쥐에서 5-Fluorouracil 유도 위장관 점막염에 대한 Alpha-Lipoic Acid의 보호 효과 Part 2
Jul 05, 2023
3.5. 위, 소장 및 대장의 조직학적 평가
대조군과 ALA 그룹의 위 섹션에서 표면 상피 세포, 포베올라 위 섹션, 샘 상피 세포, 점막하층, 근육 및 장막층은 모두 정상이었습니다(그림 3a,b). 점막염 그룹에서 표면 상피 세포의 변성, 부종 및 광범위한 샘 확장이 관찰되었습니다(그림 3c). 상피 세포의 변성은 국소 병소로서 관찰되었다. 땀샘 사이의 경미한 충혈이 이 그룹의 피험자 중 한 명에게서 나타났습니다. 점막염 + ALA 그룹에서 상피 세포의 변성, 부종 및 샘 확대가 덜 분명한 것으로 관찰되었습니다 (그림 3d).
Cistanche의 배당체는 또한 심장 및 간 조직에서 SOD의 활성을 증가시킬 수 있으며 각 조직에서 리포푸신 및 MDA의 함량을 크게 감소시켜 다양한 활성 산소 라디칼(OH-, H₂O₂ 등)을 효과적으로 제거하고 이로 인한 DNA 손상으로부터 보호합니다. OH-라디칼에 의해. Cistanche phenylethanoid glycosides는 자유 라디칼의 강력한 소거 능력, 비타민 C보다 더 높은 환원 능력, 정자 현탁액에서 SOD의 활성을 개선하고 MDA 함량을 감소시키며 정자막 기능에 일정한 보호 효과가 있습니다. Cistanche 다당류는 D-갈락토스에 의해 유발된 실험적으로 노화된 쥐의 적혈구 및 폐 조직에서 SOD 및 GSH-Px의 활성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 폐 및 혈장의 MDA 및 콜라겐 함량을 감소시키고 엘라스틴 함량을 증가시킬 수 있습니다. DPPH에 대한 우수한 소거 효과, 노화된 쥐의 저산소증 시간 연장, 혈청 내 SOD 활성 개선, 실험적으로 노화된 쥐의 폐의 생리학적 퇴행 지연 피부 노화 질환을 예방하고 치료하는 약물이 될 가능성이 있습니다. 동시에 Cistanche의 echinacoside는 DPPH 자유 라디칼을 제거하는 상당한 능력을 가지고 있으며 활성 산소 종을 제거하고 자유 라디칼로 인한 콜라겐 분해를 방지하며 티민 자유 라디칼 음이온 손상에 대한 우수한 복구 효과도 있습니다.
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소장의 융모 높이를 정량화하기 위해 안구 마이크로미터를 사용했습니다. 점막염 그룹의 융모 길이는 다른 그룹에 비해 감소했지만 그룹 간에 통계적 차이는 발견되지 않았습니다(p > 0.05)(표 3). 튜니카 점막, 점막하층, 근육 및 장막층은 대조군 및 ALA 그룹의 소장에서 정상적인 조직학적 구조를 나타냈습니다(그림 4a,b). 점막염 그룹에서 융모의 불규칙성과 장 세포의 흘림이 관찰되었습니다 (그림 4c). 융모 불규칙성은 점막염과 ALA 그룹에서 감소한 것으로 나타났습니다(그림 4d).
대조군과 실험군 모두 대장의 구조적 변화는 관찰되지 않았다. 시각적으로 정상적인 단순 층상 원주 상피 세포, 잔 세포 및 땀샘이 관찰되었습니다 (그림 5a-d).
4. 토론
암 발병률과 사망률은 인구 증가와 고령화, 주요 암 위험 요인의 유병률과 분포 변화를 반영하여 전 세계적으로 극적으로 증가하고 있으며, 그 중 다수는 사회경제적 발전과 관련이 있습니다[34,35]. 화학 요법은 몇 세기 전으로 거슬러 올라가지만, 체계적으로 암에 대한 화학 요법의 상당히 성공적이고 과학적으로 문서화된 최초의 사용은 1940년대까지 발생하지 않았습니다. 암에 적용된 최초의 성공적인 치료 방법은 신체 시스템에 대한 질소 머스타드의 독성 효과와 싸우는 경험을 기반으로 하며 나중에 암 환자의 치료에 사용되었습니다. 상당한 항종양 효과 후 빠른 종양 재발이 있었지만 처음에는 치료에서 긍정적인 결과로 나타났습니다. 이 경험은 악성 종양에 대한 화학 요법을 시작하는 단서가 된 것으로 나타났습니다[36].
