2부: 신장 기능과 지질 대사는 유두주위 망막 신경 섬유층 두께의 주요 예측인자 - LIFE-성인 연구
Mar 01, 2022
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결과
전체 연구 모집단의 기준 특성(N =8952)
성별로 계층화된 코호트의 기준 특성은 표 1과 같다. 전체 인구의 평균±표준편차 연령은 57.8±12.4세였다. 전체 코호트에서 당뇨병 환자는 약 1243명(13.9%)이었다. 고혈압은 4444명(49.6%)이 있었고, 1130명(12.6%)이 스타틴 치료를 받았다. 또한 현재 흡연자는 1875명(20.9%)이었다. 여성 피험자는 비만(즉, BMI, 허리-엉덩이 비율), 포도당 항상성(즉, 공복 혈당, 공복 인슐린, HbA1c), 혈압, 알부민뇨, 인터루킨{19}} 및 간 효소의 지표가 비교 대상이 더 낮았습니다. 남성 참가자에게(전체 p<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">콜레스테롤, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; 1 번 테이블). 각 부문별 cpRNFLT 및 전체 cpRNFLT의 평균 두께는 표 2에 나와 있습니다. 여성 대상자는 남성 참가자에 비해 모든 부문에서 전체 부문 cpRNFLT와 지역 cpRNFLT가 유의하게 더 두껍습니다(모든 p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">
부문별 cpRNFLT와 심장대사 바이오마커 간의 연관성
신장 기능(즉, eGFR) 및 지질 프로필(즉, HDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤)의 선택된 임상 매개변수에 대한 육안 검사는 이러한 바이오마커와 전체 cpRNFLT 사이에 선형 관계가 있음을 드러냈습니다(추가 파일 1: 그림 S1 ). 따라서 모든 후속 분석에는 선형 회귀 모델이 사용되었습니다. 6개의 개별 부문 각각에 걸쳐 평균된 cpRNFLT와의 다변수 연관성 및 전체 평균은 이전 분석에서 발견된 잠재적 공변량, 즉 연령 [6,14], 성별 [4 ] 및 스캐닝 원 반경 [12-14]. 전체 cpRNFLT와 BMI, 시스타틴 C, eGFR, eGFR 범주 및 CKD의 존재 및 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 ApoB 사이의 중요하고 독립적인 연관성이 각각 발견되었습니다(표 3, 그림 1). 이러한 결과는 신장 기능과 지질 프로필이 cpRNFLT에 기여함을 나타냅니다. 다중비교에 대한 수정은 제2종 오류를 증가시킬 가능성이 있으므로 FDR 수정 없이 반복 분석하여 비교 가능한 결과(데이터는 표시하지 않음)를 보여 결과에서 효과의 유무가 서로 충분히 구별됨을 보여 유의성을 이동합니다. 다중 비교 조정의 한계 내에서 기준은 결론을 변경하지 않습니다. SD-OCT에서 파생된 임상 및 준임상 ONH 이상(녹내장 및 기타 ONH 질병 포함)과 환자가 보고한 녹내장 진단 및 약물에 대해 전체 분석을 추가로 조정했을 때 조사된 모든 바이오마커와 cpRNFLT의 연관성은 사실상 효과의 크기와 방향은 변함이 없습니다(추가 파일 2: 표 S1).
신장 기능 및 부문별 cpRNFLT
cpRNFLT와 신장 기능 마커의 연관성은 세 가지 시간 영역(즉, T, TS, TI)과 NI(표 3, 그림 1) 모두에서 거의 동일하게 유지되었습니다. 보다 상세하게는 전역적, 일시적 및 NI cpRNFLT가 시스타틴 C, eGFR, eGFR 범주 및 CKD 상태와 유의하고 독립적으로 관련이 있었다(그림 1). 따라서 eGFR은 각 부문에서 cpRNFLT와 양의 상관관계가 있었으며, 이는 더 나은 신장 기능이 더 두꺼운 cpRNFLT와 관련되어 있음을 나타냅니다(그림 1). 반대로 시스타틴 C, eGFR 범주 및 CKD 상태는 TI 및 전 세계적으로 가장 강한 연관성이 관찰된 각 부문에서 cpRNFLT와 반비례했습니다(그림 1). 시스타틴 C가 1mg/l 증가할 때마다 전체 cpRNFLT에서 -2.2 μm 감소했습니다(표 3).
