급성 비대상성 심부전 환자의 급성 신장 손상에 대한 요중 아쿠아포린 2의 예측 가치 Ⅱ
May 08, 2024
3. 결과
3.1. 환자 특성
전체적으로 189명의 성인 환자(남성 129명, 여성 60명)가 조사되었습니다.아키69명(36.5%)명의 환자에서 진단되었다. 비-AKI 그룹의 환자와 비교하여 AKI 그룹의 환자는 다음과 같은 특징을 가졌습니다. 즉, 나이가 많고 LVEF가 발생할 가능성이 낮았으며 LVEF가 발생할 가능성이 더 높았습니다.만성 신장 질환(CKD) 또는 고혈압, 기준치가 더 높았습니다.혈청 크레아티닌, 낮추다헤모글로빈, 그리고더 높은 칼륨 수치(p < 0.05). 관심 있는 바이오마커에 대해서는 중앙값이혈청 BNP 수준에서 각각 1210pg/mL 및 479pg/mL였으며, UAQP2 중앙값은 각각 61.5ng/mL 및 30.9ng/mL였습니다.AKI 및 비AKI그룹(p < {{0}}.001). 소변 희석의 변화를 보상하기 위해 소변 UAQP2 값은 UCr에 따라 조정되었습니다. AKI 그룹과 비AKI 그룹의 UAQP2/Cr 수준 중앙값은 각각 1.09 fmol/mg 및 0.35 fmol/mg이었습니다(p < 0.001; 표 1). 또한 혈청 BNP와 UAQP2의 수준은 AKI 심각도에 따라 증가했습니다(그림 1).
CISTANCHE가 신장 질환 환자를 치료하는 데 얼마나 걸리나요?
표 1. AKI 유무에 관계없이 심부전으로 인해 입원한 환자의 기본 특성.
아키,급성 신장 손상; BNP,뇌 나트륨 이뇨 펩타이드; Hb,헤모글로빈; LVEF, 좌심실 박출률; MAP, 평균 동맥압; UAQP2, 아쿠아포린 2의 요로 배설; UCr,소변 크레아티닌; WBC, 백혈구 수. 연속 데이터는 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값(25번째, 75번째 백분위수)으로 표시됩니다.
그림 1. KDIGO 단계에 따른 혈청 BNP(a) 및 소변 AQP2(b) 수준. 약어: AQP2, 아쿠아포린 2; BNP, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드; KDIGO, 신장질환: 글로벌 결과 개선. 약어: BNP, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드; UAQP2, 아쿠아포린 2의 요로 배설; UCr, 소변 크레아티닌. 그림 1. KDIGO 단계에 따른 혈청 BNP(a) 및 소변 AQP2(b) 수준. 약어: AQP2, 아쿠아포린 2; BNP, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드; KDIGO, 신장질환: 글로벌 결과 개선. 약어: BNP, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드; UAQP2, 아쿠아포린 2의 요로 배설; UCr, 소변 크레아티닌.
AKI 환자의 약 절반이 2기 또는 3기 AKI를 나타냈습니다(표 2). 결국 AKI 환자 중 7명(11.1%)이 혈액투석을 받았다. 총 24명의 환자에서 AKI와 병원 내 사망률이 복합적으로 나타났습니다. AKI 그룹의 환자들은 입원 기간이 상당히 길어졌습니다. 또한 환자들은 AKI가 아닌 환자들에 비해 병원 내 사망률, 180일 이내 재입원, 365일 이내 재입원이 더 높은 경향이 있었지만 차이는 크지 않았습니다(표 2).
표 2. AKI 유무에 관계없이 심부전으로 인해 입원한 환자의 병원 내 결과 및 재입원율.
3.2. 혈청 BNP, UAQP2 및 AKI 위험의 연관성
AKI의 알려진 위험을 조정하지 않은 경우, 더 높은 혈청 BNP, UAQP2 및 표준화된 UAQP2는 AKI 위험 증가와 유의미한 연관이 있었습니다(표 3의 모델 1). 이러한 바이오마커는 모든 공변량에 대한 추가 조정에도 불구하고 AKI 위험과 유의미한 연관성을 유지했습니다(표 3의 모델 5). 대조적으로, 이 세 가지 바이오마커와 복합 결과(AKI 3기 및 병원 내 사망률)의 위험 사이의 연관성은 공변량을 조정한 경우 유의미하지 않았습니다.
