약물 유발 신장 질환에 대한 표현형 표준화
Feb 24, 2022
라빈드라 엘 메타, MD1,*, Linda Awdishu, 제약D2,* 외
추상적인
약물 유발신장질병신장 기능 장애의 빈번한 원인입니다. 그러나 이러한 장애의 스펙트럼을 식별하고 특성화하는 표준은 없습니다. 우리는 국제 중대 유해 사례 컨소시엄이 시작한 표현형 표준화 프로젝트의 일환으로 약물 유발성 신장 질환에 대한 표준화된 표현형을 개발하기 위해 국제, 성인 및 소아과, 신장 전문의 및 약사로 구성된 패널을 소집했습니다. 우리는 임상 프리젠테이션을 기반으로 한 약물 유발성 신장 질환의 4가지 표현형을 제안합니다.신장부상, 사구체, 세뇨관 및 신결석, 표현형 정의를 뒷받침하는 1차 및 2차 임상 기준, 급성의 KDIGO/AKIN 정의에 기반한 시간 경과신장부상, 급성 신장 질환 및 만성 신장 질환. 약물로 인한 인과관계 확립신장질병특정 약물에 대한 생물학적 타당성, 부상 메커니즘, 시간 경과 및 경쟁 위험 요인 평가에 대한 지식이 필요합니다. 이러한 표현형은 임상의, 조사자, 업계 및 규제 기관이 다양한 환경에서 약물 신독성을 평가할 수 있는 일관된 프레임워크를 제공합니다. 우리는 이것이 약물 유발 신장 질환을 인식하고 이 상태를 예방하고 관리하기 위한 전략을 개발하는 첫 번째 단계라고 믿습니다.
키워드:신독성, 급성신장부상; 약제; 과민증; 이상 반응; 세뇨관 독성; 신결석증; 사구체신염; 결정뇨
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소개
약물 유발신장질병(DIKD)는 다음 사례의 약 19-26퍼센트를 차지합니다.심각한신장부상(AKI) 입원 환자 [1]. 약물 유발 신독성을 식별하는 표준이 없으며 결과적으로 DIKD가 인식되지 않는 경우가 많습니다. 최근 몇 년 동안 국제심각한 이상반응 컨소시엄(iSAEC)은 약물 유발 이상반응에 대한 표현형 표준화 프로젝트를 시작했습니다[2]. iSAEC와 함께 우리는 DIKD의 광범위한 스펙트럼과 다양한 설정에서 분류의 신뢰성과 실용성 사이의 균형을 유지해야 할 필요성을 고려하여 DIKD에 대한 합의 정의를 개발했습니다.
합의 과정
iSAEC의 지원으로 우리는 국제, 성인 및 소아과, 신장과 의사, 약사가 2번의 대면 회의에 이어 8회의 원격 회의 시리즈를 조직했습니다. 패널은 DIKD의 유전 연구(DIRECT)에 피험자를 모집하기 위해 DIKD의 스펙트럼을 나타내는 4가지 범주에 걸쳐 환자를 식별할 수 있도록 수정된 델파이 프로세스를 사용하여 표현형 기준을 개발했습니다. 패널을 하위 그룹으로 나누고 특정 표현형을 연구했습니다. 기준을 요약하고 합의를 위해 더 큰 그룹에 제시했습니다. 기준은 입원 및 보행 환경 모두에서 DIKD 환자를 선별하기 위해 전자 의료 기록을 사용하는 맥락에서 고려되었습니다.
패널리스트는 신독성의 알려진 메커니즘, 약물 노출의 시간 경과 및 아래에서 더 자세히 논의되는 설정을 고려하도록 요청받았습니다. 급성 신장 손상(AKI) 표현형의 경우, 확립된 정의가 출발점으로 간주되어 DIKD에 맞게 조정되었습니다(예: AKI에 대한 AKIN/KDIGO 기준)[3].