지질 프로필 및 부문별 cpRNFLT
지질 마커는 TS, TI, NS, NI 부문 및 전 세계적으로 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 ApoB에 대한 부문별 cpRNFLT와 통계적으로 유의하고 독립적으로 연관되었습니다(표 3, 그림 1). ).
ApoB 함유 지질 입자(즉, 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 총 콜레스테롤)의 경우 T 및 N을 제외하고 각 지질 측정과 부문별 cpRNFLT 간에 양의 상관 관계가 발견되었으며 비-HDL 콜레스테롤에 대해 가장 강한 연관성이 관찰되었습니다. HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤(그림 1). 대조적으로, HDL 콜레스테롤은 TS, TI 및 전 세계적으로 cpRNFLT와 음의 및 통계적으로 유의하게 관련이 있었으며(그림 1), 이는 HDL 콜레스테롤이 ApoB 함유 지질 입자와 비교하여 cpRNFLT와 반비례한다는 것을 나타냅니다. 따라서 불리한지질 프로필(즉, 높은 총 콜레스테롤, 높은 비-HDL 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤, 높은 ApoB, 낮은 HDL 콜레스테롤) 두꺼운 cpRNFL과 독립적으로 통계적으로 유의하게 관련이 있습니다(그림 1). 임상적으로 non-HDL 콜레스테롤이 1mmol/증가할 때마다 전체 cpRNFLT에서 0.5μm의 증가가 있었습니다(표 3).
기타 바이오마커 및 부문별 cpRNFLT
현재 흡연은 섹터 T 및 모든 비강 섹터(즉, NS, NI, N)에서 cpRNFLT와 유의하고 독립적으로 관련되었습니다(표 3, 그림 1). 글로벌 cpRNFLT와 BMI의 긍정적 인 연관성은 NS 및 NI 부문에서도 확인되었습니다 (표 3, 그림 1). 또한, 당뇨병 상태 및 감마-글루타밀트랜스퍼라제는 각각 cpRNFLT의 TI 및 NI와 유의하게 연관되었다(표 3, 그림 1).
cpRNFLT와 염증 마커 사이의 연관성을 발견하지 못했지만(표 3, 그림 1) 염증이 관찰된 결과를 매개할 수 있습니다. 따라서 모든 분석은 hsCRP에 대해 추가로 조정되었으며 결과는 염증에 대한 추가 조정으로 거의 변경되지 않은 상태로 유지되었습니다(추가 파일 3: 표 S2). 또한, hsCRP 대신 인터루킨-6을 사용할 때 유사한 연관성이 관찰되었습니다(데이터는 표시되지 않음).
민감도 분석 - CKD 위험 그룹, 스타틴 치료, 흡연 상태 및 녹내장 상태
의 마커에 대한 다변수 분석에서 얻은 결과를 확인하려면신장 기능, 우리는 KDIGO [11]에 따라 CKD 위험 그룹을 기반으로 전체 코호트를 계층화했습니다. 진행성 CKD(즉, 중간/높음/매우 높은 위험)가 있는 피험자는 CKD가 없는 참가자(낮은 위험, 추가 파일 4:표 S3)에 비해 전체 및 부문별 cpRNFL이 상당히 얇았으며 이는 회귀 모델의 결과를 뒷받침합니다(표 S3). 삼).
유사한 접근 방식을 사용하여 스타틴 치료를 받는 환자는 비스타틴 사용자에 비해 전체 및 일시적인 cpRNFL이 유의하게 더 얇음을 보여주었습니다(추가 파일 5: 표 S4). cpRNFLT와 지질 프로필의 다변수 분석이 스타틴 사용에 의해 계층화되었을 때,지질 프로필및 cpRNFLT는 전체 코호트와 비교하여 비스타틴 사용자에 대해 유사하게 유지되었습니다(추가 파일 6: 표 S5). 대조적으로, 스타틴 치료를 받은 환자는 섹터 NS에서 비-HDL 콜레스테롤과 cpRNFLT의 긍정적이고 유의하며 독립적인 연관성만 보여주었습니다. , 뿐만 아니라 전 세계적으로(추가 파일 6: 표 S5).
