유전적으로 정의된 신경퇴행성 질환에서 미토콘드리아 동적 행동 예측 2부

3. 유전성 신경 질환에서의 미토콘드리아 역동성

개념적으로 미토콘드리아의 동적 기능 장애가 어떻게 신경퇴행성 질환으로 나타날 수 있는지 이해하는 것은 쉽습니다.

퇴행성신경질환은 나이가 들수록 점차적으로 발병하는 질병의 일종으로 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등이 흔한 질병이다. 이러한 질병은 환자의 신체적, 정신적 건강에 큰 영향을 미치며, 환자의 생활에도 큰 어려움을 초래한다. 가족과 사회.

연구에 따르면 신경퇴행성 질환은 기억력과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 사람들은 기억 상실, 인지 저하 등의 증상을 경험하는 경우가 많으며, 이는 삶의 질과 업무 능력에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

그러나 신경퇴행성 질환이 기억력에 미치는 영향 때문에 이러한 질병이 절망적이라고 생각할 수는 없습니다. 실제로 적절한 치료와 재활훈련을 통해 환자의 기억력과 인지능력은 향상될 수 있다. 동시에 건강한 생활 습관을 유지하고, 적절한 신체 운동을 하고, 다른 사람들과 적극적으로 교류하는 등 질병을 예방하기 위한 몇 가지 조치도 있습니다.

일반적으로 퇴행성 신경질환은 사람의 신체적, 정신적 건강에 큰 영향을 미칠 수 있지만, 항상 긍정적인 자세를 유지하고 환자와 가족이 함께 질병에 대처할 수 있도록 도와 삶의 질을 향상시키며, 자신감을 잃지 않도록 해야 한다. 어려움을 겪고 용감하게 미래에 맞서십시오. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있으므로 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.

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전기적으로 흥분하는 뉴런은 전기화학적 막 전위를 유지하고 시냅스 방출과 신경 전달 물질의 재흡수를 유도하기 위해 높은 대사 요구 사항을 가지고 있습니다.

실제로 신경계는 모든 기관계 중에서 대사율이 가장 높은 기관 중 하나입니다. 인간의 뇌는 전체 체중의 ~2%만을 차지하지만 총 산소(미토콘드리아 호흡에 의한 ATP 생산의 지표)의 ~20%를 소비합니다[35,36].

따라서 미토콘드리아 건강을 손상시키는 유전적 또는 환경적 사건은 신경계에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

높은 대사 요구량 외에도 뉴런은 미토콘드리아 기능 장애에 매우 취약한 독특한 구조적 특징을 가지고 있습니다. 즉, 뉴런은 길다. 키가 6피트인 사람의 요추에서 유래한 좌골신경 운동 및 감각 뉴런은 발에서 끝나기 전에 약 3피트까지 확장될 수 있습니다.

미토콘드리아 유래 ATP는 뉴런 전체에 필요하며, ATP는 가수분해에 의해 급속히 자연 분해되기 때문에 생리학적 필요에 따라 상주하는 미토콘드리아에 의해 국소적으로 생성되어야 합니다. 신경 과정의 길이는 효과적인 미토콘드리아 전달에 엄청난 물리적 장애물을 제시합니다.

이러한 이유로 뉴런(특히 상지와 하지를 지배하는 긴 말초 신경)은 미토콘드리아 수송을 감소시키는 요인으로부터 손상되기 쉽습니다[37-39].

미토콘드리아 운동 장애는 인간 유전성 신경퇴행성 질환, 특히 말초 신경병증에서 흔히 발견됩니다(아래 참조). 이러한 증후군에서 가장 흔한 미토콘드리아 이상은 미토콘드리아 형태학적 단축 또는 단편화입니다.

대부분의 조건에서 미토콘드리아 역학의 근본적인 이상은 DRP{0}}매개 미토콘드리아 분열이 증가하는 것입니다[40-43]. 그러나 MFN 매개 미토콘드리아 융합의 손상은 관찰된 미토콘드리아 단편화에 대한 동반 또는 대체 메커니즘으로 점점 더 인식되고 있습니다 [44-47].

미토콘드리아 분열 증가가 반드시 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 것은 아닌 반면, 미토콘드리아 융합을 억제하면 보완 매개 미토콘드리아 복구가 중단되고 호흡/대사 기능 장애가 발생하기 때문에 이는 중요한 차이점입니다(위 참조)[21,22]. ATP 생산을 방해하고 ATP 합성에서 산화적 인산화의 분리가 신경 및 미토 독성 활성 산소종(ROS)을 생성하기 때문입니다.

따라서 미토콘드리아 역동성은 융합 매개 복구를 수행하는 개별 미토콘드리아 능력의 일차적 손상이 부분적으로 독성 ROS 생산 증가로 나타나는 가속화된 소기관 노화를 유발하는 미토콘드리아 변성의 악순환을 시작할 수 있으며, 이는 지표 소기관을 더욱 손상시키고 다른 소기관을 손상시킬 수 있습니다. 유사한 동적 손상을 가지고 있는 미토콘드리아 집단의 구성원.

미토콘드리아 손상은 더 많은 미토콘드리아 손상을 유발합니다(그림 3).