표현형에 대한 설명
우리는 DIKD가 AKI, 사구체 장애, 세뇨관 장애 또는 신결석/결정뇨의 4가지 표현형 중 하나로 제시한다고 제안합니다. 각 표현형의 임상적 표현은 바이오마커 및 기타 증거의 변화를 기반으로 합니다: Scr(AKI), 단백뇨 또는 혈뇨(사구체), 전해질 이상(세뇨관), 초음파 소견(신결석). 초기 표현형을 표준화하기 위해 1차 및 2차 기준을 개발했습니다. 우리는 DIKD를 유발하는 것으로 의심되는 모든 약물에 대해 최소한 하나의 기본 기준을 충족해야 한다고 제안합니다(표 1).
메커니즘
약물이상반응은 A형과 B형으로 나눌 수 있습니다. A형 반응은 약물의 알려진 약리학을 기반으로 예측할 수 있고 약물 노출(즉, 용량 감소) 또는 약물 중단(예: 아미노글리코사이드 독성)을 줄임으로써 완화되는 용량 의존적 독성입니다. B형 반응은 알려진 약물의 약리학을 기반으로 예측할 수 없습니다. 독성은 용량 의존적이지 않으며 일반적으로 해결을 위해 약물 중단이 필요합니다(예: 양성자 펌프 억제제로 인한 급성 간질성 신염).
종종 동일한 약물이 다른 DIKD 표현형으로 나타날 수 있습니다. 예를 들어, NSAID는 혈역학적 변화 또는 급성 간질성 신염(AIN) 또는 신염으로 인해 AKI를 유발할 수 있습니다.
사구체 손상에서 단백뇨 범위. 개인이 개별 약물의 이상 반응을 일으키기 쉬운 위험 요소는 대부분의 경우 알려져 있지 않습니다. 심각한 약물유도 이상반응의 발병으로 유전적 위험인자가 대두되고 있다[4]. A형 반응에서 약물 제거의 유전적 변이는 전반적인 약물 노출과 약리학적 효과를 결정할 수 있습니다. 예를 들어, 신장에서 유기 음이온 수송체(OAT)의 발현이 변경되면 특정 항균제의 세포 내 농도가 증가하고 신장 세뇨관에 대한 독성이 증가할 수 있습니다. B형 반응의 기본 메커니즘은 A형 반응보다 더 복잡하고 다양합니다. 장기 지향적 독성의 많은 경우, 약물 유발 질병은 다른 질병을 모방할 수 있습니다. 예를 들어, 히드랄라진 관련 사구체신염(GN)은 면역 매개성이며 루푸스 또는 ANCA 양성 GN을 모방할 수 있으며 B형 반응으로 분류될 수 있습니다. 현재의 이해를 바탕으로 A형 및 B형 반응과 관련하여 DIKD와 관련된 일반 약물을 분류했습니다(표 2&3).
시간 코스
Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90일) 약물 노출 후(그림 1). 우리는 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이 DIKD의 4가지 표현형 모두에 대한 기본 기준을 적용하기 위한 실용적인 접근 방식으로 이 프레임워크를 활용할 것을 제안합니다. 이 개념적 모델을 기반으로 각 표현형에 대해 DIKD를 감지하고, 심각도를 정의하고, 회복을 확인하기 위한 임계값을 설정할 수 있습니다.
환경
신독성은 입원 및 외래 치료 환경 모두에서 일반적이지만 보고된 빈도는 여러 요인에 따라 다릅니다. 입원 환자는 일반적으로 더 아프고 신독, 조영제 및 절차에 노출될 위험이 더 높으며 외래 환자보다 더 자주 모니터링됩니다. 외래 진료에서 DIKD를 인식하는 것은 더 어렵고 보고되지 않고 놓칠 가능성이 더 큽니다. 또한 바이오마커 값이 부족하고 약물 노출 이력이 불완전한 경우 인과 관계를 확립하기가 더 어렵습니다. 이것은 AKI 표현형에 특히 중요합니다.
