하이라이트

·마그네슘 사전 부하 요법은 시스플라틴 관련 급성 신장 손상(cis-AKI)의 발생률을 낮추는 경향이 있습니다.

·신기능에 대한 시스플라틴의 영향은 주로 아급성이므로 임상의는 cis-AKI뿐만 아니라 cis-AKD도 주의 깊게 모니터링해야 합니다.

배경

시스플라틴은 두경부암 치료에 사용되는 가장 강력한 화학요법 약물 중 하나입니다. 그러나 신독성은 사용을 제한하는 주요 부작용입니다. 비통제 연구에서 마그네슘 보충이 위험을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 우리는 저용량 주간 시스플라틴 요법으로 마그네슘을 미리 로드하는 것이 신독성을 예방하는지 여부를 조사했습니다.

관련 연구에 따르면, Cistanche는 다양한 질병을 치료하기 위해 수세기 동안 사용되어 온 중국 전통 허브입니다. 항 염증, 노화 방지 및 항산화 특성을 갖는 것으로 과학적으로 입증되었습니다. 연구에 따르면 시스탄슈는 신장 질환을 앓고 있는 환자에게 유익한 것으로 나타났습니다. cistanche의 활성 성분은 염증을 줄이고 신장 기능을 개선하며 손상된 신장 세포를 회복시키는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 신장 질환 치료 계획에 cistanche를 통합하면 환자가 자신의 상태를 관리하는 데 큰 이점을 제공할 수 있습니다. Cistanche는 단백뇨 감소, BUN 및 크레아티닌 수치 감소, 추가 신장 손상 위험 감소에 도움이 됩니다. 또한, cistanche는 또한 신장 질환을 앓고 있는 환자에게 위험할 수 있는 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 줄이는 데 도움이 됩니다.

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행동 양식

우리는 시스플라틴 관련 급성 신장 손상(cis-AKI)과 급성 신장 질환(cis-AKD)을 두 그룹 간에 비교하기 위해 전향적 파일럿, 단일 맹검, 무작위 대조 시험을 수행했습니다. 정맥 0.9% NaCl 4시간 동안 500 ml + KCL 20 mEq 사전 시스플라틴 40 mg/m2 매주 7-8주 동안(대조군) 식염수 주입에 추가된 추가 16 mEq 마그네슘과 비교( Mg군) 두경부암 환자 30명 Cis-AKI는 7일 이내에 혈청 크레아티닌(SCr)이 0.3 mg/dl 이상 증가한 것으로 정의되었으며, cis-AKD는 마지막 SCr과 기준선 사이에 0.3 mg/dl 이상 증가된 SCr로 정의되었습니다. 화학 요법 SCr.

결과

전체 시스플라틴 종양 반응률과 생존율은 그룹 간에 비슷했습니다. SCr이 대조군에서 더 낮았지만({0}.70 ± 0.17 대 0.87 ± 0.17 기준선 특성은 그룹 간에 비슷했습니다. mg/dl, P=0.01). cis-AKI의 발생률은 비슷했습니다(4.6% 대 1.3%). 그러나 시스-AKD의 발생률은 대조군에서 더 높았다(46.7% 대 6.7%, 위험비=0.082, 95% 신뢰 구간 0.008-0.79, P {{26} }.03). cis-AKD가 발생하는 시간은 대조군에서 상당히 짧았습니다(P= 0.007).

결론

마그네슘 사전 적재 요법은 안전했으며 cis-AKD 발병률이 유의하게 감소했습니다. 파일럿 연구의 고무적인 결과는 대규모 무작위 통제 시험에서 확인되어야 합니다.

