류마티스 관절염에서 MAPK 매개 산화 스트레스 및 염증을 표적으로 하는 폴리페놀
Mar 16, 2022
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추상적인:류마티스 관절염(RA)은 주로 대칭적인 만성 전신 자가면역 질환으로 관절 염증, 연골 변성 및 뼈 침식을 일으켜 기형과 신체 기능 상실을 유발합니다. RA의 관리는 꾸준히 개선되었지만 병태생리학적 기전은 불완전하게 해명되고 치료 옵션은 여전히 제한적입니다. 기존 RA 치료법의 효능 또는 안전성 프로파일의 단점으로 인해 치료 대안이 고려되었습니다. 따라서 폴리페놀 화합물을 함유한 천연 추출물은 항산화, 항염 및 세포자멸 특성으로 인해 RA 글로벌 관리를 위한 유망한 보조제가 될 수 있습니다. 폴리페놀은 RA에서 세포 내 신호 전달 경로를 조절할 수 있으며 몇 가지 핵심 인자(예: MAPK, 인터루킨(IL 1 및 6), 종양 괴사 인자(TNF), 활성화된 수용체의 핵 인자 경쇄 프로모터(NF- KB) 및 c-Jun N-말단 키나제(JNK)). RA의 병원성 특성을 매개하는데 있어 Tol-like-receptor(TLR) 의존성 mitogen-activated protein kinase(MAPK) 신호 전달 경로의 중요한 기능이 간략하게 논의되었습니다. 산화 스트레스는 전사 인자의 변화를 유발할 수 있으며, 이는 염증 과정에 관여하는 일부 유전자의 발현을 다르게 합니다. 이 검토는 신호 전달 경로를 억제하여 RA를 완화하는 폴리페놀의 효능에 대한 포괄적인 관점을 제공하는 것을 목표로 하며, 폴리페놀의 사용을 검증하기 위한 향후 연구 전망을 제안합니다.
키워드:류마티스 관절염; TLR/MAPK; 플라보노이드; 스틸벤; 인터루킨; TNF; 산화
1. 소개
류마티스 관절염(RA)은 주로 활액 관절에 영향을 미치는 장기간의 자가면역 염증성 질환으로, RA가 진행됨에 따라 뼈와 연골 손상을 유발합니다[1]. 많은 RA 환자에서 항체(예: 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA) 및 류마티스 인자(RF))가 검출되었습니다. 사망률과 이환율을 증가시키면서 환자의 기능적 능력을 감소시킵니다[2]. 여성은 남성보다 더 많은 영향을 받습니다. 우세율은 전 세계 인구의 1%입니다. 2{8}}15년 현재 RA는 약 2,450만 명에게 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. 이 숫자에는 선진국 성인의 0.5~1%가 포함되며 100명당 5~50명이{14}} 매년 새로 추가됩니다[3,4]. 질병의 병인과 병인은 아직 알려져 있지 않습니다. 유전적 측면과 자연적 측면을 포함한 많은 요인 간의 상호 작용은 면역 반응의 잘못된 조정과 활막을 손상시키는 염증 과정을 유발합니다. RA의 기본이 되는 병태생리학적 메커니즘에 대한 완전한 이해가 없는 상황에서 몇 가지 설명이 제안되었습니다. 면역학적 장애는 징후와 증상이 나타나기 몇 년 전에 발생하는 것으로 나타났습니다. 이 기간은 RA 전 단계로 알려져 있습니다[5].
주요 유전 인자(단백질 티로신 포스파타제 비수용체 유형 22, 인터루킨-6 수용체, 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자-1, 신호 변환기 및 전사 활성화제 4, 펩티딜 아르기닌 탈이미나제 4, CC 케모카인 리간드 21, DNA 메틸화 변화, Fc 감마 수용체, 인간 백혈구 항원(HLA) 단백질을 암호화하는 주요 조직적합성 복합 영역) 및 환경 요인(대기 오염, 직업적 먼지, 흡연, 장내 미생물총, 불균형 식단 등)은 다음을 유발할 수 있습니다. 시트룰린화(citrullination)라고 불리는 과정에 의해 변형된 자가 항원[6]. 또한 면역 체계는 더 이상 시트룰린화 단백질을 자체 구조로 인식할 수 없습니다. 항원 제시 세포는 면역 반응을 생성하고 변형된 자가 항원을 림프절로 운반하도록 자극됩니다. 이 수준에서 T 세포의 활성화가 일어나며, 이는 공동 자극에 의한 B 세포의 활성화로 이어질 것입니다. 일부 초돌연변이 및 클래스 스위치 재조합 과정을 거친 후 B 세포는 증식하기 시작하여 세포 전구체에 따라 자가항체(RF, ACPA 등)를 생성하는 형질 세포로 분화합니다[5]. RF와 ACPA는 자가구조와 비자기구조를 구별하는 능력을 상실한 면역계에서 생성되는 단백질로, 이 경우 조직과 장기가 우발적으로 표적이 될 수 있다[7].