표 3. BNP, UAQP2, UAQP2/Cr과 AKI 위험도, AKI 3기 및 병원 내 사망률의 종합과의 연관성
표 4. AKI와 AKI 3단계 및 병원 내 사망률의 합성 구별: 심부전 및 신장 기능 장애의 바이오마커에 대한 수신자 작동 특성 곡선 분석.
3.4. 180-고/저 바이오마커 하위그룹의 일일 생존율
The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, 각각(표 4). 그러나 UAQP2가 표준화되었는지 여부에 관계없이 높은 하위 그룹과 낮은 하위 그룹의 180-일 생존율에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다(그림 3).
그림 3. UAQP2(a) 및 UAQP2/UCr(b)의 최적 컷오프를 계층화하여 환자를 추적한 180-일 동안의 누적 사망률. 약어: UAQP2, 아쿠아포린 2의 소변 배설; UCr, 소변 크레아티닌.
4. 토론
우리가 아는 한, 이는 ADHF가 있는 CCU 환자 중 AKI에서 UAQP2 수준을 평가한 최초의 연구입니다. UCr에 의해 정규화되었는지 여부에 관계없이 UAQP2 수준은 AKI가 있는 환자가 없는 환자보다 유의하게 더 높았습니다. 또한 AKI 단계에서 UAQP2 수준이 증가했습니다. 연령, 성별, 당뇨병, 고혈압, 평균 동맥압, LVEF, 기준 크레아티닌을 조정한 후에도 UAQP2 수치는 AKI 위험과 관련이 있었습니다. UAQP2는 또한 공정한 식별 AKI와 3단계 AKI 및 병원 내 사망률의 복합 결과를 보여주었습니다. 우리의 연구 결과는 ADHF 환자에 대한 AKI에서 UAQP2의 진단 가능성을 뒷받침합니다.
신경호르몬 활성화는 심신증후군에서 중요한 역할을 합니다. 심부전이 심해질수록 혈압은 낮아지고 신장 관류는 악화되어 압수용체와 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템이 각각 활성화된다[34]. 신경호르몬의 활성화는 이미 손상된 심장 기능을 더욱 악화시키고, 이는 결국 표적 장기 기능을 더욱 악화시켜 악순환을 형성하게 된다[35]. 복잡한 신경호르몬 활성화 경로 중에서 AVP는 심부전에서 중요한 역할을 합니다[36]. 심부전 환자의 경우 유효순환혈액량이 감소하면 역설적으로 혈액량이 증가하게 된다[37,38]. 신장에서 AVP는 V2 수용체에 결합하여 고리형 아데노신 모노포스페이트의 생성을 증가시키고, 추가로 단백질 키나제 A를 통해 AQP2 인산화를 유발하고 AQP2를 주요 세포의 정점막으로 운반합니다[39,40]. AVP 매개 수분 저류 및 희석성 저나트륨혈증은 심부전 환자 및 심장 수술 후 널리 발생합니다[41,42]. 특히 UAQP2 수준은 신장의 AQP2와 밀접하게 연관되어 있습니다[23,24]. 우리의 연구 결과는 심신 증후군에서 AVP의 병리생리학적 역할에 관한 현재 이론과 일치하며 ADHF 환자에서 AKI를 검출하기 위한 UAQP2의 진단 가치를 뒷받침합니다.