키워드

소개

시스플라틴 기반 치료법은 두경부암 환자의 치료 표준으로 남아 있습니다. 그러나 시스플라틴의 급성, 아급성 및 장기 독성은 사용을 제한합니다. 신독성은 신독성의 정의와 누적 시스플라틴 투여량에 따라 20% -50%를 차지하는 가장 흔한 합병증 중 하나입니다.1-4 시스플라틴 신독성은 급성 및 아급성 신장 손상 또는 만성 신장뿐만 아니라 나타날 수 있습니다. 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증을 특징으로 하는 전해질 이상도 동반합니다.5 신독성의 병인은 근위 세뇨관 상피 세포(PTEC)에서 시스플라틴 축적의 직접적인 독성 효과뿐만 아니라 시스플라틴의 염증 효과에 이차적으로 발생할 수 있습니다. PTEC 괴사 및 세포 사멸로 이어지는 활성 산소 종 및 염증 매개체의 생성 증가로 저마그네슘 혈증, 저칼륨 혈증 및 신장 기능 감소로 이어집니다.5

실험 동물 모델은 마그네슘 고갈이 신장 세뇨관 백금 축적, 산화 스트레스 및 신장 기능 감소로 이어지는 세뇨관 손상을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 또한, 마그네슘 고갈 마우스 모델에서 마그네슘 보충은 시스플라틴의 단회 투여 및 다회 투여 후 신세뇨관 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다.6-8 가장 중요한 것은 마그네슘 보충이 다음에 대한 시스플라틴의 치료 효과를 감소시키지 않았다는 것입니다. 종양 세포.7,9

A retrospective analysis of cancer registry data has suggested that magnesium supplementation has a  protective effect on kidney function compared to pre-treatment with 0.9% NaCl alone.1,2,4,10 Studies have varied in the amount of magnesium given, and the timing of magnesium administration about cisplatin, and forced diuresis protocols. For example, one study gave magnesium in an oral replacement fluid after cisplatin  administration11 and another regular oral magnesium supplementation.12 Although these studies reported that magnesium supplementation reduced kidney injury in the short term, the definition of kidney injury varied. To overcome the variability in definitions of kidney injury,  three categories have been proposed according to the time between baseline serum creatinine (SCr) and subsequent increase in SCr  0.3 mg/dl, defining acute kidney injury (AKI) with the increase in SCr within 7 days, acute kidney disease (AKD) with the increase in SCr between 7 and 90  days and chronic kidney disease (CKD) with the increase in SCr persisting for >90일.13

시스플라틴의 잠재적인 독성으로 인해 비인두암(NPC)과 비NPC 모두에서 국소적으로 진행된 두경부암에서 서로 다른 투약 일정이 조사되었습니다. 시스플라틴 100 mg/m2을 3주에 한 번씩 화학방사선 요법으로 받는 것은 지난 수십 년 동안 표준 치료였습니다. 그러나 저용량 주 1회 시스플라틴(30-40 mg/m2 )은 낮은 독성, 편의성 및 입원 환자 체류 생략으로 인해 점차 대체되고 있습니다. 인도, 일본, 한국에서 실시한 여러 무작위 2상 및 3상 연구에서 주 1회 저용량 시스플라틴이 3-수술 후 병행 화학방사선 요법(CCRT ) 또는 NPC 및 비NPC 모두에서 최종 CCRT.14-16 그러나 뭄바이에서 보고된 연구에서는 매주-3-1회 시스플라틴으로 치료받은 환자에서 국소 제어율의 이점을 보여주었지만 진행이 없는 생존과 전체 생존(OS)은 서로 다른 투약 일정 간에 유사했습니다.15

표준 고용량 시스플라틴의 신독성에 대해 보고한 연구를 검토한 결과, 표준 고용량 시스플라틴 투여 전에 8-20mEq의 마그네슘을 정맥 주사해야 한다고 권장하는 임상 진료 지침이 나왔습니다.1,3,17-19 Minzi 등17은 8mEq의 마그네슘 정맥주사가 심각한 부작용 없이 신독성 발생률을 감소시켰다고 보고했습니다. 또한, Hase와 동료19는 표준 고용량 시스플라틴 요법(60 mg /m2 매 3-4주마다). 또한, Willox 등20은 16mEq의 마그네슘을 경구 또는 정맥 내로 투여하면 저용량의 시스플라틴(20mg/m2)으로 신세뇨관 손상 지표가 감소한다고 보고했으며 Yamamoto와 동료2는 0.9% NaCl 수화로 신장 기능이 크게 감소했다고 보고했습니다. 6주 동안 매주 저용량 시스플라틴(40mg/m2)을 사용한 15mEq 마그네슘과 비교. 발표된 시리즈를 검토한 결과 보고된 안전성 프로파일과 병원에서 10% MgSO4 제제의 가용성으로 인해 추가 16mEq 마그네슘이 0.9% NaCl 500ml에 미치는 영향을 연구하기로 결정했습니다.