RA 증상의 활성화는 불완전하게 밝혀졌지만 면역학적 과정은 활막과 활액 모두에서 발생할 수 있습니다. 활막에서 가장 잘 설명된 메커니즘 중 하나는 대식세포와 형질 세포에서 사이토카인 방출(I-1, IL{2}}, TNF-)로 파골세포 활성과 기질 생성을 자극할 수 있습니다. 금속단백분해효소(MMP), 뼈 침식 및 연골 손상을 일으킬 수 있는 과정. 또한 활액에 존재하는 호중구와 면역복합체도 MMP, 보체계, 활성산소종(ROS)의 작용에 의해 연골과 뼈의 파괴를 일으킨다[5,8]. ROS는 이 프로세스의 주요 참여자로 간주되었습니다[9].
살아있는 시스템에서 생성되는 가장 일반적인 유형의 라디칼은 ROS입니다. 슈퍼옥사이드라디칼(O2), 퍼옥실라디칼(ROO), 퍼하이드록실라디칼(H2O,), 하이드록실라디칼(OH)은 산소유래라디칼 뿐만 아니라 과산화수소(H2O2), 일중항(singlet)과 같은 비자유라디칼 종 산소(O2). 가장 중요한 3가지 반응성 질소종(RNS)은 산화질소(NO), 이산화질소(NO2) 및 과산화아질산염(OONO)[10]입니다. 가장 먼 궤도 껍질에 하나 이상의 짝을 이루지 않은 전자가 있는 원자와 원소를 자유 라디칼이라고 합니다[11].
Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다
불안정하고 반응이 빠르며 제한된 시간 동안 지속됩니다. 자유 라디칼은 다른 혼합물에서 전자를 잡아서 신뢰성을 얻을 수 있습니다. 반응으로 지정된 원자는 전자를 잃고 자유 라디칼이 되어 연쇄 반응을 일으킵니다. ROS는 세포의 산화환원 조건을 유지하고 세포 플래그 지정, 분리, 확장, 발달, 소멸, 세포골격 제어 및 식균 작용에 관여하는 데 기본적입니다. 그럼에도 불구하고 ROS 고정이 고체 수준을 초월하면 세포막의 지방산 및 인지질과 같은 세포 분절(아미노산 및 핵산 사슬)에 해를 끼칠 수 있습니다. 특정 조건이 산화제와 항산화제 사이의 불균일성을 유발하는 우연한 기회에, 산화제를 선호하면 산화 환원 플래그가 방해되어 아원자 손상뿐만 아니라 변화를 초래합니다. 산화 스트레스로 알려진 이 세포 상태는 과잉 산화제, 산화 방지제 부족 또는 이 두 가지의 조합으로 인해 발생할 수 있습니다[12].
산화 방지제는 자유 라디칼의 유해한 영향을 방지합니다. 항산화제는 자유 라디칼을 제거하거나 세포 내 산화 상호작용을 방해할 수 있는 모든 분자입니다[13]. Superoxide dismutase-(SOD), catalase-(CAT) 및 glutathione(GSH) 관련 화합물은 암 억제 반응, glutathione peroxidase(GPx), glutathione reductase(GR) 및 thioredoxin reductase( TR). 비효소적 세포 항산화 반응에 대한 가장 기본적인 보호 장치는 질병 치료에도 필요한 카로틴 또는 예방 미네랄(구리, 페리틴, 아연, 망간, 셀레늄)과 L-글루타밀-시스테닐 글리신 |14 ].
RA에서 산화 스트레스를 유발하는 장애 중 하나입니다. 건강한 대조군과 대조적으로 환자의 전혈과 단핵구에서 유도된 세포 ROS의 발전소의 5배 확장은 산화압이 질병의 병원성 요소임을 보여줍니다. 자유라디칼은 자극과 면역세포 반응에서 2차 전달자로서 중요한 역할을 하므로 간접적으로 관절 파괴에 관여한다[15]. 극도로 높은 수준의 산화 스트레스에 노출된 T 세포는 불균형 면역 반응을 유지하는 데 도움이 될 수 있는 발달 및 사망을 제어하는 신호를 포함하여 다양한 신호에 내성을 갖게 됩니다. 동시에, 자유 라디칼은 프로테오글리칸을 표적으로 하고 합성을 감소 및 억제함으로써 관절 연골에 직접적인 영향을 미칩니다[16].
RA에서, 히알루론산 부식 및 지질과산화 결과에 대한 산화적 손상, 낮은 두께의 지단백질의 산화, 단백질 산화제에 의한 카르보닐 팽창 및 DNA 손상이 모두 보고되었습니다. ROS에 의해 유발된 유전독성 사건은 추가적으로 RA에 의해 추론된 섬유아세포 유사 활막세포에서 p53의 변형과 관련이 있습니다[17I. 또한, 세포 강화 시스템이 효소적이라면 RA에서 손상되는 것으로 제안되었습니다. 감소된 GR 및 SOD 운동뿐만 아니라 낮은 GSH 토코페롤, 베타-카로틴 및 레티놀 수준은 모두 연결되었습니다[18].