AKI는 ADHF 환자에게 흔하며, 크레아티닌 방법을 통한 AKI의 전통적인 진단은 발병에서 상승까지 24~72시간 지연된다는 점으로 제한됩니다[13]. 이전 연구에서도 중환자 집단에서 AKI의 진단 및 예후를 개선하기 위한 바이오마커의 사용이 뒷받침되었습니다[43,44]. AKI가 조기에 발견되면 임상의는 환자 결과를 개선하기 위해 신장 보호 조치를 취할 수 있습니다[6]. 일부 전문가들은 불일치로 인해 ADHF 환자에서 AKI를 검출하기 위한 바이오마커의 사용에 대해 의구심을 표명했지만, 심부전 환자에서 AKI의 UAQP2 상승에 대한 현재 발견은 잠재적인 치료 역할 때문에 유망합니다. 현재 tolvaptan과 같은 V2 수용체 길항제는 상업적으로 이용 가능하며 심부전 불응성부터 기존 이뇨제까지 다양한 질환을 가진 환자에게 사용됩니다[45]. Imamura 등의 최근 연구. 보상되지 않은 심부전 환자에서 tolvaptan에 대한 반응성을 예측하기 위해 UAQP2를 사용하는 것이 제안되었습니다 [46]. 상대적으로 보존된 집합관에서 혈장 AVP는 AQP2 인산화를 자극하여 주요 세포의 정점 막으로 수송하며, UAQP2는 집합관의 기능적 바이오마커로 사용될 수 있습니다[46]. 대조적으로, UAQP2는 진행성 CKD 또는 당뇨병성 신증 환자와 같이 톨밥탄 요법에 반응하지 않는 환자에서는 집합관 기능 저하로 인해 거의 검출되지 않습니다[46-49]. 또한, 최근 연구에서는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 환자의 tolvaptan 반응을 예측하는 데 사용할 수 있는 UAQP2의 변화도 제안했습니다[50]. ADHF가 있는 AKI 환자의 UAQP2 수준 증가에 대한 우리의 발견은 톨밥탄 치료에 반응하는 환자에 대한 실행 가능한 후보를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 tolvaptan의 안전성 프로파일은 양호했으며 환자들은 갈증, 구강 건조 등 경미한 부작용만 경험했다[51]. AKI가 있는 ADHF 환자에 대한 UAQP{21}}유도 톨밥탄 요법의 사용을 평가하려면 추가 조사가 필요합니다.
ADHF 유발 AKI의 UAQP2 상승은 모든 AKI 시나리오에서 보편적이지 않을 수 있습니다. 엑소좀 UAQP2 수준의 감소는 I/R, 지질다당류(LPS) 유발, 시스플라틴 유발 및 젠타마이신 유발 신장 손상을 포함하여 AKI의 여러 동물 모델에서 측정되었습니다[30-32,39,52]. Asvapromtadaet al. I/R에 의해 유발된 심각한 AKI 동안 엑소좀 UAQP2의 수준이 크게 감소했다고 보고했습니다. 주요 세포에서 AQP2의 정점 이동도 I/R 유발 신장 손상에서 감소합니다. 또한 편측 I/R AKI 쥐에서는 소변 삼투질농도가 감소하고 소변량이 증가하는 것으로 보고되어 심각한 요농축 결함을 암시합니다[30]. 또한 LPS 유발 AKI에서는 혈청 AVP 수준의 현저한 증가에도 불구하고 AQP2의 발현도 감소합니다 [53]. UAQP2 수준의 이러한 차이에 대한 한 가지 설명은 AKI의 다양한 병태생리학일 수 있습니다. AKI는 이질적인 병인이 있는 증후군이며, 다양한 AKI 모델에는 다양한 신장 손상 메커니즘이 있습니다. 예를 들어, AVP는 ADHF 관련 AKI의 병태생리학에서 필수적인 역할을 하지만 다른 유형의 AKI에서는 그 역할이 훨씬 적습니다. 단측 I/R AKI에서 엔도텔린-1 증가는 엔도텔린 유형 B 수용체를 통한 AVP 유발 수분 투과성을 억제할 수 있습니다[30,54]. LPS로 유발된 AKI에 대해 AQP2 단백질의 분해 가속화가 제안되었습니다[53]. 또 다른 가능한 설명은 발병 사건과 관련하여 UAQP2 측정의 타이밍이 다르다는 것입니다. 우리는 환자가 CCU에 입원했을 때 UAQP2를 측정한 반면, 양측 I/R 쥐 모델에서는 7일차에 UAQP2 수준의 감소가 관찰될 수 있습니다. ADHF 환자의 UAQP2를 순차적으로 측정하면 더 많은 통찰력을 얻을 수 있습니다. 엑소좀의 UAQP2를 측정했던 기존 연구와 달리, 이번 연구에서는 전체 UAQP2를 분석했습니다. AQP2는 소변에 수용성 형태와 막 결합 형태로 존재하며, UAQP2는 주로 저밀도 엑소좀에 국한되어 있습니다[55]. 따라서 엑소좀의 UAQP2는 전체적으로 UAQP2 수준에 비례합니다[20,55]. 가용성 UAQP2와 유사하게, 엑소좀 UAQP2 수준은 신장 AQP2 수준과 상관관계가 있습니다[56]. ELISA는 UAQP2를 정량화하기 위해 우리 연구에서 사용되었으며, 이는 우수한 성능으로 엑소좀 형태와 수용성 형태의 UAQP2를 모두 측정합니다[57]. 엑소좀의 UAQP2 측정이 좋은 후보일 수 있지만, 엑소좀을 분리하는 최적의 방법은 여전히 논의되고 있습니다[58]. 더 많은 연구가 필요합니다.
우리의 연구에는 몇 가지 한계가 있습니다. 첫째, ADHF 환자의 AKI를 예측하기 위해 UAQP2를 한 번만 측정했습니다. 바이오마커의 순차적 측정은 신장 손상을 더 잘 반영하고 예측력을 향상시킬 수 있습니다. 또한 우리 연구에서는 혈장 AVP 수준을 이용할 수 없었습니다. 둘째, ADHF가 있는 AKI에서 UAQP2의 역할과 표현 모두 추가 조사가 필요합니다. AQP2의 요로 분비 메커니즘은 아직까지 잘 알려져 있지 않습니다. 추가 동물 모델링은 AKI를 사용하여 ADHF에서 UAQP2의 정확한 메커니즘과 적용을 추정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 셋째, 기술적 한계로 인해 우리 연구에서는 요로 엑소좀을 평가하지 않았습니다. 마지막으로, 우리 연구의 작은 표본 크기와 관찰 설계를 고려할 때 AKI에 대한 UAQP2의 사용을 탐색하기 위한 추가 전향적 시험이 필요합니다.
5. 결론
요약하면, UAQP2는 ADHF 환자의 AKI와 혈청 BNP를 조기에 발견하는 데 허용되는 식별력을 보여줍니다. 또한, 두 마커의 조합은 AKI를 구별하는 새로운 비침습적 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 조합의 AUROC가 가장 높았습니다. 따라서 AKI를 조기에 식별할 수 있는 가능성이 있습니다. ADHF 환자의 AKI에서 UAQP2 수준과 tolvaptan 반응성 사이의 관계를 평가하려면 추가 연구가 필요합니다.
저자 기여: 개념화, C.-HC 및 Y.-CC; 방법론, C.-HC 및 Y.-CC; 소프트웨어, M.-JC; 검증, GK 및 C.-CL; 형식 분석, M.-JC, GK 및 C.-CL; 조사, P.-CF 및 C.-HC; 자원, M.-JC, C.-HC 및 Y.-CC; 데이터 큐레이션, M.-JC; 글쓰기-원본 초안 준비, M.-JC; 집필-검토 및 편집, M.-JC 및 C.-HC; 시각화, C.-HC; 감독, C.-HC; 프로젝트 관리, C.-HC; 자금 조달, C.-HC 및 M.-JC 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금: 본 연구는 과학기술부 및 장궁기념병원 연구 프로그램(NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 및 CORPG5H0081).
기관 검토 위원회 성명: 이 연구는 헬싱키 선언의 지침에 따라 수행되었으며 Chang Gung Memorial Hospital의 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다. (2번01401993B0, 2017년 2월 6일 승인).
사전 동의서: 연구에 참여한 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻었습니다.
데이터 가용성 설명: 이 연구에 제시된 데이터는 해당 저자의 요청에 따라 제공됩니다. 데이터는 개인 정보 보호/윤리적 제한으로 인해 공개적으로 제공되지 않습니다.
감사의 글: 저자들은 통계 분석에 도움을 준 Alfred Hsing-Fen Lin과 Ben Yu-Lin Chou에게 감사드립니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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