따라서 우리는 {{3}을 투여받은 두경부암 환자의 AKI 및 AKD 발병률에 대한 0.9% NaCl을 사용한 표준 치료와 비교하여 추가 마그네슘 16mEq로 사전 로드한 효과를 결정하기 위한 파일럿 연구를 수행했습니다. 저용량 시스플라틴 요법(40mg/m2) }주.

재료 및 방법

연구 인구

이 연구는 전향적 무작위(1:1), 단일 맹검(환자 맹검), 병렬 제어, 단일 센터 연구입니다. 2015년 4월부터 2016년 3월까지 태국 방콕의 Ramathibodi 병원에서 7-8주 동안 매주 시스플라틴 40mg/m2로 동시 화학 요법을 받은 두경부암 환자가 이 임상 시험에 등록되었습니다. 포함 기준은 18세, Eastern Cooperative Oncology Group 성능 상태 0-2, 혈청 크레아티닌 1.5mg/dl 이하 또는 만성 신장 질환 역학 협력(CKD EPI)을 사용한 추정 사구체 여과율(eGFR)입니다. ) 공식 1.73m2당 60ml/분. 배제 기준은 이전의 시스플라틴 치료, 조절되지 않는 병발 질환 및 임신이었다.

이 파일럿 연구에 대한 샘플 크기 계산은 0.9% NaCl 그룹과 비교하여 AKI(주요 결과)를 20% 감소시키는 마그네슘 프리로딩의 효과를 기반으로 합니다. 이로써 총 100명의 환자가 두 그룹 사이의 가정된 차이(양측 a=0.05)를 탐지할 수 있는 능력을 갖게 되었습니다.

연구 프로토콜 및 데이터 수집

After study enrollment, patients were assigned to their ground control saline group and magnesium-supplemented (Mg group) group using sealed opaque envelopes that had a randomization number of block sizes of two. The study was single-blinded, with patients blinded, whereas the investigating physicians and oncologists were not. Patients were randomly assigned in a 1: 1 ratio to either the 0.9% NaCl group (control group) who had 0.9% NaCl 500 ml þ KCL 20 mEq administered intravenously over 4 h (125 ml/h) before every cisplatin dose or the Mg group who were given an additional 10% MgSO4 16 mEq (8 mmol) with the 0.9% NaCl 500 ml þ KCL 20 mEq. At every visit, blood was collected for blood count, serum sodium, potassium,  magnesium, creatinine, blood urea nitrogen and, if there were abnormal values, then toxicity was graded and managed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 5). The oncologists switched cisplatin to carboplatin if patients could not tolerate cisplatin toxicitiesdnausea and vomiting grade 2-3  which did not resolve despite treatment with appropriate anti-nausea and vomiting medications, persistent increase in serum creatinine >신장 전문의가 처방한 전해질을 교정하기 위해 설계된 치료에도 불구하고 1.5배 정상 상한치 및 지속적인 전해질 불균형(2-3 등급).

결과

우리의 1차 결과는 이전 주의 기준선 SCr과 비교하여 혈청 크레아티닌(SCr) 0.3의 급성 증가로 정의되는 시스플라틴 관련 AKI(cis-AKI)의 발생률이었고, 2차 결과는 시스플라틴 관련 AKD(시스-AKD)의 발병률, 사전 시스플라틴 기준선 SCr과 마지막 SCr 사이의 혈청 크레아티닌 0.3의 증가로 정의됩니다. 마지막 SCr은 시스플라틴 치료 종료 후 1-4주 후의 SCr 또는 환자가 시스플라틴 치료를 중단한 마지막 SCr로 정의하였다.

윤리학

모든 환자는 서면 동의서를 제공했으며 연구 프로토콜은 Ramathibodi 병원 윤리위원회(MURA 2015/172)의 승인을 받았으며 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 이 연구는 임상 시험 식별 번호 NCT02481518로 ClinicalTrials.gov에 등록되었습니다.

통계 분석

치료 의도 원칙에 따라 모든 끝점 데이터를 수집하고 분석했습니다. 기준선 특성의 경우 연속 데이터는 정규 분포 데이터의 경우 평균 ± 표준 편차로, 비모수 데이터의 경우 중앙값(사분위수 범위)으로 표시됩니다. 독립 표본 t-검정과 Mann-Whitney U 검정을 사용하여 그룹 간의 차이를 확인했습니다. 범주형 데이터는 숫자(백분율)로 표시하였으며, 범주형 데이터 비교는 Pearson의 카이제곱 검정을 사용하였다. 선형 혼합 모델을 사용하여 동일한 그룹 내에서 기준 값과 후속 값 간의 차이를 결정했습니다. AKD의 누적 사건은 Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 플롯되었습니다. 전체 생존은 진단 날짜와 모든 원인으로 인한 사망 날짜를 사용하여 Kaplan-Meier 생존 곡선으로 계산됩니다. 데이터는 사회 과학의 통계 분석(SPSS 버전 25, IBM, Armonk, NY)을 사용하여 분석 및 플롯되었습니다. AP 값<0.05 was considered statistically significant.

결과

등록

2015년 4월부터 2016년 3월 사이에 34명의 환자가 연구 대상이 되었고 4명의 환자가 참여를 거부했습니다. 따라서 30명의 환자가 등록되었다. CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials) 흐름도는 그림 1에 나와 있습니다.

기준선 특성

두 그룹에서 환자의 기본 특성의 대부분은 비슷했습니다(표 1). Mg 그룹은 약간 나이가 많았고 여성 환자가 적었지만 이러한 차이는 중요하지 않았습니다. 기준선 pre-cisplatin SCr은 Mg 그룹에서 더 높았지만 eGFR은 다르지 않았습니다. Mg 그룹은 베이스라인 혈청 중탄산염과 혈청 염화물이 더 낮았고 확장기 혈압이 더 낮았지만 이러한 차이는 여러 통계 테스트를 위해 조정한 후에는 중요하지 않게 되었습니다.

연구 치료

연구 기간 동안 9명(30%)의 환자가 시스플라틴 치료의 전체 과정을 완료할 수 없었습니다. 시스플라틴 치료 과정은 3등급 점막염(n=1), 3등급 호중구감소증(n =2) 및 AKI(n =2)로 인해 대조군의 5명의 환자가 완료하지 못했습니다. , 그리고 3등급 호중구 감소증(n =3) 및 AKI(n =1)(그림 1)로 인한 마그네슘 그룹의 4명의 환자. 완료한 시스플라틴 주기의 중앙값은 6회였으며 두 그룹 모두 비슷했기 때문에 누적 시스플라틴 용량은 비슷했습니다(표 1).

주간 SCr, eGFR, 혈청 칼륨 및 혈청 마그네슘 측정치는 그림 2에 나와 있습니다. Mg 그룹과 비교하여 5주에서 6주 사이에 eGFR 및 혈청 마그네슘이 감소하고 혈청 크레아티닌이 증가하는 경향이 있는 것으로 나타났습니다. 대조군에서는 혈청 칼륨에 차이가 없었다.

연구 결과

164 치료 주기에서 cis-AKI의 5개 에피소드(3%)가 있었지만 대조군(4.6% 대 1.3%)에서 더 높았으며 이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. Mg 그룹의 cis-AKI에 대한 위험비(HR)는 0.19 [95퍼센트 신뢰 구간(CI) =0.02-2.02, P=0.2] (표 2). cis-AKD의 발병률은 26.7%로 대조군에서 유의하게 높았으며(46.7% 대 6.7%) Mg 그룹에서 cis-AKD의 HR은 0.082(95% CI =0)였습니다.{{29 }}.79, P=0.03).

기준선과 마지막 측정 간의 SCr 차이를 고려할 때(그림 3), 대조군에서 상당한 증가가 있었습니다(평균 SCr 증가 0.36, 95% CI=0.{{5 }}.52, P < 0.001), SCr은 Mg 그룹에서 변하지 않은 반면(보조 그림 S2-S4. 이는 대조군(1.73m2당 eGFR- 24.7 ml/min의 평균 변화, 95% CI =-36.8 ~ - 12.6, P =0.001) Mg 그룹의 변화가 없는 것과는 대조적으로 cis-AKD를 개발하는 시간은 대조군에서 상당히 짧았습니다(P=0.007), (보충 그림 S1, 웹 사이트에서 사용 가능)

중요한 것은 CCRT 후 두 그룹의 완전 반응률(대조군 60 대 Mg 그룹 64.7%)과 중앙 OS(mOS) 측면에서 시스플라틴 치료의 효능이 유사했다는 것입니다. mOS는 대조군에 비해 Mg 그룹에서 더 길었습니다. [57.6개월 대 47.6개월, HR=0.98, 95% CI=0.36-2.71, P =0.97], 하지만 크게 다르지는 않습니다.

부작용

점막염 및 호중구 감소증의 발병률은 Mg 그룹에 비해 대조군에서 유의미하게 낮지 않았습니다(14.1% 대 26.6%, P=0.12 및 2.3% 대 5.1%, P=0.31 ), 각각.

논의

이 파일럿 연구는 두경부암 환자를 위한 저용량 주간 시스플라틴 화학 요법에서 표준 사전 부하 요법과 비교하여 마그네슘 보충을 병렬로 비교하는 최초의 무작위 대조 시험입니다. cis-AKI의 발생률은 통계적으로 다르지 않았지만 Mg 보충 그룹은 cis-AKD 발생률이 유의하게 낮았습니다. 우리의 원래 주요 결과는 cis-AKI의 발생률이었고, 신독성 예방을 위한 마그네슘 보충의 상대적 위험이 w0.2라는 이전 데이터를 기반으로 연구 샘플 크기를 추정하여 연구 모집단을 제공했습니다. 100명의 환자 중. 그러나 처음 12개월 후 처음 30명의 환자에 대한 예비 분석에서 cis-AKI(일차 결과)의 발생률은 다르지 않았지만 2차 결과인 cis-AKD의 발생률에는 현저한 차이가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 연구자와 임상 종양학 팀에 의해 검토되었으며 대조군에서 cis-AKD의 위험이 더 높아 연구 종료를 결정했습니다.

백금 기반 화학 요법은 여러 가지 다른 유형의 암에 대한 1차 치료법으로 널리 받아들여지고 있습니다. 그러나 시스플라틴의 심각한 부작용과 예방에 대해서는 잘 연구되지 않았습니다. 시스플라틴은 AKI에서 AKD, CKD, 신세뇨관 산증, 신세뇨관 나트륨 소모 및 농축 결함, 저마그네슘혈증 및 저칼륨혈증으로 대표되는 전해질 이상을 포함하는 AKI에서 아급성 독성에 이르는 광범위한 신장 기능장애를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 한편으로 시스플라틴은 Fanconi 유사 증후군과 함께 근위부 세뇨관 기능 장애를 유발할 수 있지만, 다른 한편으로 저마그네슘혈증은 세뇨관 세포에서 시스플라틴 축적을 강화하여 더 뚜렷한 신장 손상을 유발합니다.7,9 마그네슘의 역할은 여전히 ​​완전히 신세뇨관 세포 안팎으로의 시스플라틴 흡수가 구리 수송체(Ctr1)와 유기 양이온 수송체(Oct2)에 의해 조절되기 때문에 해명되었습니다. 그러나 마그네슘 이온은 Oct2의 채널 기공에서 결합 부위에 대해 유기 양이온과 경쟁하는 것으로 인식된다. 따라서 마그네슘이 적으면 Oct2를 통해 잠재적으로 더 많은 시스플라틴이 세포로 유입될 수 있는 반면, 신세뇨관에 마그네슘이 많을수록 수송체에 대한 경쟁이 더 심해져 시스플라틴의 세포 흡수가 감소합니다.

매주 저용량 시스플라틴으로 치료받은 두경부암 환자에 대한 이전의 관찰 연구에서는 마그네슘 보충에도 불구하고 6주기의 시스플라틴 치료 후에 저마그네슘혈증이 보고되었습니다.2 우리 연구에서 혈청 마그네슘은 대조군에서는 마그네슘 농도가 유지되었지만 Mg 군에서는 마그네슘 농도가 유지되었다. 유사하게 대조군에서는 5주 후에 eGFR이 지속적으로 감소했지만 Mg 그룹에서는 그렇지 않았습니다. 이는 시스플라틴으로 인한 신장 세뇨관 손상이 적으면 세뇨관 마그네슘 소모가 적고 신장 손상이 적다는 것을 시사합니다. cis-AKI의 발생률은 그룹 간에 차이가 없었습니다. 그러나 cis-AKD의 발생률은 더 높았고 cis-AKD까지의 시간은 대조군에서 더 짧았습니다. 기준선에서 SCr의 변화를 고려할 때 대조군에서 증가가 더 컸습니다. 그러나 식이 섭취 및 신체 운동과 같은 다른 요인이 혈청 크레아티닌에 영향을 미칠 수 있음을 고려해야 합니다. 대조군의 한 환자는 식이 섭취를 줄일 수 있는 중증 점막염이 발생했으며, Mg 그룹에서는 중증 점막염을 앓는 환자가 기록되지 않았습니다.

우리의 파일럿 연구 데이터는 주로 아급성인 신장 기능에 대한 시스플라틴의 영향을 강조하므로 임상의는 투여 전 및 투여 후 SCr을 비교하는 cis-AKI뿐만 아니라 투여 후 SCr을 원래 사전과 비교하는 cis-AKD에 대해서도 주의 깊게 모니터링해야 합니다. -화학 요법 기준 SCr.

더 중요한 것은 시스플라틴 신독성을 감소시키는 치료가 종양 세포로의 시스플라틴 흡수를 감소시켜 시스플라틴 치료의 효능을 감소시킬 수 있다는 우려가 있었습니다. 우리 연구에서 마그네슘은 정맥 용적 부하의 일부로 상대적으로 빠르게 주어졌기 때문에 신장 세뇨관 마그네슘 손실이 증가하여 강제 이뇨로 이어질 수 있으므로 신장 외부의 전신 효과는 거의 없습니다. 안심할 수 있는 것은 동물 모델에서 마그네슘 보충이 종양 세포 살상 활동에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며7,9, 시스플라틴 신독성 감소를 보고한 연구의 임상 보고서에서는 폐암 및 난소암 환자에서 화학 요법의 효과 감소가 관찰되지 않았습니다.11,12 우리는 또한 두경부암 치료를 받는 환자에서 반복적인 저용량의 화학요법 효과를 감소시키지 않고 마그네슘 사전 적재 요법이 시스-AKD의 발생률을 감소시킨다고 보고했습니다. 또한 CKD와 같은 신장 기능에 대한 시스플라틴의 장기적인 영향은 추가 연구에서 밝혀질 필요가 있습니다.

결론

16mEq의 마그네슘 사전 부하 요법에 대한 파일럿 연구는 두경부암 환자에서 저용량 시스플라틴 화학 요법의 장기 치료 효능을 감소시키지 않으면서 시스-AKD를 크게 감소시켰습니다. 이러한 고무적인 결과를 확인하기 위해서는 추가 대규모 무작위 통제 시험이 필요합니다.

감사의 말

태국 방콕 마히돌 대학 라마티보디 병원 의과대학 외래환자 클리닉 연구 간호사와 약사들의 소중한 도움에 감사드립니다.

자금 조달

태국 방콕 마히돌 대학교 라마티보디 병원 의과대학(교부금 번호 IO R11059028). 자금 출처는 이 연구의 설계에 아무런 역할을 하지 않았으며 실행, 분석, 데이터 해석 또는 결과 제출 결정 중에 어떠한 역할도 하지 않을 것입니다.

폭로

저자는 이해 상충이 없다고 선언했습니다.

참조

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