5-FU는 1957년 처음 등장한 이래 항암제에 일반적으로 사용되었으며 결장암 치료에 중요한 역할을 했습니다. 또한 유방암, 두경부암과 같은 다른 악성 종양 환자에게도 활용됩니다[37]. 뉴클레오사이드 대사와 RNA 및 DNA로의 통합은 다양한 독성과 그에 따른 조직 손상을 초래합니다[38]. 항산화제-항산화제 불균형 유발, 사이토카인 수치 및 단백질 분해 효소 활성 증가, 궁극적으로 다양한 조직 손상 메커니즘 활성화와 같은 항대사제 5-FU의 독성 효과에 대한 다양한 메커니즘이 제안되었습니다[39,40 ].
5-FU와 같은 항암제는 SOD 및 GPx와 같은 항산화 효소 활동의 현저한 감소를 유발할 수 있을 뿐만 아니라 설프하이드릴 그룹과 같은 비효소 항산화제에 유해한 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 결과는 5-FU 요법이 산화 불균형과 관련이 있다는 이전 연구를 완전히 뒷받침합니다[41-43]. 이전 연구의 증거는 산화 스트레스가 과도한 자유 라디칼 방출 및 ROS[44]를 통해 5-FU로 유발된 위장 손상의 병인에 책임이 있다고 보고했습니다. 이전 연구 결과에 따르면 산화 스트레스의 병리생리학은 5-FU[45-47]에 의한 과도한 자유 라디칼 방출과 ROS 위장관 손상에 의해 야기됩니다. 우리의 발견은 5-FU가 지질 과산화를 유발하고 결과적으로 세포막에 손상을 입히며 세포 SOD 및 GPx 항산화제의 고갈을 유발한다는 것을 보여줍니다. 이러한 결과는 이전 보고서[47–50]와 일치합니다. ALA의 가장 잘 알려진 활동은 산화 스트레스와 관련된 질병에 대한 가능한 치료 옵션으로 ALA의 사용을 촉진합니다. 또한, ALA는 위장 시스템을 보호하는 데 도움이 되는 항염증 특성을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 우리 연구에서 5-FU 투여 후 MDA 수준이 위와 소장 및 대장에서 증가한 반면 SOD 및 GPx 활동은 감소했으며 이러한 변화는 ALA 요법으로 완화되었습니다. ALA는 산화 스트레스를 증가시키는 중금속을 제거하고 항산화 방어 시스템을 재건함으로써 위궤양뿐만 아니라 소장 및 대장에서 여러 모델에서 탁월한 항산화 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다[51-54] .
위와 장의 일반적인 구조의 높은 파괴율은 위장 점막염의 알려진 중요한 특징이며, 주로 장 융모의 파열 및 위축, 선와 구조의 손실, 위 상피 세포의 변성, 술잔 세포 비우기 증가 및 염증 세포의 침윤 [55]. 이것의 가장 눈에 띄는 특징은 일반적으로 점막 무결성의 악화와 융모 및 선와 매개변수의 변경입니다[56,57]. 이 연구에서 5-FU로 유발된 위장 점막염에 대한 ALA의 효과가 보고되었으며, ALA가 항종양제인 5-FU가 산화적 손상, 호중구 모집, 비만세포증, 술잔 세포 고갈, 조직학적 및 형태학적 변화. 우리의 결과는 이전 연구[17,58–60]에서 발견된 결과와도 호환됩니다. 치료 프로토콜에서 사용하는 ALA는 이전에 궤양 및 대장염 모델 모두에서 위장 조직에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다[59,61,62]. 본 연구에서는 ALA를 투여한 군에서 위장관 점막 손상이 구조적으로 개선되었다.
이 연구는 염증성 사이토카인 IL-1 및 TNF-가 점막염 그룹의 혈청 및 조직(위, 소장 또는 대장)에서 증가됨을 보여주었습니다. 이전 연구에서는 5-FU 투여가 혈장 IL-1 및 TNF- 수준을 증가시킨다는 것을 입증했으며, 이는 우리의 혈장 발견과 일치합니다[63,64]. 그러나 우리는 위와 장 조직에서 이러한 사이토카인의 효과를 조사한 이전에 발표된 보고서를 찾을 수 없었습니다. 따라서, 우리의 연구 결과는 이러한 사이토카인의 효과가 전신적 효과뿐만 아니라 국소적 영향을 통해서도 구조적 손상에 기여한다는 것을 시사합니다. 점막염 쥐의 IL-1 및 TNF- 수준의 증가는 ALA 치료로 역전될 수 있음이 관찰되었습니다. 흥미롭게도 ALA는 현재까지 수행된 연구에서 혈장 사이토카인 생산만을 억제하는 것으로 나타났습니다[65,66]. 따라서, 혈장 사이토카인 수준뿐만 아니라 조직 사이토카인 수준을 억제하는 것이 점막염에 대한 ALA의 보호 활성의 근간을 이루는 중추적인 메커니즘을 나타내는 것으로 생각된다.
