되는 방법이 중요함을 시사합니다.42 FIDELITY 분석은 병인에서 MR 과활성화의 강력한 효과를 시사합니다. CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 및 CKD 진행 둘 다.
CREDENCE 또는 DAPA-CKD와 같은 CKD 및 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT{0}} 억제제를 평가하는 이전 연구에는 FIDELITY 분석보다 CKD 스펙트럼의 상당히 작은 부분을 나타내는 환자 모집단이 포함되었습니다.27 시험이 모집단에서 다르기 때문에 , 디자인 및 이전에 설명한 기타 측면에서 그 결과를 FIDELITY 분석과 직접 비교할 수 없습니다.1FIDELITY에서 877명의 환자(6.7%)가 SGLT{8}} 억제제를 투여받았고 944명의 환자(7.2%)가 GLP를 투여받았습니다{12} }기준선에서의 RA 및 피네레논의 심혈관 및 신장 이점은 SGLT{13}} 억제제 또는 GLP{14}}RA 환자에서 피네레논과 엠파글리플로진의 초기 조합에 대한 전임상 데이터가 없는 환자만큼 큽니다. 고혈압 유발 말단 기관 손상에 대한 쥐 모델에서 복합 접근법이 다양한 심장신장 결과에 걸쳐 보호 효과를 부여하는 것으로 나타났습니다.28 SGLT{18}} 억제제 또는 GLP{19}}RA 위에 inerenone을 추가하는 데, 이는 고유한 작용 메커니즘과 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 이는 피네레논과 SGLT{20}} 억제제 또는 GLP{21}}RA 병용 요법의 무작위 시험이 아니었으며 이러한 제제의 병용 요법의 효능과 안전성은 향후 임상 시험 및 분석에서 결정될 것입니다.
그 작용 기전으로 인해 finerenone 치료는 MR 길항 작용을 통해 혈청 칼륨 농도를 증가시킬 것으로 예상됩니다. FIDELITY에서 고칼륨혈증은 위약에 비해 finerenone에서 더 자주 발생했습니다. 그러나 임상적 영향이 있는 고칼륨혈증 관련 유해 사례의 발생률은 낮았으며, 고칼륨혈증 관련 영구 치료 중단은 피네레논을 투여받은 환자의 단 1.7%, 위약 투여군의 중앙값 추적 관찰 기간 동안{4}}.6%였습니다. 3.{8}}년(IQR 2.{10}}.8년) 저칼륨혈증은 위약 치료 환자보다 피네레논 치료 환자에서 덜 자주 발생했습니다.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >칼륨 농도가 다음으로 떨어질 때까지 5.5mmol/L이 검출되었습니다.<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
유사한 프로토콜을 사용하는 두 연구에 대한 이 사전 지정된 통합 분석에는 CKD 및 제2형 당뇨병 환자가 많이 포함되었지만, 비단백뇨 CKD 환자는 포함하지 않았고 소수의 흑인 환자만 포함되었다는 한계가 있습니다. FIGARO-DKD 및 FIDELIO-DKD 연구의 설계 이후 SGLT{4}} 억제제는 CKD 및 제2형 당뇨병 환자의 치료 옵션으로 등장했습니다. 연구 시작 및 일관된 심혈관 이점이 이 그룹에서 관찰되었습니다.
결론적으로, 피네레논은 제2형 당뇨병 환자에서 CKD의 스펙트럼에 걸쳐 위약에 비해 임상적으로 중요한 심혈관 및 신장 결과의 위험을 감소시켰습니다. 결과는 이 환자 집단에서 결과를 개선하기 위해 CKD가 진행되기 전에 조기 치료의 중요성을 강조합니다.