우리는 흡연 상태가 cpRNFLT의 관찰된 결과를 매개하는지 여부를 추가로 조사했습니다.지질 프로필흡연과 지질 프로필 모두 cpRNFLT와 반직관적으로 긍정적으로 연관되어 있기 때문입니다. 베이지안 정보 기준 차이(△BIC)를 사용하여 흡연 상태는 불리한 지질 마커(모두 △BIC)가 있는 cpRNFLT에 대한 선형 회귀 모델에 추가 효과가 없습니다< 2;="" additional="" file="" 7:table="">
각 부문 및 전 세계적으로 연령, 성별, 스캔 반경, eGFR, 비-HDL 콜레스테롤은 cpRNFLT 변화에 독립적으로 기여하는 가장 중요한 요인으로 밝혀졌습니다(현재 데이터 표시). 종합적으로, 이 데이터는신장 기능, 뿐만 아니라 지질 프로필, cpRNFLT(표 3).
cpRNFL 얇아짐이 녹내장과 관련이 있기 때문에[18], 우리는 다음으로 ONH 이상, 자가 보고된 녹내장 진단 및/또는 녹내장 약물(N= 1180 ). 이 하위 집합에서 지질 마커와 cpRNFLT의 연관성은 전체 코호트(표 3)와 비교하여 사실상 변경되지 않았습니다(추가 파일 8: 표 S7).
논의
현재 연구에서 우리는 10개의 000표현형 주제로 구성된 대규모 데이터 세트를 사용하여 부문별 cpRNFLT와 독립적이고 유의하게 연관된 잠재적인 인체 측정 및 심장 대사 마커를 식별합니다[8]. 다른 신장 및 대사 바이오마커가 cpRNFLT와 연관되어 있음을 발견함에 따라 cpRNFLT 프로파일을 임상 및 연구에 번역 구현하려면 향후 연구에서 이러한 교란 요인에 대한 조정이 필요합니다.
우리는 eGFR의 시스타틴 C 기반 계산, 즉 현재 심혈관 위험 평가를 위한 가장 좋은 방정식[10]이 cpRNFLT와 독립적으로 관련이 있다고 보고합니다. 우리가 아는 한, 이전의 대규모 인구 기반 연구는신장 기능부문별 cpRNFLT에서. 당뇨병성 망막병증 환자 60명과 건강한 대조군 20명을 대상으로 한 소규모 연구에서도 더 얇은 RNFLT가 혈청 요소 및 크레아티닌, 즉 신장 기능 장애의 다른 두 가지 대리 지표의 증가와 상관관계가 있음을 보여주었습니다[19]. 또한 중국 제2형 당뇨병 환자 1,408명을 대상으로 한 데이터에서도 eGFR과 cpRNFLT 사이에 긍정적인 관계가 있는 것으로 나타났습니다[20]. 몇 가지 유사한 상관관계에도 불구하고[21], 우리는 SD-OCT에서 파생된 데이터를 안저 사진으로 cpRNFLT를 평가하는 일부 이전 연구와 비교하지 않습니다. 요약하면, 더 얇은 cpRNFLT는 말기 신장 질환(ESKD) 및 사망으로의 진행에 대한 확립된 위험 인자인 CKD의 특징입니다[10,22]. 우리의 데이터가 신장 기능과 cpRNFLT 사이의 독립적인 연관성을 보여주므로, 향후 연구에서는 cpRNFLT가 진행성 CKD 및/또는 사망률의 위험을 예측할 수 있는지 여부와 손상된 신장 기능이 뇌 병변과 유사한 RNFL 특성을 손상시키는지 기계적으로 식별할 수 있는지 여부를 조사해야 합니다. , 백질 병변, 무증상 뇌경색, 미세출혈 및 뇌 위축[23].