칼슘 의존성 아연 함유 효소의 MMP 계열의 5개 하위 그룹에는 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제, 막형 MMP 및 기타 엔도펩티다제가 포함됩니다[67]. 이들은 상피, 간엽 및 조혈 세포에서 발현됩니다[68]. 특히 MMP-1, MMP-2, MMP-8 및 TIMP-1는 실험 및 임상 연구에서 염증에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다[69–71]. 우리의 연구는 5-FU에 의해 유도된 위장 점막염이 단백질 분해 효소 MMP-1, MMP-2, MMP-8 및 TIMP-1의 활성을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 혈청 및 조직에서. 따라서 분해되는 세포외기질 단백질, MMP 및 TIMP-1는 조직에 손상을 주며 위장관 점막염의 병리생리학에 중요합니다.
대조군 및 ALA 그룹과 비교하여 5-FU 처리는 혈청 및 조직에서 MMP-1, MMP-2, MMP-8 및 TIMP-1 활성화를 향상시켰습니다. 점막염 플러스 ALA 그룹에서. MMP-1, MMP-2, MMP-8 및 TIMP [72,73]의 발현 수준에 대한 ALA의 영향을 조사하기 위해 여러 염증 모델이 활용되었습니다. 염증 모델에서 ALA의 항염 및 항산화 효과는 MMP-1, MMP-2 및 MMP-8 발현을 낮추고 TIMP-1 활동 [74,75]. 26개의 인식된 MMP 중 몇몇은 염증성 질환 및 암에서 광범위하게 연구되었습니다. MMP-8 및 -9는 종양 세포 외에 섬유아세포 및 침윤성 염증 세포에 의해 발현되는 콜라게나제 MMP이다[76].
일부 연구에서는 TIMP-1 활성화가 MMP 활성화를 억제하여 보호 역할을 한다고 밝혔지만, 일부 다른 연구에서는 TIMP-1 활성화 증가가 전염증성 사이토카인 발현을 증가시켜 염증 반응을 일으킨다고 강조합니다[77,78]. 우리 연구에서 향상된 TIMP-1 활성화와 전염증성 사이토카인 생성 증가는 이러한 현상이 확인되었음을 의미합니다[79].
5. 결론
암에 대한 1차 치료로 종종 권장되는 화학요법은 부작용으로 인해 상당한 어려움을 겪고 있습니다. 5-유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 악성 종양을 치료하는 데 사용되는 FU는 위장 점막염을 유발하는 현저한 부작용이 있습니다. 따라서 이러한 부작용을 피하거나 줄이기 위해 화학요법제와 함께 제공될 수 있는 의약품의 사용이 중요하며 이 연구 분야는 아직 조사 중입니다. 우리는 연구에 ALA를 사용함으로써 이 분야의 지식 집합체에 기여했다고 생각합니다. 연구 결과 ALA와 5-FU의 조합이 항산화 균형과 함께 염증 조절과 관련된 매개변수에 유리한 변화를 유도한다는 사실을 발견했습니다. 우리의 연구 결과는 ALA를 5-FU 요법에 통합하는 것이 위장염이 있는 암 환자에게 잠재적인 옵션임을 나타냅니다.
저자 기여:DC: 개념화, 데이터 큐레이션, 조사, 방법론, 리소스, 작성 - 원본 초안 준비, 작성 - 검토 및 편집. A.O. ¸S.: 개념화, 데이터 큐레이션, 공식 분석, 자금 조달, 조사, 방법론, 프로젝트 관리, 감독, 시각화, 작성 - 원본 초안 준비, 작성 - 검토 및 편집. SG: 방법론, 리소스, 작성—검토 및 편집. KT: 개념화, 조사, 프로젝트 관리, 감독, 작성—검토 및 편집. H. ¸S.: 방법론, 자원, 저술—검토 및 편집. NG: 개념화, 방법론, 쓰기—검토 및 편집. SS: 개념화, 데이터 큐레이션, 공식 분석, 자금 조달, 조사, 방법론, 프로젝트 관리, 감독, 시각화, 쓰기 - 원본 초안 준비, 쓰기 - 검토 및 편집. 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
펀딩: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명서:이 연구는 헬싱키 선언에 의해 수행되었으며 이후의 수정 사항이 뒤따랐습니다. 동물 연구 프로토콜은 Near East University 지역 동물 실험 윤리 위원회(2019년 1월 17일 2019/01호 및 2020년 11월 27일 2020/11호)의 승인을 받았습니다.
정보에 입각한 동의서:적용되지 않습니다.
데이터 가용성 진술:이 연구 결과를 뒷받침하는 데이터는 합당한 요청 시 해당 작성자에게 제공됩니다.
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