RA 관절의 강화된 관절 내 압력 인자는 세포 산화적 인산화에서 ROS 생성을 증가시키고 지속적인 저산소증/재산소화 주기를 생성하기 때문에 RA 활막의 지속적인 산화압의 원인으로 생각됩니다. 저산소증은 염증 반응의 빠른 세포 증식에 기인하는 RA 관절에서 발견되는 현상입니다. 어쨌든 문헌 데이터를 고려할 때 저산소증은 본질적으로 동물 관절염 모델에서 자극 전에 발생합니다[19]. 이러한 일련의 증상은 활막세포가 손상된 세포인 "위험 모델"에 따라 인간의 질병에서 발생합니다[20]. 식세포에 의해 활성화되는 산화 폭발 동안 산화 스트레스도 증가할 수 있습니다. 흡연, 마약 및 자외선은 모두 질병에 영향을 줄 수 있습니다. 산화 스트레스와 RA 사이의 연관성을 조사하기 위해 다양한 산화제 또는 암 예방제 포인터가 활용되었습니다. 지방산, 인지질, 아미노산 사슬, 게놈 변경 및 산화 마커, 효소 작용 단계, 암 예방제, 자유 라디칼의 직접적인 예측은 바이오마커의 예입니다[21].
폴리페놀은 주로 식물의 특정 부분(과일, 뿌리, 잎)에서 발견되는 천연 추출물이며 잘 알려진 예로는 사과, 딸기, 감귤류, 브로콜리, 코코아, 차, 커피 등이 있습니다. 이러한 식물 기반 화합물은 다양한 생물학적 활성을 가지고 있으며[22], 이러한 화합물의 화학 구조는 생체 외 및 생체 내 모두에서 활성/작용을 분명히 암시합니다[23]. 또한, 이러한 천연 폴리페놀 화합물의 생물학적 활성을 평가함으로써 노화 관련 장애, 피부 손상, 감염, 악성 종양 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에 유익한 효과가 입증되었지만 RA 관리에 사용할 수 있는 가능성은 다음과 같습니다. 항산화 및 항염 작용에 의해 주어집니다. 폴리페놀의 항산화 활성은 자유 라디칼 소거, 과산화수소 생성 감소, 지질 산화 억제를 포함하여 광범위하게 연구되었습니다[24].
무작위 교차 연구는 다양한 폴리페놀 농도에서 녹차의 항산화 능력을 평가했으며 녹차의 항산화 함량과 혈장의 항산화 능력 사이의 선형 상관 관계를 보여주었습니다[25].
기술 및 의학적 발전은 다양한 폴리페놀과 염증 반응 경로의 상호 작용에 대한 더 나은 이해를 제공했습니다. 폴리페놀은 다음과 같은 몇 가지 메커니즘으로 인해 항염증 특성이 있습니다. ● 사이클로옥시게나제{1}} 활성 조절;
에이코사노이드 생성 효소(phospholipase A2 및 cyclooxygenase)의 억제;
● NO 방출 억제;
● 사이토카인의 조절;
● NF-kB 억제;
● MAPK 경로의 조절 [24].
폴리페놀은 기본적으로 페놀산, 플라보노이드, 스틸벤 및 리그난과 같이 잘 알려진 네 가지 범주로 세분화됩니다.
현재 연구는 RA에 대한 항염증 및 항산화 특성에 대해 연구된 플라보노이드, 페놀산, 스틸벤 및 기타 페놀 화합물의 천연 추출물을 평가하는 것을 목표로 하고 있습니다. 활막 관절 조직의 산화 스트레스 및 염증은 이 질병의 진행 및 중증도와 관련이 있으며, 골관절염(OA) 동물 모델에서도 입증되었습니다. 현재 문헌은 폴리페놀(예: 케르세틴, 루틴, 모린 등)이 염증과 관련된 세포에 조절 효과를 보여 RA 치료 관리를 최적화하는 데 사용할 수 있는 가능성이 있음을 나타냅니다.
2. 류마티스 관절염의 발병기전
수많은 조사에서 RA9와 같은 장기 관절병증에서 질병 염증의 진행에서 ROS의 역할이 밝혀졌습니다. 결과적으로 이러한 경로에 걸친 복잡한 상호 연결에 대한 더 나은 지식을 얻는 것은 새로운 RA 치료 및 약물 경로의 개발에 도움이 될 수 있습니다.