정의는 특정 참조와 관련하여 일정 기간 동안 Scr의 변경 사항을 평가합니다. 종종 이 기준 크레아티닌을 사용할 수 없습니다. 만성 형태의 DIKD(예: 세뇨관 장애, 신결석 및 사구체 장애)는 유사하게 임상 환경에서 인식될 가능성이 더 높지만 특정 약물에 대한 인과 관계를 확립하는 것이 더 어려울 수 있습니다.
이러한 요소를 설명하기 위해 DIKD 사례가 다음과 같이 최소 기준을 충족할 것을 제안합니다.
1. 약물 노출은 이벤트 전 최소 24시간이어야 합니다.
2. 알려진 약물 효과 기전에 근거하여 원인 약물에 대한 생물학적 타당성에 대한 합리적인 증거; 신진대사와 면역원성.
3. 수반되는 위험과 다른 신독성 물질에 대한 노출을 설명하기 위해 완전한 데이터(복약 이력, 바이오마커 농도, 동반이환 질환, 동시 위험 요인 포함)가 필요합니다.
4. 원인 약물과 표현형 사이의 관계의 강도는 약물 노출 기간, 충족되는 1차 및 2차 기준의 범위, 부상의 시간 경과에 기초해야 합니다.
급성 신장 손상 표현형
주요 특징들
AKI 표현형은 기저 CKD의 존재, 시간 경과 및 설정을 설명하기 위해 수정된 KDIGO 기준에 기초했습니다[3]. 혈청 크레아티닌의 변화가 이 표현형의 특징이기 때문에 급성 세뇨관 괴사와 급성 간질성 신염을 포함합니다. 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 같은 특정 약물에 대해 혈역학적 변화가 인정되지만 현재 혈역학적 손상에 대한 합의된 정의는 없습니다. 크레아티닌의 일시적인 변화(보통 1기 AKI)는 약물 노출 설정에서 탈수 및 저혈압과 같은 다른 요인으로 인해 발생할 수 있으며 이러한 요인이 수정되면 해결되므로 일차 약물 유발 효과를 다른 요인과 구별하기 어려운 경우가 많습니다. ACE/ARB에 노출된 심장 수술 환자에 대한 최근 연구에 따르면 이러한 변화는 일반적으로 경미하고(1단계 기준) 용량 감소 또는 중단으로 해결되며 임상적으로 유의한 손상을 나타내지 않을 수 있습니다[5]. 결과적으로 특이성을 높이기 위해 혈역학적 변화를 별개의 기준으로 포함하지 않았으며 기본 기준은 잠재적인 DIKD 이벤트로 간주되기 위해 최소 KDIGO 2단계를 충족해야 한다고 제안했습니다(표 1).
AKI의 전반적인 심각도는 KIDGO 병기 결정 기준을 기반으로 합니다.