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이 피드포워드 주기가 중단되지 않는 한, 미토콘드리아 변성은 뉴런 전체에 퍼져 시냅스 전달 및 신경 복구에 필요한 ATP를 박탈하고 ROS에 노출시켜 핵 DNA를 분해하고 필수 단백질을 손상시킬 수 있습니다[48].

미토콘드리아 운동 장애 및 변성은 말단에서 가장 심각한 경향이 있기 때문에 궁극적인 결과는 신경 세포의 소멸입니다[49,50]. 또는 미토콘드리아 손상이 더 균일한 경우 세포사멸 신경 세포 사멸이 발생합니다[51,52].

이 패러다임은 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 샤르코-마리투스병과 같은 유전적, 병인학적으로 다양한 신경퇴행성 질환이 미토콘드리아 변성과 신경세포 손실의 공통 표현형을 공유하는 이유를 설명할 수 있습니다.

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Charcot-Marie-Tooth 질병 유형 2A(CMT2A)는 미토콘드리아 동적 기능 장애로 인해 명백하게 발생하는 유일한 신경퇴행성 증후군입니다. 이 천천히 진행되는 소아 말초 신경병증은 2개의 외측 미토콘드리아 막 미토푸신 단백질 중 하나를 코딩하는 MFN2 유전자의 ~100가지 기능 상실 돌연변이와 관련이 있습니다[50,53].

임상적으로 상염색체 우성 CMT2A는 일반적으로 유아의 보행 장애와 보행 지연으로 나타납니다. 희귀한 상염색체 열성 CMT2A도 유사한 형태를 보입니다[54].

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이 질병은 유년기와 청소년기에 진행되어 말단 상지 및 하지의 신경성 근육 위축을 무력화시키며 가장 흔히 이동을 위한 휠체어와 이차적 골격 이상을 예방하기 위해 손 및 발 부목이 필요합니다[55,56].

근본적인 신경병리학은 긴 말초 운동 신경과 감각 신경의 원위 시냅스로부터의 역행성 변성으로 설명되는 진행성 신경 "다이백(die-back)"입니다. 대부분의 경우 다이백은 대략 무릎과 팔꿈치에서 멈추고, 근위 사지를 보호하는 특징적인 원위 신경성 근육 위축을 유발합니다.

인간 CMT2A MFN2 돌연변이를 발현하는 마우스의 뉴런 또는 (직접 재프로그램된) 인간 CMT2신경세포의 축삭 미토콘드리아는 단편화, 탈분극(소산 ΔΨm) 및 심각한 운동성 저하를 나타냅니다[57].

CMT2A 신경 세포체의 미토콘드리아는 비정상적으로 응집되어 특징적인 "덩어리"를 형성하며[58], 미토콘드리아는 CMT2A 신경 신경근 접합부에서 손실될 수 있습니다[57,58].

CMT2A의 미토콘드리아 단편화는 MFN2 돌연변이에 의한 미토콘드리아 융합의 우세한 억제의 직접적인 효과인 반면, 내막 ΔΨm의 손실은 손상된 융합 매개 미토콘드리아 복구의 이차 효과일 가능성이 높습니다(위 참조).

MFN2가 일반적으로 미토콘드리아 Miro에 결합하여 이를 조절하여 미토콘드리아를 Milton/Trak 수송 장치에 결합시킨다는 증거가 있지만 CMT2A의 미토콘드리아 운동 장애에 대한 정확한 메커니즘은 불분명합니다.

내인성 정상 MFN1 및 MFN2(미토콘드리아 융합 및 운동성에 대해 기능적으로 중복되는 것으로 나타남)의 약리학적 활성화는 뉴런에서 CMT2A MFN2 돌연변이에 의해 생성된 미토콘드리아 이상을 개선하고[25] CMT2A 마우스에서 신경근 변성을 역전시킬 수 있습니다[57].

미토콘드리아 형태와 미토푸신 발현/기능의 이상은 근위축성 측삭 경화증(ALS)[38,60]과 헌팅턴병[41,61]에서 똑같이 두드러지지만, 이러한 질병의 주요 유전적 원인은 미토콘드리아 유전자의 돌연변이가 아닙니다.

ALS는 병인학적으로 다양한 상부 및 하부 운동 신경신경병증입니다. 확인 가능한 유전적 원인이 있는 가족성 ALS는 10명 중 1명꼴로 발생하며[62], 미토콘드리아 단편화 및 손상된 미토콘드리아 수송 장애가 전형적입니다[38,60,63,64]. 대조적으로, 헌팅턴병(HD)은 헌팅틴(HTT) 유전자의 CAG 반복 수가 증가하여 발생하는 중추신경계인지 및 운동 장애입니다[65].

미토콘드리아 단편화 및 탈분극은 이 상태의 특징입니다[41]. 그러나 미토콘드리아 이상이 신경 세포 사멸을 유발하는 주요 기여 요인인지 또는 다른 일차 이상으로 인한 부수적 손상을 반영하는지는 확실하지 않습니다[66].

내부 미토콘드리아 막 융합 단백질인 시신경 위축 1(OPA1)의 돌연변이는 약 절반의 사례에서 우성 시신경 위축(DOA)을 유발하며 주로 망막 신경절 세포에 영향을 미칩니다[67-69].

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