RA는 활성 다형핵 세포(PMN)와 염증성 관절의 세포 괴사라는 두 가지 주요 메커니즘을 통해 ROS를 생성합니다. 이러한 반응성 종이 제거되지 않으면 지질 과산화가 발생합니다. 다중불포화 지방과 불포화 지방은 지질 과산화 동안 산화되어 지질 과산화 지방을 형성하고, 그 시점에서 다중불포화 지방과 불포화 지방이 추가로 산화되어 세포막에 손상을 줄 수 있습니다. 지질과산화 제품은 RA 활액과 조직에 산화적 손상을 일으키는 것으로 나타났습니다. RA 환자의 혈장에서 과산화수소를 생성하기 위해 혈장에서 과산화물 음이온 혁명체 및 H2O 확장된 SOD 활성이 결정될 가능성이 있는 현저하게 더 현저한 양의 초과산화물 음이온이 발견되었습니다. 더욱이, H2O2의 CAT 또는 글루타티온 해독은 발견되지 않았다[26]. 사람들의 혈중 지질 과산화 증가는 트랜스페린 수치 감소로 인해 과산화수소가 철에 의해 수산기로 변환되어 달성되었을 수 있습니다. 정상적인 조건에서 산화질소(NO)는 T 세포 활동을 조절하는 것으로 입증된 반면 과도한 NO 생성은 T 림프구 기능 장애를 포함할 수 있습니다[27,28]. RA 환자의 혈장 NO 수준은 연구의 대조군과 실질적으로 달랐습니다. NO의 경우와 마찬가지로 GSH와 확실한 부정적인 연관성이 있으며, 이는 증가하는 NO2 생성에 대한 반응으로 인한 세포 내 비효소적 항산화 주기의 영향을 보상할 것으로 예상될 수 있습니다[29].
RA 환자에 대한 몇 가지 검사에서 내인성 합성 증가의 징후가 발견되어 NO 과잉 생산이 질병의 발병기전에 일부를 가정할 수 있다고 제안합니다. RA에서 NO의 주요 부위는 염증이 있는 관절이다[21]. 몇몇 연구자들은 혈청 아질산염 함량과 RA 질병 활동 또는 방사선학적 손상 사이의 연관성을 발견했지만 다른 연구자들은 그렇지 않았습니다. RA가 있는 사람들에서 질병 작용과 산화 스트레스의 존재 사이의 연관성이 강조되었습니다[30]. 다른 분석가들은 RA 환자에서 질병 작용과 산화압의 존재 사이에 상당한 연관성을 발견하지 못했습니다. 산화적 피해로부터 유기 시스템을 보호하기 위해 많은 방어 메커니즘이 발생했습니다. 적혈구 SOD와 RA 사이의 연관성은 완전히 알려져 있지 않습니다[21].
3. 폴리페놀과 류마티스 관절염
폴리페놀은 RA의 움직임을 늦추기 위해 염증, 산화 및 세포자멸 경로의 세 가지 경로에 작용합니다. 폴리페놀은 MAPK 트랙과 조골세포의 NFATC1 품질 지침을 통해 염증 시스템에 근본적으로 영향을 미칩니다. MAPK, IL 1 및 6, TNF-, NF-kB, JNK, 세포외 신호 지향적 키나제(ERK1/2), 활성제 단백질-1(AP-1), COX{10}} 이러한 프로세스와 관련된 중요한 입자의 일부를 나타냅니다[31].
3.1. 페놀산
특징적인 페놀산은 하이드록시벤조산과 하이드록시신남산입니다. 페놀산은 우리 식단에 있는 폴리페놀 물질의 거의 33%를 차지하며 모든 천연 식물 물질에서 찾을 수 있습니다. 그러나 그들은 유독한 천연 제품이 풍부합니다. 일반 페놀산은 카페 부식제, 갈산 부식제 및 부식제를 포함합니다. 페놀산은 RA에 공격적인 작용을 합니다. 설치류 단핵구와 대식세포가 곡물과 채소, 천연물, 견과류에서 발견되는 ferulic 부식제에 24시간 동안 사전 노출되면 활성화된 T 세포 C1(NFATc1), c-Fos의 원자 특성에 영향을 미칩니다. , NF-kB, Tartrate-safe corrosive phosphatase, MMP(네트워크 기질 금속단백분해효소)-9 및 카텝신[32]. 관절염이 있는 쥐의 간과 비장 세포에는 N-페룰로일 세로토닌(Nf{13}}HT), 류지아 카르타모이데스에서 추출한 천연 폴리페놀, 억제 C-반응성 단백질(CRP), 12/{16}리폭시게나제(LOX ), TNF-, 경험적 NO 합성효소(iNOS) 및 IL{18}}. 이 연구는 3mg/kg의 Nf{21}}HT를 사용했으며 28일 동안 지속되었습니다[33]. 치자나무의 클로로겐산은 p38, 세포외 신호 유도 키나제(ERK) 및 인산화를 억제하고 mRNA 특성의 T 세포 수율(NFATcl)을 시작했습니다. 마찬가지로, 4일 동안 10, 25 또는 50g/mM의 CGA가 골수 대식세포(BMM)에 제공되었을 때 생체 내에서 지질다당류 유도(LPS) 골 분해가 지원되었습니다[34].