초기 제시를 기반으로 AKI 표현형을 추가로 특성화하기 위해 표 1에 표시된 이차 기준을 제안합니다. 이차 기준은 표현형을 추가로 구별하는 데 사용됩니다(즉, AIN에 대한 갈륨 스캔 양성), 계층화 및 사전 지정된 하위 그룹 내 분석 허용( 예를 들어 과식과 비과세 프레젠테이션). AKI 표현형 자체는 여러 메커니즘으로 구성됩니다. 예를 들어, 신장 기능 변화는 직접적인 신독성 효과(예: 아미노글리코사이드 또는 시스플라틴의 ATN) 또는 특발성 효과를 반영할 수 있습니다.(즉, 양성자 펌프 억제제로부터의 AIN). 두 경우 모두 Scr 및 소변 출력의 변화가 표현형을 정의하지만 소변 및 말초 호산구 증가증 및 양성 갈륨 스캔과 같은 이차 기준은 추가 분류를 제공할 수 있습니다(표 1). 우리는 가능할 때마다 신장 생검 데이터를 사용하여 기본 메커니즘(예: AIN 대 ATN)을 확인하고 표현형을 특성화할 것을 제안합니다. DIKD에 대한 AKI 기준의 적용을 보여주는 환자 사례가 그림 2에 나와 있습니다. 이 AKI의 경우 환자는 약물 손상으로 인한 혈청 크레아티닌의 상당한 증가를 나타냅니다. 이 경우, 약물 시작 전에 참조 혈청 크레아티닌이 있고 명확한 손상 일정을 설정하는 치료 과정 동안 반복됩니다. 신장 손상 외에도 환자는 이것이 B형 반응일 수 있음을 시사하는 가려움증 발진이 있습니다. 약물 노출의 타임라인과 그럴듯한 독성 기전에 기초하여 반코마이신 유발 AKI가 있을 가능성이 있지만 급성 세뇨관 괴사 대 급성 간질 신염의 하위 분류는 조직학적 증거 없이 확립하기 어렵습니다. 그 후, 신장 생검을 통해 급성 세뇨관 간질 손상을 확인하고 치료 계획에는 항생제 교체와 스테로이드 요법이 포함됩니다. 신장 손상의 새로운 바이오마커(예: NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">
CKD의 영향
기본 CKD 상태에 대한 명확한 평가를 허용하고 AKI의 발병 및 기간을 결정하기 위한 표준화된 접근 방식을 수립하기 위해 "기준선" 및 "기준" Scr 값의 정의를 표준화했습니다(부록 1). 어떤 경우에는 환자가 선행 참조 값 없이 상승된 Scr을 나타낼 수 있음을 인식했습니다. 이러한 경우에 우리는 각각 48시간(약물 용량 변경 후) 또는 7일(약물 중단)에 걸쳐 1단계에 해당하는 Scr의 절대적 또는 상대적 감소를 수용할 것을 제안합니다. 이러한 경우 Scr의 감소는 특이성을 보장하기 위해 약물 중단 후 2주 이내에 기준을 충족해야 합니다. 일부 형태의 AKI는 약물 중단 후 해결되는 데 시간이 더 오래 걸릴 수 있으며(AIN의 경우) 아급성 손상으로 분류됩니다. 기존 CKD 환경에서 AKI가 발생하려면 Scr 또는 소변 배출량에 비슷한 수준의 변화가 필요합니다. 그러나 환자는 CKD에 대한 기준을 충족해야 합니다(부록 1).
시간 경과 및 설정의 효과
많은 약물이 급성기의 시간 프레임 밖에서 바이오마커 변화를 나타내기 때문에 우리는 AKI 표현형에서와 유사한 중증도의 Scr 변화가 필요하지만 약물 시작 후 4주 이내에 Scr 상승을 허용하는 아급성 표현형을 제안합니다. 지속적인 약물 노출 설정 또는 약물 중단 후 최대 2주 이내. Scr의 감소가 신장 손상의 증거로 간주되는 환자의 경우, 기준은 약물 투여 변경 또는 중단 후 90일 이내에 충족되어야 합니다. 이 접근 방식은 기간 및 결과에 대한 부상의 분류 및 추적을 허용합니다.
사구체 표현형
여러 약물이 사구체 손상의 발병과 관련되어 있지만 이것은 비교적 드문 형태의 DIKD입니다. 상당한 단백뇨, 혈뇨 및 관련 요도 침전물 이상이 이 표현형의 주요 특징입니다. 그러나 이것은 1차(예: 특발성 최소 변화 질환) 또는 2차(예: 당뇨병) 사구체 과정과 구별되어야 합니다. 결과적으로, 우리는 표현형이 약물에 계속 노출되는 동안 또는 약물 중단 후 4주 이내에 신장 생검이 필요하다고 제안했으며, 이는 이전에 약물 독성과 관련된 특정 특징(예: 파미드로네이트로 국소 분절 사구체 경화증의 붕괴)을 보여줍니다. 우리는 종종 생검 특징이 다른 요인(예: 동시 질병)에 의해 혼동될 수 있고 약물 노출 기간과 일치해야 한다는 것을 인식했습니다. 소변 단백질 대 크레아티닌(UPCR) 및 소변 알부민 대 크레아티닌(UACR) 비율 > 0.8 또는 24시간 단백질 배설을 선택했습니다.