별개의 불리한 지질 마커 세트는 우리 코호트에서 cpRNFLT와 유의하고 긍정적으로 연관되었습니다. 따라서 총콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 순환하는 apoB는 T를 제외한 대부분의 부문에서 부문별 cpRNFLT의 양성 예측인자입니다. apoB가 유미미크론, 초저밀도 지단백질, 중간 밀도 지단백질, 및 LDL 입자(총체적으로 비-HDL 콜레스테롤로 요약됨). 따라서 비-HDL 콜레스테롤 및 apoB에 대한 모델의 유사한 결과가 우리의 결과를 입증합니다. 또한 LDL 콜레스테롤은 총 콜레스테롤의 주성분이므로 cpRNFLT와 총 콜레스테롤의 연관성은 약하지만 여전히 apoB, non-HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤에 필적합니다. 우리의 대규모 코호트에서 불리한 지질 입자와 cpRNFLT의 앞서 언급한 긍정적인 연관성은 이러한 지질 입자, 예를 들어 총 콜레스테롤[24] 및 LDL 콜레스테롤[25]도 혈관 및 전체 사망률의 증가를 예측하기 때문에 관심이 있습니다. 또한, HDL 콜레스테롤은 유익한 심혈관 위험 프로필 및 사망률 감소와 관련이 있습니다[26]. cpRNFLT와 유해한 apoB 함유 지질 입자의 양의 상관관계에 대한 데이터에 따르면, HDL 콜레스테롤은 부문별 cpRNFLT와 음의 상관관계가 있습니다. 종합적으로, 우리의 데이터는 높은 apoB, 높은 비-HDL 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤 및 낮은 HDL 콜레스테롤은 더 두꺼운 cpRNFLT와 독립적으로 그리고 통계적으로 유의하게 관련이 있습니다. 중요한 것은 SD-OCT에서 파생된 임상 및 준임상 ONH 이상(녹내장 및 기타 ONH 질병 포함)과 환자가 보고한 녹내장 진단 및 약물 치료가 관찰 결과에 영향을 미치지 않았다는 점입니다(추가 파일 8: 표 S7). 병태생리학적으로 망막은 순환계에서 별개의 콜레스테롤 입자를 빠르게 흡수할 수 있습니다[27]. 또한 콜레스테롤 및 기타 지질 분자의 흡수, 수송, 대사, 합성 및 유출에 필요한 많은 관련 단백질 및 수용체[28]는 인간 RNFL의 세포(즉, 신경절 세포 및 성상교세포 및 뮐러 세포)[29,30]. 더욱이 스타틴과 같은 지질 강하제는 혈액-망막 장벽을 투과할 수 있으며[31], 쥐에 대한 만성(즉, 6주 동안) 심바스타틴 치료는 총 망막 콜레스테롤 함량을 24% 감소시킵니다[31]. 더 자세히 설명하면 simvastatin은 망막 콜레스테롤 생합성을 감소시켰고, 덜하지만 혈청 콜레스테롤의 망막 흡수를 증가시켜 망막 콜레스테롤 함량을 감소시켰습니다[31]. 종합적으로, 망막 지질 합성은 망막 콜레스테롤 함량의 주요 동인인 것으로 보이지만 순환 지질 및 지질 저하 화합물도 망막 콜레스테롤 수치에 크게 기여합니다[31, 32].
따라서, 증가된 순환 지질 수준은 가상적으로 혈류에서 유두주위 망막 조직으로 지질 이동을 유도하고, 동시에 지질 축적에 의해 cpRNFL의 부피를 증가시킬 수 있습니다. 또한, 조절되지 않은 지질 입자는 시신경 머리 주변 혈관계의 내피 세포 및 혈관주위세포에서 콜레스테롤 침착물의 부피 변화 및 축적에 기여할 수 있습니다. 더욱이, 망막 층에 지단백질의 보유는 잠재적으로 지질 변형(즉, 산화된 지단백질, 다양한 형태의 콜레스테롤) 및 유해한 전-염증성, 전-혈관신생 다운스트림 효과(동맥경화성 관상 동맥 질환과 유사한 표현형)를 유도합니다[33]. 이러한 맥락에서 두 과정이 병태생리학적으로 다르기 때문에 불리한 지질 프로필이 녹내장을 예방할 수 없다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 결과적으로, 녹내장에서 신경 섬유의 붕괴는 "정상" cpRNFLT의 순 효과로 인해 불리한 지질 프로필을 가진 환자에서 임상적으로 잠재적으로 모호할 수 있습니다.
스타틴 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 스타틴 치료를 받은 피험자(추가 파일 5: 표 S4)에서 순환계의 지질 수준 감소와 부문별 cpRNFLT 감소는 농도 차에 의한 축적의 가설을 추가로 뒷받침합니다. 유두주위 망막 조직 및 혈관의 지질.