TNF-x, IL{1}} 및 IL{2}}은 RA에서 면역 반응의 조절에 관여하는 전염증성 사이토카인이며 염증 과정 및 파골세포 활성 자극과 관련이 있습니다. Mitogen-activated protein kinases(MAPK)는 이러한 전염증성 사이토카인의 생산을 조절하는 데 중추적인 역할을 하여 관절 염증과 파괴를 유발합니다[35]. 다양한 병태생리학적 기전에 관여하기 때문에 RA 치료를 위한 잠재적인 치료 표적이 되었습니다. TNF-x(에타너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골), IL-1(아나킨라, 카나키누맙, 게보키주맙) 및 IL{9}} 억제제(토실리주맙, 사릴루맙, 엘로투주맙)는 RA 치료용 의약품 시장. 또한, p38 MAPK는 2차 시험 단계에 있는 많은 치료제의 유망한 표적이다[36].
핵인자 카파-B-리간드(RANKL) 및 트롬빈 수용체-활성화 펩티드(TRAP) 수용체의 수용체 활성화제는 염증성 사이토카인 IL-1b, IL{4}}, IL-17, 및 화합물 및 NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc{14}}, c-Fos 및 NF-KB-p65의 합성을 자극하는 iNOS(COX-2) 및 NF-kB-NF-kB-p65[37]. 몇 가지 페놀산의 화학 구조가 그림 1에 나와 있습니다.
3.2. 스틸벤
스틸벤인 1,{1}}디페닐에틸렌은 두 가지 유형으로 세분화됩니다. 트랜스 이성질체는 (E)-스틸벤이고 시스 이성질체는 (Z)-스틸벤입니다[38]. 스틸벤은 항염증, 세포 생존 및 항산화 특성이 있는 폴리페놀입니다. 위의 400가지 천연 스틸벤 중 가장 주목할만한 것은 레스베라트롤(RSV)입니다. RSV는 최근 콜라겐 유발 관절염의 마우스 모델에서 염증을 억제하기 위한 새로운 가능한 치료 옵션으로 확인되었습니다. 또한, 이러한 결과를 시작으로 RA 환자에 대한 RSV의 유익한 효과를 입증하기 위한 임상 시험이 개발되었습니다.
100명의 RA 환자를 대상으로 한 무작위 대조 임상 시험에 따르면 기존의 항류마티스제(레플루노마이드, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 메토트렉세이트)에 보조제로 RSV를 추가하면 임상(28개의 관절 수) 및 생화학적 마커(C-반응성 단백질)의 값이 크게 향상됩니다. , TNF- , 적혈구 침강 속도, IL-6) 및 질병 활성 점수[39]. RSV의 가능한 작용 기전은 저산소증 유도 인자 1(HIF{8}}) 매개 혈관신생의 완화와 함께 ROS 축적을 감소시켜 MAPK 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 구성됩니다.
섬유아세포 유사 활막세포(FLS)는 활막에 위치한 특수화된 세포입니다. RA와 관련하여 FLS가 활성화되어 MMP를 생성할 수 있지만 RANKL 발현을 자극하여 뼈 침식 및 연골 파괴를 유발할 수도 있습니다. RA의 발병기전과 다른 세포와의 상호작용에서 FLS의 중요한 역할은 이러한 세포 유형이 RA 치료의 새로운 표적이 될 수 있음을 시사합니다[41].
해당 억제제는 공격적인 FLS 표현형을 감소시킬 뿐만 아니라 여러 관절염 모델에서 조직 및 연골 손상을 예방합니다. 이 물질은 Beclin one, LC3A/B 및 MnSOD(망간 종속 슈퍼옥사이드 디스뮤타제)를 억제하고 5, 15, 45 mg/kg의 RSV 용량으로 투여된 반응성 아밀로이드(AA)의 FLS에서 MtROS를 촉진했습니다. 2주 이상 [42].
Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX{3}}, 프로스타글란딘 E2(PGE2), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH) 산화효소(ROS)[43] 및 NF-kB는 모두 다음 후 인간의 FLS에서 억제되었습니다. 24시간 동안 50g을 투여한다. 인간 활막에 6.25, 12.5, 25, 50μM의 레스베라트롤을 사용한 테스트에서 레스베라트롤은 IL{16}}, MMP{17}}, p-Akt 및 PI3K를 조절하여 동일한 효과를 나타냈습니다. -액트 [39]. 문헌 데이터에 따르면 50명의 환자에게 1g RSV 캡슐을 투여한 3개월 무작위 대조 임상 실험이 수행되었습니다. 이 연구에 따르면 RSV 치료는 RA에서 상당한 치료 효과를 보였습니다[39]. 부은 28-관절 수(SJC-28), 부드러운 28-관절 수(TJC-28), CRP, 적혈구 침강 속도(ESR), 비카르복실화 오스테오칼신(UCOC), MMP -3, TNF, IL{30}} 및 DAS{31}}ESR(ESR을 동반한 류마티스 관절염에 대한 질병 활동 점수-28) 수준도 감소합니다[44].
