원발성 고옥살산뇨증: 성인 신장 전문의의 관점
Sep 26, 2023
추상적인성인의 경우,원발성 고옥살산뇨증(PH)는 어린이에게서처럼 항상 명확하게 나타나는 것은 아니므로 진단이 지연되거나 심지어 누락될 수도 있습니다. 성인기에 진단을 받은 경우,PH일반적으로 진행 속도가 느리며 신장 기능 보존만큼 신장 결석 재발 예방에도 중점을 두고 있습니다. 가장 비극적인 증상은 이전에 알려지지 않은 치료를 위한 신장 이식편의 일차적인 기능 상실 후에 진단이 내려지는 경우입니다.신장 질환. 재발성 결석,신석회화증전신 옥살증의 특징은 모두 특징을 나타낼 수 있습니다. 이러한 이유로 생화학적 및/또는 유전적 수단을 사용하여 이 희귀 질환에 대한 선별 검사를 고려해야 하지만 일반적인 감별 진단을 배제하도록 주의해야 합니다. 이러한 노력은 다른 진단 방법과 동기화되어야 합니다.희귀 신장 질환.
키워드: 임상발현, 희귀질환 진단,신장 결석, 주요 비기능, 희귀질환 검진
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원발성 고옥살산뇨증(PH)는 소아에서 진단될 때 종종 심각한 표현형을 야기하며, 특히 아주 어린 소아에서 진단된 경우 종종 다음과 같은 결과를 초래합니다.말기 신장 질환(ESRD) [1]. 반대로, PH가 있는 대부분의 성인 환자의 경우, 특히 PH 유형 2 및 3의 경우 적어도 신장 기능을 보존하는 것만큼 재발성 결석을 예방하는 데 중점을 둡니다[2, 3]. 성인기에 진단된 환자의 경우 중증 영아기에 비해 질병의 진행이 느리지만[26], 안타깝게도 '생명을 위협하는' 상태로 인식되지 않아 치료에 대한 긴박감이 감소할 수 있다. 따라서 성인 인구의 주요 초점은 진단을 받을 수 없는 PH 환자를 진단하는 방법에 관한 것입니다.
성인의 선별검사 및 임상 양상
성인의 임상 단서 성인의 발현 방식은 어린이에 비해 증상, 시기, 중증도 측면에서 훨씬 다양하므로 진단 전략에서는 이를 고려해야 합니다. PH는 나이에 관계없이, 심지어 노년층에서도 진단될 수 있다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 그러나 많은 경우, 어린 시절(심지어 어린 시절)에 결석이 있었던 병력이 소급적으로 나타날 수 있습니다. 특히 PH3이 누락될 수 있습니다. 예를 들어 PH3는 비결석 신장절제술을 받은 78-세 남성에게서 진단되었습니다[4]. 성인의 일반적인 표현 방식은 다음과 같습니다.
• 신장 이식의 일차적 비기능 - 불행하게도 이는 여전히 일반적인 진단 방식이며 수많은 증례 보고가 있습니다[5, 6]. 모두 ESRD 진단을 받지 않았지만 다음 병력이 있는 수혜자가 다음과 같은 사실을 지적합니다. 신장 결석 및/또는 신석회화증은 신장 이식 목록에 등록되기 전에 원발성 고옥살산뇨증에 대한 정밀검사를 받아야 합니다.
• 진행성 만성 신장 질환(CKD)을 동반한 옥살산칼슘 결석 - 이는 가장 암시적인 증상 중 하나이며, 특히 소변에 부드러운 요침사가 있는 경우 더욱 그렇습니다. 급성 결석 사건으로 인한 급성 신장 손상을 고려하는 것 외에도, 신장 전문의는 결석 질환의 병력(때때로 먼 과거)과 진행 중인 진행성 비단백뇨성 CKD 사이의 연관성을 즉시 고려하지 않을 수도 있습니다. 이러한 환자들은 덴트병(Dent disease)도 고려해야 하므로 전문 대사 클리닉(가능한 경우)이나 정밀 검사를 위한 전문 센터에 의뢰되어야 합니다. 많은 센터에서 이는 조직학적 진단을 얻기 위해 신장 생검으로 이어질 수 있으며 이는 옥살증의 특징을 보여줄 수 있습니다[7]. 여기에는 종종 편광에서 가장 잘 관찰되는 옥살산칼슘 결정이 포함되며 때로는 부드러운 요로 침전물이 있는 경우에는 예상되지 않는 급성 염증의 특징도 있습니다. 이러한 경우에는 신장 생검을 고려할 것을 강력히 권장합니다.
• 설명되지 않는 비단백성 CKD또는 신장 석회화증 - 때로는 결석의 병력이 먼 과거이거나 전혀 없거나 환자가 전혀 알아차리지 못한 경우도 있습니다. 다시 말하지만, 많은 센터에서 이는 진단의 단서를 제공하는 신장 생검을 촉발할 것입니다[8]. 광학 현미경 검사에서 신장 조직에 단일 옥살산칼슘 결정이 존재하더라도 비정상으로 간주되어야 하며 추가 조사가 필요합니다. 아주 드물게 전신성 옥살증의 특징이 성인에게서 나타날 수 있습니다(예: 하반신 마비[9] 또는 심근병증(PH2의 경우에는 해당))[10].
• 가족력 – 원발성 고옥살산뇨증은 상염색체 열성이므로 신장결석의 가족력 자체는 진단에 덜 유용합니다. 가족 중에 알려진 사례가 발생한 후 또는 혈연관계가 있는 경우 계단식 선별 검사는 예외입니다. • 옥살산칼슘 결석이 있는 모든 환자(특히 순수 옥살산칼슘인 경우) – 이는 더 논란의 여지가 있습니다. 물론 대부분의 신장 결석은 옥살산칼슘으로 만들어지고 이들 중 대부분은 원발성 고산소 알루리아로 인한 것이 아니기 때문입니다. 석재 분석(역사적 석재라도)에서는 인산염이 없는 옥살산칼슘 일수화물과 PH1의 미네랄 밀도가 상대적으로 균일한 것으로 나타날 수 있지만 변동은 가능합니다. 옥살산칼슘 결석의 표면과 내부에 대한 입체현미경 분석은 PH1과 비유전성 고옥살산뇨증을 구별하는 강력한 방법을 제공합니다[25]. 그러나 그러한 시설과 전문 지식을 이용할 수 있는 센터가 많지 않으며 생화학적/유전자 검사를 준비하는 것이 더 빠른 경우가 많습니다. 옥살산칼슘 결석에 신석회화증이 존재하면 모든 유형의 원발성 고옥살산뇨증과 같은 비특발성 결석의 가능성이 높아집니다[11-13]. 옥살산염 배설에 대한 24시간 검사는 여전히 선별검사의 중심이며 재발성 칼슘옥살산염 결석이 있는 모든 환자에게 시행되어야 합니다[14].
• 옥살산칼슘 결석이 있는 환자의 일상적인 검사에서 고옥살산뇨증이 발견되었습니다. 이는 일반적으로 24-h 소변 수집을 통한 선별검사를 통해 고옥살산뇨증의 존재가 밝혀진 후에 발생합니다. 이는 원발성 고옥살산뇨증에 대한 특정 검사를 요청하는 가장 일반적인 이유 중 하나이며 아래에 더 자세히 설명되어 있습니다.
높은 처리량 스크리닝
PH가 있는 성인을 확인하기 위해 선별검사가 필요합니까? 현재 치료가 가능한 다양한 증상과 종종 심각한 결과를 보이는 희귀 질환의 경우, 잠재적으로 영향을 받는 환자에 대한 더 넓은 선별 프로그램을 고려하는 것이 합리적입니다. 요구 사항은 높은 처리량, 높은 감도, 선택한 모집단에 대한 명확한 정의, 저렴하고 수행하기 쉬운 테스트입니다. 이러한 기준을 충족하는 단일 검사는 없지만 선택 사항으로는 즉석 소변 검사와 아마도 소변 결정 평가가 포함되지만 후자는 널리 사용되지 않습니다[15]. 또한 테스트에는 PH1뿐만 아니라 PH2 및 PH3에 대한 감지도 포함되어야 합니다. 글리콜레이트, 글리세레이트 및 4-하이드록시-2-옥소글루타레이트에 대한 반점 소변 검사는 특히 PH2 및 PH3에 대해 우수한 감도를 나타냅니다[16]. 위양성 가능성을 처리하고 양성 판정을 받은 사람들에게 유전자 검사를 제공하는 메커니즘이 필요합니다. 또한, 영국 희귀 질환 전략에서 제안된 바와 같이, 고옥살산뇨증 상태에 대한 선별검사는 장기적인 말단 기관 손상을 예방하는 것을 목표로 다른 희귀 질환의 식별과 결합되어야 합니다[24]. 이러한 선별검사는 설명할 수 없는 CKD를 조사하는 경로 내에 가장 적합합니다.
성인의 과산화뇨증 진단 시 고려사항
If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400μmol/24h), 다음 사항을 고려해야 합니다.
장내 고옥살산뇨증 성인의 경우 이는 어린이에 비해 상대적으로 더 흔하며 관리가 완전히 다르기 때문에 진단하는 것이 중요합니다[18]. 장 절제술이나 비만 수술과 같은 일부 원인은 명백하지만, 진단되지 않은 경증 염증성 장 질환과 관련된 흡수 장애와 같은 다른 원인은 매우 미묘할 수 있습니다. 과거에는 원발성 고옥살산뇨증은 장성 고옥살산뇨증의 여러 원인을 고려한 후 배제 진단이었지만 값싼 유전자 검사가 가능해짐에 따라 원발성 고옥살산뇨증을 먼저 배제하는 것이 곧 더 쉬울 수도 있습니다.
원발성 고옥살산뇨증 유형 2 및 3 성인의 경우 이러한 유형의 PH 표현형의 중증도가 어떤 경우에는 PH1보다 더 클 수 있습니다[2]. 따라서 선별검사에서는 이러한 사항을 모두 찾아보아야 합니다. 한 가지 옵션은 전문 실험실에서 수행했을 때 글리세레이트(PH2의 경우)와 4-하이드록시- 2-옥소글루타레이트 및 3-디하이드록시글루타레이트(PH3의 경우)를 검출하는 데 효율적이었던 소변 대사산물 스크리닝입니다. 19].
유전자 검사의 한계와 결과
유전자 검사는 어떤 유전자를 살펴봐야 할지 아는 경우에만 유용합니다. 소변 옥살산염 배설량이 높지만(종종 PH 증후군에서 볼 수 있는 값의 범위에 속함) 소위 특발성 고옥살산뇨증을 앓고 있는 환자가 많이 있지만, 양성 유전자 검사가 없고 장성 고옥살산뇨증에 대한 설득력 있는 임상 증거가 없습니다. 따라서 소변 옥살산염 측정은 큰 역할을 하게 됩니다. 특히 혈연관계가 있는 경우 유전 진단이 가족에 미치는 영향도 고려해야 합니다.
임상 실습에서 간 생검은 아무런 역할도 하지 않습니다.
더 많은 돌연변이가 기술되고 있지만 유전학만으로는 피리독신에 대한 반응성을 예측하기가 어렵습니다[20]. 간 생검은 AGXT 효소 활성에 대한 정보를 제공함으로써 도움이 될 수 있으며 새로운 돌연변이의 병원성을 확인하는 데에도 도움이 될 수 있습니다. 그러나 간 조직을 얻는 것은 매우 침습적이며 명백한 위험이 있습니다. 또한, 조직학적 샘플을 신선하게 채취하여 분석을 수행할 수 있는 실험실로 냉동 운송해야 하지만, 이러한 서비스를 제공할 수 있는 실험실은 거의 없습니다. 따라서 간생검은 임상에서 권장되지 않습니다.
치료 옵션
지속적인 고옥살산뇨증과 결석 형성 위험이 있는 환자의 관리는 높은 수분 섭취와 칼륨 알칼리와 같은 결정화 억제제의 사용에 의존해 왔으며, 이는 PH 환자에 대한 임상시험은 없지만 결석 위험을 낮출 수 있습니다[17]. 옥살산염의 공급원은 대부분 내인성이므로 저옥살산염 식단은 거의 이점이 없습니다. 신장 기능 저하를 유발할 수 있는 네프론의 옥살산칼슘 결정 형성을 방지하려면 염분 및 체액 고갈을 피하거나 이뇨제를 사용하는 것이 현명합니다. 청소년기에 진단된 많은 환자들은 ESRD가 발생하지 않고 성인기까지 계속됩니다. 피리독신 치료에 좋은 반응을 보이는 사람들은 소변 옥살산염 배설을 정상화하고 좋은 신장 기능을 유지할 수 있습니다. 다른 경우에는 옥살산염 배설이 계속 증가하여 결석/신석회화증 및 최종적으로 ESRD로 진행될 위험이 있습니다. 반복적으로 결석이 형성되면 결석 제거 절차가 필요할 수 있습니다.
글리콜레이트 산화효소 및 젖산탈수소효소와 같은 간 옥살산염 경로 효소를 억제하는 약물과 같은 효과적인 옥살산염 저하 약물의 출현으로 [22, 23] 신장 기능 및 결석 재발에 대한 장기 예후에 영향을 미칠 수 있습니다. 데이터가 아직 보류 중이지만.
결론
PH가 의심되는 성인 환자에 대한 선별 전략은 현재 높은 의심 지수에 의존합니다. 신장 결석이나 신석회화증, 진행성 CKD 병력이 있거나 발현 당시 ESRD가 확립된 사람들은 종종 CKD 위험을 증가시키기 때문에 신장 질환의 유전적 형태에 대한 평가가 필요합니다. 여기에는 내인성 옥살산염 경로의 옥살산염이나 기타 대사물질에 대한 소변 연구가 포함될 수 있으며, 적절한 환자에 대한 후속 유전자 검사도 포함될 수 있습니다. 차세대 시퀀싱이 유전자 검사를 미래의 초기 선택 전략으로 만들 수 있더라도, 고옥살산뇨증에 대한 인식은 PH가 아닌 상태의 진단을 허용하고 치료 모니터링 수단을 제공하므로 여전히 주류로 남을 가능성이 높습니다. 유전학 전략은 희귀 신장 결석 질환 또는 CKD의 다른 원인을 진단하려는 노력과 동시에 이루어져야 합니다.
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