중요하게도, 코호트를 비스타틴 사용자와 비교하여 스타틴 치료 대상으로 계층화한 후 연관성의 방향은 사실상 동일하게 유지되었습니다(스타틴 치료 그룹에서는 통계적 유의성이 부분적으로 손실되었지만)(추가 파일 7: 표 S6). 관찰된 효과에 대한 잠재적인 이유는 스타틴 치료로 인한 지질 대사 변화; cpRNFLT 표현형을 역전시킬 수 없는 스타틴 치료에 의한 지질 프로필에 대한 cpRNFLT 연결의 해리(지질 마커에 대한 스타틴 효과와 대조적으로); 및/또는 하위 분석에 포함된 대상의 감소된 수(N= 1130). cpRNFL 얇아지는 녹내장과 같은 신경병증[34, 35] 및 당뇨병과 같은 전신 질환과 관련이 있기 때문에 당뇨병성 망막병증[36-38]과 관련된 전형적인 망막 결함이 발생하기 전에도 전체 코호트의 지질 데이터 역설적으로 보일 수 있습니다. 다른 한편으로, 우리의 지질 결과는 cpRNFLT에 대한 흡연 상태의 반직관적 효과와 유사합니다. 여기서 흡연은 또한 불리한 지질 프로필과 유사하게 우리 코호트의 비강 섹터 N, NS 및 NI에서 cpRNFLT의 농축과 긍정적인 관련이 있습니다. 흥미롭게도 이러한 데이터는 현재 또는 과거 흡연과 전 세계 cpRNFLT 사이의 양의 상관 관계가 Rotterdam Ⅱ와 Montrachet Study[6]에서도 발견된 최근 메타 분석[6]의 결과와 일치합니다. Telerik[39]의 추가 소규모 사례 대조 연구에서도 3개의 비강 부분에서 수치적으로 더 두꺼운 RNFL을 보여줍니다(그러나 통계적 의미는 NI 부분에서만 달성되었습니다). 흡연은 잠재적으로 지질 프로필을 방해하므로 [40] 흡연 상태와 지질 프로필의 매개 효과를 조사했습니다. 여기에서 흡연 상태는 cpRNFLT와 지질 프로필(추가 파일 7: 표 S6)의 관찰된 연관성을 방해하지 않았으며, 이는 두 변수, 즉 흡연 상태와 지질 프로필이 cpRNFLT에 미치는 별도의 효과를 암시합니다.
에 대해 관찰된 유의미한 연관성과는 대조적으로신장 기능및 cpRNFLT와 관련된 이상지질혈증에 대해 cpRNFLT와 염증, 포도당 항상성, 간 기능, 혈압 및 비만의 마커 사이에 유의한 상관관계를 관찰하지 못했습니다. 일부 [5,41] [7] 연구에서 당뇨병 상태와 cpRNFLT의 엷어짐과의 연관성을 알고 있지만 [7] 전체는 아니지만 대규모 인구 연구에 따르면 임상의는 이러한 심혈관계 위험 지표를 해당 분야의 잠재적 교란 요인으로 고려할 필요가 없습니다. -특정 cpRNFLT 검사.
우리의 결과를 바탕으로 기존(예: 연령, 성별, 주사 원 반경) 매개변수에 추가로 새로 확인된 RNFLT 관련 바이오마커(예: 신장 기능, 지질 프로필, 흡연 상태)를 통합하면 진단이 향상되는지 여부를 추측하고 싶습니다. cpRNFLT를 기반으로 한 초기 안과 질환의
본 연구는 다음과 같은 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째, 연구 모집단은 주로 유럽인을 대상으로 하였기 때문에 연구 결과를 다른 민족의 모집단에 일반화할 수 없을 수 있다. 둘째, 이 연구의 횡단면 설계는 인과적 결론을 허용하지 않습니다. 그러나 현재 연구의 강점에는 매우 높은 수준의 표준화에서 많은 수의 깊이 있는 표현형 주제와 몇 가지 중요한 공변량을 설명하는 철저한 통계적 접근이 포함됩니다.
결론
결론적으로, 신장 기능 및 지질 대사의 마커는 대규모의 심층 표현형 인구 기반 연구에서 부문별 cpRNFLT의 독립적인 예측인자이며 cpRNFLT에 대한 향후 연구에서 중요한 공변량으로 포함되어야 합니다.
작성자 세부정보
라이프치히 문명 질병 연구 센터(LIFE), 라이프치히 대학, 라이프치히, 독일. 독일 라이프치히에 있는 라이프치히 대학교 의료 정보, 통계 및 역학 연구소(MISE). 미국 매사추세츠주 보스턴에 있는 하버드 의과대학 셰펜스 안과 연구소. "의학부 Il-Endocrinology, Nephrology, Rheumatology, University of Leipzig Medical Center, Leipzig, Germany.3Institute of Laboratory Medicine, Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Leipzig, Leipzig, Germany, '임상과학, 중재 및 기술부 스웨덴 스톡홀름 카롤린스카 연구소 신장의학 박사
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