또한, 20 mg/kg 용량에서 RSV는 면역글로불린 G(IgG1, IgG2a)를 하향 조절하여 RA 징후를 완화했습니다. I-17 및 인터페론(IFN)-의 유출은 래트 배수 림프절(DLN) 세포 및 Th 세포를 40 M RSV로 3일 동안 처리한 후 감소되었습니다. 3일 동안 30M 또는 50M 주입은 유사한 세포주에서 TH-17 및 IL{10}}을 억제했습니다. 1,{12}디페닐메탄 및 레스베라트롤의 화학 구조는 그림 2에 나와 있습니다.
3.3. 플라보노이드
플라보노이드는 15-탄소 구조로 구성된 2개의 페닐 고리로 구성된 폴리페놀의 일종입니다. 아마도 가장 주목할만한 플라보노이드는 케르세틴과 에피갈로카테킨{1}}갈레이트(EGCG)이며, 이는 차에서 발견되는 플라보노이드입니다. 케르세틴과 에피갈로카테킨{2}}갈레이트의 구조는 그림 3에 나와 있습니다.
이러한 천연 화합물은 항염증 특성을 가지며 콜린에스테라아제에 적대적이므로 다양한 장애를 치료하는 데 사용됩니다. 예를 들어, 플라보노이드가 풍부한 식단은 심혈관 질환의 위험을 낮추는 것과 관련이 있습니다[45]. 감귤류 플라보노이드는 지질 대사에 영향을 줄 수 있으며 대사 장애를 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 플라보노이드의 항염증 특성은 RA의 특성을 완화하는 데 사용됩니다[46]. 콜라겐 유발 관절염(CIA) 쥐 모델에 α-글루코실 헤스페리딘 3mg/{6}}.3mL를 31일 동안 주 3회 투여했을 때 종양 괴사 인자(종양 괴사 인자)를 하향 조절하여 항 RA 효과를 나타냈습니다. TNF)[47,48]. Camellia sinensis의 강력한 화합물인 EGCG는 상피 호중구 시작 펩티드(ENA){18}}를 하향 조절하여 12시간 동안 투여했을 때 인간 류마티스 관절 통증 악화 활액 섬유아세포(RASF)에 대한 항-RA 특성을 나타냈습니다.{18}}, 활성화, 정상 T 세포 발현 및 추정 분비(RANTES) 및 성장 조절 종양유전자(GRO)-IL-1-MMP-2[49]를 촉진합니다. 인간 RA 활막 섬유아세포(RASF)에서 24시간 동안 125,250 및 500nM의 EGCG 투여량은 MAPK, MMP{28}}, MMP{29}}, p-세포외 조절 키나제(ERK)1/2의 합성을 억제했습니다. p-JNK, p-p38 및 AP{36}}(RASF) [50].
CIA 쥐에게 3주 동안 체중 kg당 10mg의 용량을 투여했을 때 IL-6, TNF 및 인터페론(IFN)-은 억제된 반면 항 II형 콜라겐(CII) 명시적 IgG1 항체는 활성화되었다[51]. 5일 동안 10 mg/kg에서 EGCG에 의한 myeloperoxidase의 억제는 RA의 길항제가 프리스탄 유도 관절염(PIA), 골수페록시다제(MPO)[52], CTR, 탄산 탈수효소 II, 카텝신 K, 알파 및 베타에서 이점을 나타냅니다. -인테그린 및 NF-ATcl은 20 및 50 M에서 15일 동안 처리한 후 인간 파골세포 및 마우스에서 모두 음성 반응을 보였습니다[53].
3.4.기타 화합물
다른 폴리페놀은 RA에 대한 상반된 특성으로 인해 유사하게 조사되었습니다. 엑스트라 버진 오일에서 추출한 엑스트라 버진 올리브 오일(EVOO) 폴리페놀은 콜라겐 유발 관절염(CIA)이 있는 쥐의 RA를 억제했습니다. EVOO폴리페놀
TNF- , IL-1, IL{3}}, pEG2를 하향 조절함으로써 약 2주 동안 유도되었다. P38, 잉크 및 P65[54,55]. CA 생체 이용률을 확장하기 위한 또 다른 전략은 CM-stacked Ns(CM-Ns)를 생산하는 것입니다. 그들은 또한 3개의 다른 탐색 그룹과 1개의 벤치마크 그룹을 사용하여 시험을 준비했습니다. 그럼에도 불구하고, RA 효과의 CM-N 길항제의 아원자 성분에 대한 조사는 없다[56]. 또 다른 연구에서는 emodin이 B 세포 림프종 단백질 2(Bcl{16}}) 관련 X(Bax) 불규칙성과 caspase 3 및 caspase 9 개시에 집중하여 세포 사멸 경로에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다[57].
