소아 부신 부전: 과제와 해결 방법 Ⅱ

부신 기능부전의 위험이 증가하는 유전 질환 및 기타 상태

콜레스테롤 생합성 장애 중에는 Smith-Lemli-Opitz 증후군이 있습니다.23 소두증, 소악증, 낮게 위치한 후방 회전 귀, 두 번째 및 세 번째 발가락의 합지증, 비정형 생식기가 드물지만 AI와 결합할 수 있습니다. 이 상염색체 열성 질환은 7-디히드로콜레스테롤 환원효소 결함으로 인해 발생하므로 7-디히드로콜레스테롤 증가가 진단입니다. 리소좀산 리파제 A 결핍에서 AI는 다음의 석회화로 인해 발생합니다.부신에스테르화 지질의 축적으로 인해; 유아 형태, 즉 월만병(Wolman disease)의 경우, 간섬유화 및 흡수장애를 동반한 간비대증은 세벨리파제 알파와 같은 효소 대체 요법으로 치료하지 않으면 생후 1년 안에 사망에 이른다.25

부신 발달X-연관 선천성 장애가 있을 수 있음부신저형성증(AHC),13,26 결함이 있는 핵 수용체 DAX-1로 인해 발생하는 장애로, 사례의 약 절반에서 유아기에 염분 소실 AI가 나타나지만 이후 유년기 또는 청소년기에 다음과 같은 두 가지 주요 특징이 나타납니다. 성선기능저하증 성선기능저하증 및 정자형성 장애. 두 가지 증후군이 결합됨부신저형성증자궁 내 성장 제한(IUGR): CDKN1C 기능 획득 돌연변이로 인해 발생하는 IMAGe 증후군에서27, IUGR 및 AI는 골간단 이형성증 및 비뇨 생식기 기형을 나타냅니다. MIRAGE 증후군은 그 대신 SAMD9의 기능 획득 돌연변이로 인한 골수이형성증, 감염, 생식기 이상 및 장질환을 특징으로 하며 사망률이 높습니다.

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일부 다른 조건에서는 AI가 ACTH 저항성으로 인해 발생합니다. 가족성 글루코코르티코이드 결핍증 1형(FGD1)13,29 및 2형(FGD2)30은 결함이 있는 ACTH 수용체(MC2R) 또는 그 부속 단백질 MRAP에서 유래하며, 둘 다 초기 글루코코르티코이드 결핍증(저혈당증, 장기간의 황달) 및 뚜렷한 과다색소침착을 나타냅니다. ACTH 수치가 여전히 상승되어 있음에도 불구하고 일반적으로 코르티솔 대체 요법에 탁월한 반응이 있습니다.

Allgrove 또는 Triple-A 증후군에서13,31 결함이 있는 Aladin 단백질(수하증-이완불능증 부신 부전의 약어)은 일차 ACTH 저항성을 유발합니다.부신 부전이완불능증과 눈물흘림이 없으며 종종 말초, 중추 또는 자율신경의 신경학적 기능장애와 결합됩니다. 이는 표현형적으로 소두증, 저신장 및 피부 과다색소침착을 특징으로 하는 상염색체 열성 질환입니다.32,33

AI와 관련된 대사 장애 중, 스핑고신{0}}인산염 분해효소(SGPL1) 결핍34은 스테로이드 내성 신증후군, 원발성 갑상선 기능 저하증, 잠복 고환, 신경학적 손상, 림프구 감소증, 어린선 등 다양한 특징을 보이는 스핑고지질증입니다. 흥미롭게도 AI가 발생하기 전에 신증후군이 발생하는 경우 후자는 글루코코르티코이드 치료로 가려질 수 있습니다.

부신백질이영양증(ALD)35-37은 결함이 있는 ABCD1로 인한 베타 산화의 X-연관 열성 근위부 장애로, VLCFA(매우 긴 사슬 지방산)의 축적이 거의 모든 부분에 영향을 미칩니다.모든 경우 부신다른 조직들 중에서. 대부분의 환자는 진행성 신경 장애를 나타내지만 일부에서는 AI가 유일한(약 10%) 또는 첫 번째 증상이므로 소년의 설명되지 않는 모든 AI는 혈장 VLCFA 평가를 받아야 ALD를 진단하고 낮은 VLCFA 식이를 통해 대뇌 침범을 줄여야 합니다(Lorenzo의 오일) 및 동종 골수 이식.초기 질병- 변형 치료법이 개발되었습니다. 유전자 치료는 환자의 혈류에 변형된 세포를 재주입하는 렌티바이러스 벡터를 통해 조혈 줄기 세포에 ABCD1 유전자의 새로운 기능적 복사본을 추가합니다. 최근 실험에서는 고무적인 결과가 나타났습니다.38

퍼록신 유전자(PEX)의 돌연변이로 인해 발생하는 젤위거 증후군에서는 퍼록시솜이 없으며, 질병 발현은 신생아기에 발생하며 생후 1년 이후 생존율이 낮습니다. 마지막으로, 미토콘드리아 장애는 때때로 AI를 발생시키는 것으로 설명되었습니다. 피어슨 증후군(철모세포성 빈혈,췌장 기능 장애), MELAS 증후군(뇌졸중과 유사한 에피소드를 동반한 뇌병증) 및 Kearns-Sayre 증후군(외안근마비, 심장 차단, 망막 색소 변화)이 이 부류에 속합니다.39

자가면역 발병(애디슨병)은 이것이 가장 흔한 메커니즘인 청소년 및 성인과 달리 어린이의 원발성 AI 사례의 약 15%를 차지합니다. 이 어린이 중 절반은 다른 분비샘에도 관여합니다. 두 가지 증후군은 특정 조합을 인식합니다. 자가면역 다선 증후군 1형(APS1 또는 APECED)40에서 결함이 있는 자가면역 조절기 AIRE는 AI, 부갑상선 기능 저하증, 성선 기능 저하증, 흡수 장애, 만성 피부 점막 칸디다증을 유발합니다. APS2는 일반적으로 AI, 갑상선염 및 제1형 당뇨병(T1DM)과 함께 후기(34대)에 나타납니다. 21-수산화효소에 대한 항체는 APS의 특징입니다.

유전 질환 외에도 자가면역 질환과 원발성 자가면역 AI 사이의 강한 연관성이 확립되었으며, 후자 환자의 50% 이상이 하나 이상의 다른 자가면역 내분비 질환도 가지고 있습니다. 반면, T1DM, 자가면역 갑상선염, 그레이브스병 환자 중 소수만이 AI에 걸립니다. 예를 들어, T1DM 환자 629명을 대상으로 한 연구에서 단 11명(1.7%)만이 21-수산화효소 자가항체를 나타냈고 그 중 3명은 AI를 가지고 있었습니다.41 그럼에도 불구하고 이 환자들은 질병에 대한 위험이 증가한 것으로 간주됩니다. 잠재적으로 치명적이지만 진단 및 치료가 쉽습니다. 그렇기 때문에 DRB*0404 HLA 대립유전자와 결합된 DQ8 HLA와 관련이 있는 경우 적어도 T1DM 환자에서 자가면역 AI를 검사하는 것이 합리적입니다. 이러한 경우에도 80%의 사례에서 AI가 발생하는 것으로 관찰됩니다. 21- 수산화효소 자가항체 양성.42

면역학적 혼란과 관련하여, 셀리악병과의 연관성은 잘 확립되어 있습니다. 셀리악 환자는 AI에 대한 위험이 11-배 증가한 반면, 연구에서는 AI 환자 76명 중 6명이 셀리악병을 앓고 있으므로 상호 평가가 필요합니다. 이 환자들에게 부여되었습니다.43,44

무증상 부신 부전

무증상 AI는 소아 내분비학자에게 특히나 교활한 과제입니다. 이는 21-수산화효소 자가항체가 이미 검출 가능하지만 여전히 뚜렷한 증상이 없는 애디슨병의 전임상 단계를 나타냅니다. 21-수산화효소 자가항체 양성은 성인보다 어린이에게 명백한 AI가 발생할 위험이 더 큽니다. 한 연구에서 중간 6년의 추적 기간 동안 추정 위험은 어린이의 경우 100%, 성인의 경우 32%였습니다. .45부신 위기잠재적으로 치명적인 상태이므로 무증상 AI를 인식하고 적절하게 관리하는 것이 필수적입니다.

비록 정의상 무증상이지만, 무증상 AI는 피로, 혼수, 위장 증상(메스꺼움, 구토, 설사, 변비) 및 저혈압과 같은 비특이적 증상을 나타낼 수 있습니다. 신체적 또는 정신적, 사회적 스트레스는 때때로 이러한 증상을 악화시킬 수 있습니다. 증상이 없을 경우 다른 자가면역내분비병증과의 동시 발생으로 인해 무증상 AI가 확인될 수 있습니다.46

21-수산화효소 자가항체 역가는 자가면역 활동의 지표로 간주되며 질병 진행과 상관관계가 있습니다.47 질병 진행에 대해 보고된 다른 위험 요인으로는 젊은 연령, 남성, 갑상선 기능 저하증 또는 칸디다증 공존, 레닌 활동 증가 또는 변화가 있습니다. 정상 기준 코티솔 및 ACTH를 사용한 시낙텐 테스트.45 ACTH 상승은 2년 후 임상 단계로의 진행을 가장 잘 예측하는 것으로 보고되었습니다(민감도 94%, 특이도 78%).48

무증상 AI 환자 관리에는 혈청 코르티솔, ACTH, 레닌 측정 및 시낙텐 테스트가 포함되어야 합니다. 정상인 경우 코티솔과 ACTH는 12~18개월마다 반복해야 하며, 시낙텐 테스트는 2년마다 반복해야 합니다. 시낙텐 검사 결과가 정상 이하인 후, ACTH가 범위 내에 있으면 코르티솔과 ACTH를 6~9개월마다 평가해야 하며 ACTH가 상승하면 6개월마다 평가해야 합니다.49 후자의 경우 하이드로코르티손 치료를 시작해야 합니다.19 이 전략은 급성 위기를 초래하고 비특이적 증상을 보고하는 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.

진단

AI가 의심되는 안정된 환자의 실험실 평가는 이른 아침(오전 6시에서 8시 사이) 혈청 코티솔과 ACTH 측정을 결합하여 시작해야 합니다(그림 2).

그림 2 부신 기능 부전 진단 알고리즘

몸이 좋지 않은 어린이에 대한 광범위한 조사에 종종 포함되지만 단일 코티솔 값은 일반적으로 해석하기 어렵습니다. 일주기 코티솔 리듬은 매우 가변적이며 아침 피크는 예측할 수 없습니다. AI 진단을 받은 어린이의 아침 코티솔 수치는 최대 706nmol/L(97번째 백분위수)일 수 있습니다. 외인성 에스트로겐과 같은 여러 요인은 유리 코티솔 대 코티솔 결합 글로불린 또는 알부민 결합 코티솔 비율에 영향을 주어 총 혈청 코티솔 값을 변경할 수 있습니다.7

특정 유형의 코티솔 분석에 따라 상당한 변동성이 관찰됩니다. 따라서 실험실에서 참조 범위를 확인하는 것이 좋습니다. 질량분석법 분석과 새로운 플랫폼 방법(Roche Diagnostics Elecsys Cortisol II)50은 표준 면역분석법보다 더 낮은 코티솔 농도를 검출하기 때문에 더 특이성이 높습니다.15 정상 또는 낮은 ACTH 수준의 낮은 혈청 코티솔은 CAI와 호환됩니다. 그러한 경우, 아침 혈청 코티솔 수치가 3 µg/dL(83 nmol/L) 미만이면 AI를 가장 잘 예측하는 반면, 13 µg/dL(365 nmol/L)보다 큰 수치에서는 ​​AI를 배제하는 경향이 있습니다.51 이것이 대부분의 경우, 진단을 위해서는 동적 테스트가 필요하며 중간 값의 경우 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 평가하기 위해 도입되었습니다.5

인슐린 내성 테스트(ITT)는 저혈당증으로 인해 우수한 HPA 축 활성화가 발생하므로 CAI 진단의 표준으로 간주됩니다. 또한 CPHD가 의심되는 환자의 경우 성장 호르몬을 동시에 평가할 수 있습니다. 혈청 코티솔은 기준 시점과 0.1 UI/Kg 일반 인슐린을 정맥 투여한 후 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 측정됩니다. 이 검사는 혈청 포도당이 50% 또는 2.2mmol/L(40mg/dL) 미만으로 감소한 경우 유효합니다.52 CAI는 다음과 같은 이유로 진단됩니다.<20 µg/dL (550 nmol/L) cortisol value at its peak.15 Hypoglycemic seizures and hypokalemia (due to glucose infusion) are the main risks of this test so it is contraindicated in case of a history of seizures or cardiovascular disease.

글루카곤 자극 테스트(GST, 30μg/Kg 최대 1mg im 글루카곤, 180분 동안 30분마다 코르티솔 측정)를 통해 CAI와 성장 호르몬 결핍 평가도 가능하지만 빈번한 위장 부작용과 낮은 특이성이 특징입니다.8

Metyrapone은 11-수산화효소 억제제로서 코르티솔 합성을 감소시키고 ACTH 방출에 대한 부정적인 피드백을 제거합니다. 야간 메티라폰 테스트는 자정에 메티라폰 30 mg/Kg 경구 투여와 다음날 아침 11-데옥시코르티솔 측정을 기반으로 합니다. CAI의 경우 그 수치는 7 µg/dL(200 nmol/L)에 도달하지 않습니다. ). 그러나 이 테스트는 다음을 유발할 수 있습니다.부신 위기그래서 거의 수행되지 않습니다.

안전성 프로필과 정확성을 고려할 때 테트라코사트린(Synacthen®) 또는 코신트로핀(Cortrosyn®)과 같은 코르티코트로핀 유사체가 1차 자극 테스트로 권장됩니다. 그럼에도 불구하고, 최근 또는 중간 정도의 ACTH 결핍의 경우 위음성 결과가 발생할 가능성이 있습니다.부신 위축. 표준 용량 단기 시낙텐 테스트(SDSST)는 기준선과 30분 및 60분 후 혈청 코티솔 측정과 함께 250μg 시낙텐 바이알 투여를 기반으로 합니다. CAI는 최고 코티솔 수치가 다음과 같은 경우 진단됩니다.<16 µg/dL (440 nmol/ L), or excluded if >39μg/dL(1076nmol/L). 그러나 새로운 플랫폼 면역분석법과 질량분석법 혈청 코르티솔 분석법 모두에 대한 기준치는 13.5~14.9mcg/dL(373~412nmol/L)입니다.53 250μg Synacthen 용량은 500배이므로 초생리학적 자극으로 간주됩니다. 최대 코르티솔 반응을 유도하는 것으로 보고된 최소 ACTH 용량(500ng/1.73m2)보다 높습니다. 저선량 단기 시낙텐 시험(LDSST)은 2세 이상의 소아에서 보다 민감한 1차 시험으로 도입되었습니다.54 권장 용량은 1 µg55이며, 이는 250을 희석하여 얻은 용액 1 mL에 들어 있습니다. µg 바이알을 250mL 식염수에 넣습니다. 그런 다음 혈청 코티솔 수치를 기준 시점과 30분 후에 측정하여 다음과 같은 경우 CAI로 진단합니다.<16 µg/dL (440 nmol/L), otherwise ruling it out if >22μg/dL(660nmol/L). 이러한 임계값을 사용하면 LDSST는 ROC 곡선 아래 영역이 0.99(95% CI 0.98–1.00)이므로 어린이의 SDSST보다 더 정확합니다.56 LDSST는 다음에서 검증되지 않았습니다. 급성 질환 환자, 뇌하수체 급성 장애 또는 수술 또는 방사선 치료, 수면-각성 주기 장애. LDSST 결과가 불확실한 환자는 ITT 또는 메티라폰 검사를 통해 추가 연구를 받아야 합니다.