>유의미한 단백뇨의 증거로 하루 1g[6]. 우리는 추가로 고출력 필드당 50개 이상의 적혈구 또는 이형 적혈구(예: acanthocytes) 또는 RBC를 사용한 요검사를 상당한 혈뇨 및 사구체 침범에 대한 증거로 제안했습니다. 이러한 정의는 대부분의 임상의가 신장 생검을 고려할 임상 상황을 반영합니다. 우리는 UPCR과 UACR이 동등하지 않다는 것을 인식했지만 실제적인 목적을 위해 사구체 병변이 의심되는 환자를 식별하기 위해 시간이 지정된 수집이 없을 때 두 테스트 중 하나를 사용할 것을 제안합니다. 우리는 특발성 사구체 장애 및 무증상 단백뇨의 다른 원인과 대조적으로 희귀성을 감안할 때 이 증후군을 정의하는 데 더 많은 특이성을 선택했습니다. 그림 2는 신장 생검에서 DIKD의 확증적 증거와 함께 위의 기준의 적용을 강조하는 사구체 장애 사례를 제시합니다.
관상 장애
약물 유발 세뇨관 장애는 세뇨관 수송 메커니즘을 통해 처리되는 여러 약물로 설명되었으며 신장 수송체의 돌연변이가 세뇨관 독성을 유발할 수 있습니다. 약물 취급 부위, 약물 노출 및 치료 기간에 따라 몇 가지 다른 메커니즘이 관련되어 있습니다. 대부분의 경우 이는 용량과 관련이 있으며 일반적으로 만성적이고 지속적인 노출에서 나타납니다. 고립된 이상(예: 인산염 누출)에서 근위 세뇨관 산증(RTA) 또는 후천성 판코니 증후군에 기여하는 보다 일반적인 병변에 이르기까지 여러 패턴이 설명되었습니다. 세뇨관 기능 장애의 광범위한 스펙트럼을 인식하여 우리는 이 표현형을 인산염, 포도당, 마그네슘, 칼륨 및 세뇨관 단백질의 소변 손실 또는 물 취급의 이상을 포함하도록 분류할 것을 제안했습니다. 이는 혈청 전해질, 중탄산염 및 pH의 이차적 변화와 관련이 있습니다(표 1). 주요 문제는 DIKD를 선천적 결함, 기타 질병(예: 유육종증) 또는 독소 매개 세뇨관 기능 장애와 구별하는 것입니다. 세뇨관 장애의 경우 전자 감시 및 손상 가능성을 감지하기 위해 1차 기준만 사용할 수 있지만 진단을 확인하고 특이성을 향상시키기 위해서는 2차 기준이 필수적입니다.
신결석증
약물은 요중 용해도에 따라 결정으로 침전될 수 있습니다. 약물의 침전은 무증상의 고립된 결정뇨에서 폐쇄성 결석에 이르는 스펙트럼에 걸쳐 있습니다. 결정뇨는 또한 AIN을 유발할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 고립성 결정뇨증을 유발하지만 덜 일반적으로 폐쇄성 신병증을 유발하는 인디나비르와 같은 항레트로바이러스제로 잘 설명되어 있습니다. 약물 유발성 신장 결석은 설파 항생제와 트리암테렌으로도 설명되었습니다. 또한, 신결석은 세뇨관 장애와 관련된 RTA 증후군과 관련될 수 있습니다. 영상 촬영은 종종 신결석을 감지하는 유일한 방법이지만 모든 경우에 사용할 수 있는 것은 아닙니다. 그러나 일반 인구에서 신장 결석증의 발생률이 높기 때문에 약물과의 시간적 관계를 입증하고 가능한 경우 결석 조성을 분석하는 것이 중요합니다.
조합 표현형
표현형에는 뚜렷한 특징이 있지만 환자는 하나 이상의 표현형을 개발할 수 있습니다. 예를 들어, 약물 유발 결정뇨 및 신결석은 폐쇄 또는 AIN으로 인한 AKI를 유발할 수 있습니다. 우리는 이러한 조합 표현형이 가능하다고 생각했습니다. 이러한 경우, 각 표현형을 독립적으로 평가하여 약물 노출과의 관계를 설정해야 합니다.
인과관계 평가 및 판결
Naranjo 척도와 같은 인과관계 평가 도구는 약물 이상 반응을 속성화하는 데 사용되었으며 특정 유형의 이상 반응에 대한 민감도를 향상시키기 위해 수정되었습니다[7]. DIKD에 대한 인과관계 평가 도구는 개발되거나 보고되지 않았습니다. 인과관계 평가의 어려움에는 다중 약물 노출 및 동시 AKI 위험이 포함됩니다. 예를 들어, 패혈증 상황에서 항생제로 인한 DIKD의 위험은 저혈압 에피소드와 조영제 노출로 인해 증가할 수 있습니다. 이러한 상황에서 우리는 평가된 표현형 및 기본 위험 요소에 대한 가능한 기여와 관련하여 각 약물을 개별적으로 평가할 것을 제안합니다. 다중 약물 노출의 경우, 각 원인 인자는 시간적 관계, 효과의 크기 및 지속 기간, 기본 메커니즘에 대한 지식을 기반으로 분류(즉, 1차, 2차) 순위를 매겨야 합니다.
예상되는 사용 및 제한 사항
각 개별 약물에 대한 표현의 다양성을 고려할 때 현재 DIKD를 식별하는 체계적인 방법은 없습니다. 표현형 표준화는 의약품 개발을 위한 제약 산업, 안전 감시를 위한 규제 기관, 인정을 위한 의사 및 환자에 대한 프레임워크 지침을 제공합니다. 제안된 분류는 검증이 필요하지만 규제 기관에서 임상 시험에서 신장 독성 문서를 표준화하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 기준이 임상 시험에서 검증되면 의사는 약물 부작용을 설명 및 기록하고 환자에게 특정 약물 독성의 잠재적 위험 및 결과를 알리는 일관된 방법을 갖게 됩니다. 연구원은 구성 요소 독성을 추가로 특성화하기 위해 바이오마커를 손상시키는 것과 같은 새로운 도구를 사용하여 이러한 초기 표현형을 구축할 것입니다. 전자 의료 기록(EMR)은 4가지 광범위한 표현형을 식별하고 약사와 의사가 약물 신독성을 인식하고 약물 신독성을 예방하기 위한 품질 측정 기준을 개발할 수 있도록 경고 시스템을 구축하도록 훈련될 수 있습니다. 이 접근법은 약물 독성의 발생률과 이를 교정하기 위한 경보 시스템의 효능을 보여주는 소아과 및 성인의 최근 연구에 의해 성공적으로 구현되었습니다[8]. 표현형 표준화는 DIKD의 인식을 향상시킬 것으로 예상됩니다. 이러한 기준이 검증되면 품질 측정에도 사용할 수 있습니다. 이것은 Selby와 동료들이 AKI의 선별 및 인식을 위한 KDIGO 기준의 구현으로 입증한 바와 같이 DIKD의 역학에 대한 설명을 향상시킬 것입니다[9]. 우리는 표현형 분류가 광범위하다는 것을 알고 있습니다. 그러나 1차 및 2차 기준을 사용한 계층적 분류는 부상의 공통점을 제시하여 인식을 향상시킵니다. 구조화된 2차 기준은 부상을 더욱 구별합니다. 예를 들어, 세뇨관 기능 장애를 나타내는 것으로 인식된 환자는 물 취급 장애 또는 산-염기 장애로 추가 분류될 수 있습니다. 정의가 바이오마커 제시를 기반으로 하기 때문에 광범위한 범주화는 부상의 다중 기전을 다룹니다. 이것은 인지된 신독성 약물이 투여될 때 손상의 표준 감지 및 경고를 용이하게 합니다. 우리는 이러한 제안된 표현형이 DIKD의 가능한 모든 기전을 포함하지 않는다는 것을 알고 있습니다. 혈역학적 변화와 일과성 AKI에 대한 합의된 정의가 없기 때문에 우리는 의도적으로 혈역학적 손상을 제외했습니다. 현재의 KDIGO 정의는 인식에 영향을 미치는 신장 전 요인에 대한 적절한 고려와 수정이 필요합니다. 이러한 표준화된 정의가 없는 상황에서 우리는 더 큰 특이성을 선택했습니다. 효과가 경미하고 일시적이며 제한적일 경우 이것이 잘못된 분류로 이어질 수 있음을 알고 있습니다. 우리는 시간이 지남에 따라 신장 전 상태에 대한 바이오마커가 등장하면서 DIKD에 이차적인 혈역학적 변화의 식별이 개선되어 AKI 표현형이 개선될 것으로 예상합니다. 또한, 표현형이 정의상 너무 민감하면 환자 치료를 위해 약물을 조기에 중단하거나 후보 약물에 대한 약물 개발을 중단할 위험이 증가합니다.
우리는 제안된 프레임워크의 몇 가지 한계를 인식합니다. AKI 표현형은 다양한 병리학적 손상을 포함하며 특정 기계적인 바이오마커의 부재는 AKI의 구별을 임상적으로 어렵게 만듭니다. 우리는 KDIGO 기준을 환자를 식별하는 통합 정의로 제안하고 이차 기준을 사용하여 부상의 특성, 크기 및 정도에 대한 추가 특이성을 제공했습니다. 우리는 신장 손상의 새로운 바이오마커가 부위 특이성을 식별할 수 있고 기능적 평가와 결합하여 표현형을 더욱 개선할 수 있을 것으로 기대합니다. 제안된 접근법은 실용성 중 하나이며 부상을 구별하기 위한 바이오마커의 필요성을 높입니다. 또한 제안된 바이오마커 컷오프가 특이성을 위해 선택되었지만 DIKD가 발병하지만 바이오마커 변화에 대한 이러한 임계값을 충족하지 못하는 환자가 있을 수 있으므로 이러한 컷오프가 임상적 판단을 대체해서는 안 됩니다. 예를 들어, 아미노글리코사이드로 인해 혈청 크레아티닌이 증가하지만 2기 AKI의 기준을 충족하지 않는 환자는 의사의 평가에 따라 여전히 DIKD로 진단될 수 있습니다. 현재 표현형은 다중 기전 손상을 단일 기전 손상과 다른 예후를 가질 수 있는 개체로 다루지 않습니다. 또한 앞서 언급한 바와 같이 이러한 정의는 인과관계를 확인하지 못하고 종종 환자가 여러 약물에 노출될 수 있습니다. 표현형을 인식하는 것은 바이오마커 측정이 얼마나 자주 수행되는지에 의해 제한되므로 DIKD의 정확한 시간 경과에 대한 고유한 불확실성이 있습니다. EMR 스크리닝을 위한 1차 및 2차 기준 활용의 실용성은 아직 결정되지 않았습니다. DIKD의 광범위한 분류에서 약간의 세분성이 손실되지만 EMR 탐지 전략의 실행 가능성은 향상됩니다.