폴리페놀은 RA 증상을 줄이는 데 주도적인 역할을 합니다. 그러나 산화 및 세포 사멸 시스템은 연구에서 일반적으로 논의되지 않습니다. 폴리페놀의 항-RA 특성은 주로 염증 경로와 관련하여 연구되었습니다. 몇몇 연구는 RA 증상을 감소시키는 폴리페놀의 항산화 및 세포자멸사 효과에 초점을 맞추었지만 소수였습니다. RA 병원성 경로에서 폴리페놀의 항산화 및 세포 사멸 활성의 원자 시스템을 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다[58]. 4. 산화 스트레스와 염증을 표적으로 하는 식물성 폴리페놀
폴리페놀은 유기농 제품, 잎 및 나무 껍질을 포함하여 식물에서 생성되는 대사 산물입니다. 폴리페놀은 수많은 일반 천연 제품(포도, 체리, 사과, 석류, 오렌지)[59], 향신료 및 향료에 풍부합니다. 항염증 및 항산화 효과와 예방제 영향이 이러한 물질에 의해 발휘됩니다. 폴리페놀의 항산화 특성은 ROS 분자를 소거하고, 관절에서 산화촉진 유전자 발현을 억제하고, SOD 및 카탈라제와 같은 항산화 유전자의 진술을 촉진하는 능력에 달려 있습니다[60,61].
그들은 또한 (MAPK), AP{2}} 및 NF-kB를 포함한 전염증 신호 경로를 억제하는 능력에 의존하는 항염증 특성을 나타냅니다. 다양한 실험에서 항산화 및 항염증 특성으로 가장 잘 알려진 폴리페놀 화학물질이 OA를 예방하는 데 도움이 될 수 있음이 밝혀졌습니다[61-63]. 석류 추출물, Butlin, 녹차 폴리페놀, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin 등을 포함한 많은 폴리페놀이 OA의 시험관 및 생체 내 모델에서 연구되었습니다. 부테아 단정자 꽃의 풍부한 농축물은 순수한 부테인과 마찬가지로 상당한 암 예방 특성을 가지고 있으며 활성화된 단백질 키나아제(AMPK)/mTOR 신호 전달 경로를 통해 자가포식을 확장함으로써 연골 세포에서 IL-6 및 메탈로프로테아제 생성을 억제합니다[62]. 부테인은 AMPKThr172의 인산화를 확장하여 AMPK를 활성화하고 MTORSer{11}}[63]의 인산화를 감소시켜 mTOR 이동을 방해합니다.
또한 Scutellaria baicalensis 추출물을 순수한 wogonin과 통합하면 IL-6, COX{1}}, iNOS 및 IL-1에 의해 발생하는 메탈로프로테아제의 유출을 억제할 뿐만 아니라 PGE2 및 NO의 개발. 필수 인간 연골세포에서 wogonin은 HO1의 생성이 IL{6}}유도 산화 스트레스로부터 보호를 제공하기 때문에 항산화 방어 단백질의 전문 기록 컨트롤러인 Nrf2의 움직임을 돕습니다[64]. 이리도이드인 Harpagoside는 IL-1을 억제하여 필수 인간 OA 연골세포에서 MMP-13와 IL{11}}을 포함한 많은 수의 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 형성을 유도했습니다. cFos/AP{12}} 신호 전달 경로는 c-Jun 및 NF-kB 경로가 없었습니다[65]. Harpagoside는 glucosamine hydrochloride, chondroitin sulfate, methyl sulfonyl methane, bromelain 추출물과 결합했을 때 포르말린으로 유도된 쥐의 골관절염 모델에서 IL{16}}과 TNF-a의 생성을 억제했습니다.
강황의 주성분인 페닐프로파노이드인 커큐민은 기분 좋은 향을 가지고 있으며 항염증 특성이 설명되어 있습니다. 커큐민과 레스베라트롤은 항염증 및 의약 특성으로 알려진 가장 유명한 화합물 중 일부이며, OA 및 RA 병인을 지원하는 세포 수준에서 수행되는 다양한 신호 분자 표적을 보여줍니다. TNF-는 OA와 RA의 주요 조절자이며 이 효과는 NF-kB의 활성화에 의해 유지됩니다. 그러나, TNF-는 주요 강력한 NF-kB 활성제[67-69]로 알려져 있습니다. Curcumin의 연골 보호 운동은 연골 세포, 연골 외식편 및 다양한 동물 모델을 사용한 다양한 시험관 및 생체 내 검사에서 나타났습니다[70-72]. curcumin 및 tetrahydro-curcumin의 경구 투여는 실험 OA의 쥐 및 마우스 모델에서 IL-1, IL-six 및 metalloprotease의 생성을 감소시키는 동시에 통증과 연골 변성을 완화했습니다[71]. 효소적으로 변경된 커큐민은 염증을 감소시키고 토끼 모델에서 전방 십자 인대 절단(ACLT) 유발 골관절염에서 골관절염의 진행을 지연시켰습니다[73]. 귀리, 쌀, 오렌지 및 사과 씨를 포함한 다양한 식물의 세포 분열기에서 발견되는 커큐민 유도체인 페룰산(FA)[74]은 항염증 및 항산화 특성을 가지며 TNF와 IL{ {16}} H2O2에 노출되었을 때의 표현[75]. 레스베라트롤은 질병 특성을 완화시키는 것으로 나타났습니다[76].