마지막으로 CRH 테스트는 1μg/Kg 인간 CRH(Ferring®) 투여를 기반으로 하며 2차 AI와 3차 AI를 구별할 수 있지만 그 임계값은 아직 정확하게 정의되지 않았습니다.57

CAI가 진단되면 다른 뇌하수체 호르몬(프로락틴, IGF1, LH, FSH, fT4, TSH)을 평가해야 하며 종양 또는 침윤성 과정을 배제하기 위해 뇌하수체 부위의 MRI를 수행해야 합니다.

주요한부신 부전(PAI) should be suspected in case of low serum cortisol with elevated ACTH levels. When hypocortisolemia has been confirmed, ACTH levels >66 pmol/L 또는 상한의 두 배 이상이 PAI를 가장 잘 예측합니다. 그럼에도 불구하고 진단을 위해서는 확증적 역학 검사가 항상 권장됩니다.19 이러한 환자들에게 보고된 표준 SST와 저선량 SST 사이의 정확도가 비슷하다는 점을 고려할 때 SDSST가 가장 실행 가능한 검사로 권장됩니다.58 또한 PAI가 의심되는 경우에는 혈장 레닌 활성 또는 미네랄코르티코이드 결핍을 평가하기 위한 직접적인 레닌 및 알도스테론 평가.

확인된 PAI의 병인학적 조사는 21-수산화효소 항체 평가부터 시작해야 합니다. 양성인 경우 감별 ​​진단에는 애디슨병과 APS1 또는 APS2가 포함됩니다. 부신 자가항체 음성 환자는 대신 17- 하이드록시프로게스테론을 측정하여 CAH를 검사해야 하며, VLCFA를 평가하여 ALD(젊은 남성인 경우), 풍토병인 경우 결핵을 검사해야 합니다.부신영상 검사를 통해 감염, 출혈 또는 종양을 배제하기 위한 정밀 검사가 완료됩니다.6

많은 국가에서 CAH에 대해 보편적인 신생아 선별검사가 이미 시행되고 있지만 시기적절한 대체 요법, 기저 타액 코티솔 및 타액 코르티손 측정을 허용하면 향후 CAI 선별검사를 개선할 수 있습니다. 이 기술은 간단하고 비용 효율적이며 결합 단백질과 무관합니다. 15

치료

부신 기능 부전이 있는 모든 환자는 장기간의 글루코코르티코이드 대체 요법이 필요합니다. PAI 환자는 필요에 따라 염분 섭취와 함께 미네랄코르티코이드 대체도 필요합니다(표 4). 그렇지 않으면 지침에서는 안드로겐 대체를 권장하지 않습니다.5,9,19

경구용 하이드로코르티손은 짧은 반감기, 혈장 농도의 빠른 최고점, 낮은 효능, 프레드니솔론 및 덱사메타손에 비해 부작용이 적기 때문에 어린이에게 우선적으로 선택되는 대체 치료법입니다.5,8 내인성 생산에 따라 복용량 대체 요법은 다음과 같이 다양합니다. 7.5~15mg/m2/일, 2회, 3회 또는 4회 용량으로 나누어집니다.19 첫 번째이자 가장 큰 용량은 잠에서 깨어날 때 복용해야 하며, 다음은 수면 장애를 피하기 위해 이른 오후에 복용해야 합니다. 소량의 빈번한 투여는 코르티솔 분비의 생리적 리듬을 모방하지만, 약물 투여 후 코르티솔 수치의 최고치와 투여 사이의 장기간의 코르티솔혈증이 설명됩니다.8,9 일부 어린이는 낮은 코르티솔 농도와 코르티솔 부족 증상(예: 피로, 메스꺼움)을 경험합니다. , 두통) 투여량 변경에도 불구하고. 이 환자 집단은 Chronocort® 및 Plenadren®과 같은 변형 방출 하이드로코르티손 제제를 사용하는 이점을 누릴 수 있습니다. 성인용으로 승인된 Plenadren®은 빠르게 방출되는 하이드로코르티손 코팅과 정제 중심에서 천천히 방출되는 하이드로코르티손으로 구성됩니다. 5mg 및 20mg 정제로 제공됩니다. Park 등은 Plenadren®을 사용하여 어린이에게 더 부드러운 코티솔 프로필과 정상적인 성장 및 체중 증가 패턴을 보여주었습니다.59 일부 사례에서 인슐린 펌프 기술을 사용한 하이드로코르티손의 지속적인 피하 주입은 선택된 어린이에게 실행 가능하고 내약성이 우수하며 안전한 옵션임이 입증되었습니다. 기존 치료법에 반응이 좋지 않은 환자.19

글루코코르티코이드 치료를 모니터링하는 것은 성장, 체중 증가, 웰빙을 기반으로 합니다. 코티솔 측정은 일일 복용량과 환자 증상 사이에 차이가 있는 경우를 제외하면 일반적으로 유용하지 않습니다.15 하이드로코르티손과 리팜피신, 페니토인, 카바마제핀과 같은 CYP3A4 유도제를 병용 사용하려면 글루코코르티코이드의 용량을 늘려야 합니다. 반대로, CYP3A4의 억제는 하이드로코르티손 대사를 손상시킵니다.5

CAI뿐만 아니라 환자의 레닌-안지오텐신-알도스테론 축이 정상이고 따라서 알도스테론 분비도 정상이라면 미네랄코르티코이드 대체는 불필요합니다. 대조적으로, PAI가 있고 알도스테론 결핍이 확인된 환자에게 약간의 미네랄코르티코이드 활성을 갖는 하이드로코르티손과 함께 투여할 경우 하루 0.1–0.2mg의 용량으로 플루드로코르티손이 필요합니다. 대체를 위해 다른 합성 글루코코르티코이드를 사용하는 경우 더 높은 플루드로코르티손 용량이 필요할 수 있습니다. 1세 미만의 영아는 식이 나트륨 섭취량이 상대적으로 적고 미네랄코르티코이드에 대한 신장 저항성이 상대적으로 높기 때문에 염화나트륨을 보충해야 합니다. 복용량은 매일 약 1g(17mEq)입니다.19

수술과 마취는 수술 전, 수술 중, 수술 후 기간 동안 글루코코르티코이드 요구량을 증가시킵니다(표 4). AI가 있는 모든 소아는 유도 시 하이드로코르티손을 정맥 투여해야 합니다(전신 마취 하의 경수술 또는 대수술의 경우 2mg/kg). 가벼운 시술이나 진정의 경우, 아이에게 아침에 두 배의 하이드로코르티손을 경구 투여해야 합니다.60

부신발증은 생명을 위협하는 상태이므로 즉시 투여하면 치료가 효과적이며 어떤 이유로든 지연되어서는 안 됩니다. 하이드로코르티손은 가능한 한 빨리 4mg/kg의 정맥주사로 투여한 후 안정화될 때까지 2mg/kg/일을 지속적으로 주입해야 합니다. 대안으로는 4시간마다 정맥이나 근육주사로 볼루스로 투여할 수 있다. 말초정맥 접근이 어려운 경우에는 근육내 경로를 우선적으로 사용해야 합니다. 저혈압에 대응하기 위해 생리 식염수 0.9%를 20mL/kg의 용량으로 일시 투여해야 합니다. 쇼크의 경우 1시간 이내에 총 60mL/kg까지 반복될 수 있습니다. 저혈당증이 있는 경우 10% 포도당을 5mL/kg 용량으로 투여해야 합니다.5,19,61,62

Patients with AI require additional doses of glucocorticoids in case of physiologic stress such as illness or surgical procedures to avoid an adrenal crisis. Home management of illness with a fever (>38도), 구토 또는 설사는 경구 투여량의 2~3배 증가를 기준으로 합니다. 소아가 경구 요법을 견딜 수 없는 경우 하이드로코르티손을 근육 주사해야 합니다(표 4).

간병인과 환자(청소년의 경우)에 대한 교육은 부신 위기를 예방하는 데 중요합니다. 그들은 부신 위기의 징후와 증상을 인식해야 하며 병가 규칙이 포함된 스테로이드 응급 카드를 받아야 합니다. 처방 의사는 추가적인 경구용 글루코코르티코이드를 제공하고 하이드로코르티손 응급 자가 주사에 대한 적절한 교육을 제공해야 합니다.

참고자료

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