결론
우리는 질병 메커니즘, 시간 경과 및 설정에 대한 기존 지식을 기반으로 DIKD를 특성화하기 위해 4가지 특정 표현형을 설정하기 위해 합의 기반 접근 방식을 활용했습니다. 우리는 합의 접근 방식의 고유한 한계와 전향적 검증의 부재를 인정합니다. 우리는 표현형이 전향적 연구에서의 성과에 따라 추가 수정될 수 있음을 알고 있습니다. 그러나 우리는 이러한 표현형이 임상의, 조사자, 업계 및 규제 기관이 다양한 환경에서 약물 독성을 평가할 수 있는 일관된 프레임워크를 제공한다고 확신합니다. 이것이 DIKD를 인식하고 DIKD를 예방 및 관리하기 위한 전략을 개발하는 첫 번째 단계라고 생각합니다.
부록 1: 정의
급성 신장 손상(AKI):신장 기능의 급격한 감소를 일으키는 과정이며 다음 기준 중 하나를 충족하는 것으로 정의됩니다[3].
i. 참조 Scr로부터 Scr의 절대 증가(0.3 mg/dl 이상 또는 26.4 μmol/l 이상)(48시간의 시간 창 내)
ii. 7일 이내에 Scr의 백분율 증가가 50% 이상(참조에서 1.{2}}배)
iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6시간) 해당되는 경우 적절한 수액 소생술에도 불구하고.
iv. 참조 Scr에서 (0.3 mg/dl 이상 또는 26.4 μmol/l 이상)(48시간의 시간 창 내) Scr의 절대 감소
v.7일 이내에 Scr의 상대적 감소가 50%(참조에서 1.{2}}배)보다 크거나 같습니다.
만성 신장 질환(CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300mg/24시간 또는 영상 검사 이상) 또는 사구체 여과율(GFR)의 존재<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">
AKI의 타이밍을 결정하기 위해 참조 크레아티닌:사용 가능한 값에 따라 다음 기준을 우선 순위에 따라 사용해야 합니다.
a) 인덱스 이벤트 직전의 가장 낮은 Scr. 다음 기준을 충족해야 합니다.
a. 약물 노출 전
b.지수 이벤트가 발생한 날로부터 90일 이내
c. 인덱스 이벤트에 가장 가까운 값
d. 약물 노출 전 가장 낮은 값
a)o CKD-EPI 또는 Skid(소아과)를 기반으로 eGFR 단계를 설정하는 데 12개월
b) 표준 기준에 근거한 CKD의 역사적 증거: 단백뇨, 생검, 초음파 크기
c) CKD와 일치하는 영상 연구
d) 만성 약물 노출의 경우 약물 시작 전 값(예: 리튬)이 필요합니다.
신규 발병 AKI: 신장 손상의 사전 증거가 없는 AKI의 증거(정상 소변 검사, 정상 영상 검사 및 계산된 MDRD(신장 질환의식이 요법) GFR이 90ml/min/1.73m2 이상).
CKD의 AKI:CKD 정의에 명시된 바와 같이 신장 손상의 기준이 있는 AKI의 증거는 CKD에 대한 AKI로 간주됩니다.
e.지표 후 90일 이내에 Scr 측정이 없으면 입원 Scr을 사용합니다.
b) 이전 참조 라벨이 없는 감소하는 Scr 기준의 경우 참조로서 약물 감소 또는 중단 후 최저값
c) AKI의 경우 표현형에는 두 개의 참조 Scr 값이 있습니다.
a.참고 1:
i.1차 약물 개시 후 90일 이내 최저치
b.참고 2:
i. 약물 개시에 가장 가까운 가장 낮은 값
1UC 샌디에이고 의과대학 2UC 샌디에이고 스캑스 약대 3UCL 신장 센터, 영국 왕립 병원 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science, Health Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Ireland 5상파울로 대학교 6Albany 의과 대학 7Care Hospitals, India 8국제심각한 이상반응 컨소시엄 9University of Cincinnati College of Medicine
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