레스베라트롤(트랜스{0}},4',{2}}트리하이드록시스틸벤)은 주로 포도 껍질과 와인, 땅콩, 피스타치오, 블루베리, 뽕나무, 코코아 및 초콜릿, 콩 등에서 발견됩니다. iNOS 및 NO의 발현 Artesunate attenuates(ACLT)에서 OA 토끼는 관절 내 레스베라트롤 주입에 의해 감소되었습니다[77]. 실험적 골관절염이 있는 설치류에서 레스베라트롤은 IL-1, TNF- 및 IL6의 발현을 감소시켰습니다. Resveratrol은 NF-kB 및 AP1 신호 전달 경로를 억제하여[78], 연골 세포에서 AGE에 의해 유발된 iNOS, COX{12}} 및 MMP{13}} 생성을 감소시켰습니다[79]. Resveratrol은 연골세포에서 SIRT1을 활성화하고 인간 연골세포에서 NF-kB 개시를 억제하고 IL{17}}활성화된 iNOS 생성을 감소시켰습니다[80]. 올리브 오일은 폴리페놀 함량이 높으며 지중해식 식단에서 정기적으로 섭취됩니다[81,82]. 올리브 오일은 몇 가지 시험관 및 생체 내 검사에서 관절 건강과 능력에 작용하는 것으로 나타났습니다. 올리브 오일의 폴리페놀 히드록시티로솔은 자가포식 작용을 활성화하고 연골세포의 사망을 막습니다[83]. ACLT에 의해 유도된 OA의 설치류 모델에서 버진 올리브 오일이 풍부한 섭식 요법의 경구 투여는 완화 효과가 있었고 IL{24}} 관절이 감소했습니다. , 및 확장된 루브리신 관절 [84,85]. 본 연구 및 기타 연구에서는 건강한 관절 기능을 유지하기 위한 실행 가능한 옵션으로 올리브 오일이 풍부한 식단의 사용을 뒷받침합니다[83-85].
위에서 논의한 식물 추출 화합물 외에도 몇 가지 추가 폴리페놀이 OA 병인과 마찬가지로 연골 세포의 산화 압력과 악화를 줄이는 것으로 나타났습니다. Imperatorin(Apiaceae 및 Rutaceae 계통 식물에서 발견되는 2차 대사 산물)은 ERK1/2-AP1(cFos/cJun) 경로[86l; 연구 결과에 따르면 iNOS에 부착되어 그 작용을 억제합니다[87].
이소플라본인 Genistein은 시험관 내 조사에서 LPS 및 IL{1}}에 노출된 후 연골 세포에서 COX{0}}, iNOS 및 NO 생성을 감소시켰습니다. MIA(monosodium iodoacetate)로 유발된 쥐의 골관절염에서 자바차(Orthsiphonstamineus)의 수성 추출물은 연골 외식편에서 염증을 감소시키고 골관절염의 심각성을 감소시켰습니다[88,89].
하이드록시티로솔과 프로시아니딘(HT/PCy)이 많이 함유된 올리브 및 포도씨 추출물은 IL-1로 촉발된 연골 세포에서 iNOS, COX{0}} 및 메탈로프로테아제의 생성을 억제하고 외상 후 OA 모델에서 연골 보호 효과를 나타냈습니다. 쥐와 토끼에서 [90]. 생체 내 연구에 따르면 올레유로핀이 풍부한 식단은 자발적인 골관절염의 기니피그 모델에서 활액 염증과 PGE2의 혈중 농도를 효과적으로 감소시켰습니다. 인간 연골세포에서 클로로겐산 치료는 PGE2와 NO의 합성을 감소시켰고 IL-1에 의해 생성된 iNOS와 COX{7}}의 발현을 억제했습니다[91].
따라서 폴리페놀은 ROS를 제거하고 연골 세포의 항산화 방어 시스템을 활성화하며 염증을 감소시키는 전 염증 신호 전달 경로를 차단하는 것으로 밝혀졌습니다. 향후 연구는 OA 치료의 근본적인 제한인 손상된 관절에 치료 수준의 폴리페놀 화학물질을 전달하는 데 초점을 맞춰야 합니다. 이것은 약물 효능과 관절 건강 및 기능을 향상시킬 것입니다. 결론적으로, 최근 연구에 따르면 폴리페놀 화합물은 골관절염의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있습니다.
이 기사는 Molecules 2021, 26, 6570에서 발췌했습니다. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules