신경퇴행성 장애에서 GLP-1 및 관련 펩티드 호르몬의 보호 특성 파트 1
Jun 20, 2024
제2형 당뇨병 및 이와 관련된 인슐린 신호 전달 탈감작은 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 같은 진행성 신경퇴행성 장애의 위험 요인으로 확인되었습니다.
당뇨병은 신체 건강에 부정적인 영향을 미치는 만성 질환입니다. 그러나 많은 사람들은 당뇨병이 기억력에도 영향을 미칠 수 있다는 사실을 모르고 있습니다. 연구에 따르면 당뇨병 환자는 종종 기억 상실 증상을 경험합니다.
그러나 이것이 당뇨병이 기억 상실의 원인이라는 것을 의미하지는 않습니다. 반대로 적절한 예방 조치를 제때에 취하면 당뇨병은 기억력을 제한하는 장애가 되지 않습니다. 예를 들어, 좋은 혈당 수치를 유지하면 기억 상실 속도를 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다. 동시에 건강한 생활방식과 식습관을 운동하고 유지함으로써 뇌 기능을 보호할 수도 있습니다.
당뇨병 진단을 받더라도 삶에 대한 믿음과 용기를 잃어서는 안 된다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 우리는 여전히 우리 몸과 뇌를 건강하게 유지하기 위해 변화를 일으킬 수 있습니다. 그러므로 긍정적인 태도로 당뇨병에 대처하고, 건강을 잘 관리하여, 앞으로도 건강하고 행복하며 보람찬 삶을 살아갑시다. 우리는 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯되며 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1)은 성장 인자 유사 및 신경 보호 특성을 갖는 호르몬입니다. 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 입원 환자를 대상으로 GLP{4}} 수용체 작용제를 테스트하는 여러 임상 시험이 수행되었습니다. 당뇨병으로 인한 기억 장애.
해당 임상시험에서는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 당뇨병 환자에서 뚜렷한 개선이 나타났습니다. 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드/위 억제 펩티드(GIP)는 GLP-1의 '자매' 인크레틴 호르몬입니다.
GIP 유사체는 질병의 동물 모델에서 신경 보호 효과를 나타냈으며 GLP의 효과를 향상시킬 수 있습니다-1. 향상된 속도로 뇌에 들어갈 수 있는 새로운 이중 GLP-1/GIP 수용체 작용제가 개발되었습니다.
이들 약물의 개선된 신경 보호 효과는 단일 GLP{0}} 수용체 작용제보다 우수하며 알츠하이머병 및 파킨슨병 환자에게 질병 수정 치료를 제공할 수 있음을 시사합니다.
링크된 기사: 이 기사는 GLP1 수용체 리간드(BJP 75주년)에 관한 주제별 호의 일부입니다.
키워드
알츠하이머병, 뇌, 간질, 인크레틴, 염증, 파킨슨병, 뇌졸중.
1|소개
제2형 당뇨병은 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 위험 요인 중 하나입니다.
수많은 환자 코호트 연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자는 알츠하이머병 발병 위험이 훨씬 더 높은 것으로 나타났습니다(Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) 또는 파킨슨병(Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) 삶.
이러한 관찰의 원인 중 하나로서 알츠하이머병 또는 파킨슨병 환자의 뇌에서 손상된 인슐린 신호 전달이 확인되었습니다(Athauda& Foltynie, 2016; Cheong 외, 2020; Craft, 2005; Freiherr 외, 2013; Hölscher, 2011; Moroo 등, 1994; Steen 등, 2005;
1970년대 초에 Hoyer와 동료들은 손상된 포도당 대사와 에너지 회전율을 알츠하이머병의 핵심 특징으로 기술했지만, 이 발견은 최근까지 알츠하이머병 연구를 지배했던 아밀로이드 가설에 맞지 않기 때문에 무시되었습니다(Hoyer, 1998, 2004; Hoyer 등, 1988).
중요한 것은, 제2형 당뇨병이 없는 사람에게서도 뇌의 인슐린 신호 전달 장애가 설명되었다는 것입니다(Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).
이러한 경우 인슐린 탈감작의 중요한 동인은 알츠하이머병(Akiyama et al., 2000; Clark& Vissel, 2014), 파킨슨병(Hirsch & Hunot, 2009; Tansey) 환자의 뇌에 항상 존재하는 만성 염증 반응일 가능성이 높습니다. & Goldberg, 2010), 뇌졸중(Endres et al., 2008), 간질(Varvelet al., 2016), 헌팅턴 무도병(Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) 등이 있습니다.
만성 염증 반응 동안 소교세포는 성장 인자 신호 전달을 하향 조절하는 염증 유발성 사이토카인을 방출합니다(Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).
뇌에서 인슐린은 성장 인자로 작용하며 에너지 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 세포 복구, 시냅스 활동, 세포사멸 억제 및 뉴런을 건강하고 기능적으로 유지하는 기타 주요 프로세스에 중요합니다(Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri 등, 2013;Hölscher, 2014; Schubert 등, 2003;
따라서 뇌의 인슐린 신호 전달이 지속적으로 손상되면 신경퇴행성 장애가 발생할 위험이 증가하는 이유를 쉽게 알 수 있습니다.
2|인슐린을 경구 투여하면 알츠하이머병 증상이 개선됩니다.
뇌의 인슐린 신호 전달을 정상화하면 알츠하이머병의 뇌에 유익한 효과가 있다는 가설을 테스트하기 위해 Craft와 동료들은 환자에게 비강 스프레이를 통해 인슐린을 투여하는 일련의 임상 시험을 수행했습니다(Kellar & Craft, 2020).
이에 대한 근거는 인슐린을 투여하는 것이 불가능하다는 것입니다.v. 또는 비당뇨병 환자에게 피하 주사(sc)를 실시하여 말초 포도당 수치를 낮추고 저혈당 쇼크를 유발합니다.
이를 피하기 위해 인슐린은 비강 스프레이로 적용되고 말초 혈류에 거의 도달하지 않고 비강 상피를 통해 뇌로 들어갑니다(Freiherr et al., 2013).
다양한 파일럿 연구에서는 18FDG-PET 영상에서 볼 수 있듯이 인슐린 또는 지속성 인슐린 유사체가 기억력, 인지 및 뇌의 포도당 흡수를 개선하고 중추 신경계의 알츠하이머병 바이오마커를 감소시키는 등 일관되게 나타났습니다(Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).
예를 들어, 경증에서 중등도의 알츠하이머병 환자 104명을 대상으로 한 4-개월간 위약 대조 시험에서 매일 20IU의 인슐린을 사용하는 비강 내 치료로 기억력이 향상되었으며 두 용량의 인슐린(20 및 40IU)을 투여하면 전반적인 기억력이 보존되었습니다. ADAS-Cog(알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도) 점수로 평가한 인지 및 ADCS-ADL(알츠하이머병 협동 연구-일상 생활 활동) 척도로 평가한 기능적 능력.
위약 치료 환자에서 시간이 지남에 따라 나타나는 뇌 스캔의 18FDG-PET 흡수 감소는 약물 치료 환자에서는 보이지 않았습니다. 약물 치료를 중단한 지 2개월 후에도 기억력 개선은 여전히 나타났습니다(Craft et al., 2012).
뇌에서 유래한 엑소좀의 생화학적 분석 결과, 20 IU 인슐린을 투여한 환자에서 인슐린 저항성 바이오마커(pS312-IRS-1, pY-IRS-1)가 개선되었으며 강한 양의 상관관계가 나타났습니다. ADAS-Cog 변경(Mustapic et al., 2019).
이 결과는 뇌의 인슐린 저항성을 극복하면 알츠하이머병의 질병 진행이 실제로 감소하며 이것이 연구의 실행 가능한 목표라는 개념의 증거입니다.
3|파킨슨병 환자의 뇌에서 인슐린 신호 전달이 손상됩니다
제2형 당뇨병도 파킨슨병의 위험 요인으로 확인되었습니다. 환자 데이터베이스에 대한 대규모 코호트 분석 결과, 당뇨병이 있으면 심혈관, 뇌혈관, 만성 신장 질환과 같은 동반 질환과 관계없이 파킨슨병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다(Rhee et al., 2020).
이용 가능한 연구에 대한 메타 분석에서는 제2형 당뇨병이 운동 및 인지 장애의 진행과 발병 가능성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(Chohan et al., 2021)(Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019 참조).
뇌에서 추출한 엑소좀 분석에서는 손상된 인슐린 신호 전달과 엑센딘을 사용한 치료가{0}}이를 개선했음을 보여주었습니다(Athauda et al., 2019).
뇌 조직의 인슐린 둔감화를 측정한 결과, 파킨슨병 뇌의 선조체에서 인슐린 신호 전달이 손상된 것으로 나타났습니다(Talbot, 2021).
중요한 것은, 파킨슨병 환자에게 비강 투여 인슐린의 효과를 테스트한 파일럿 연구에서 수정된 Hoehnand Yahr 척도와 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS)-운동(파트 III) 테스트로 측정한 파킨슨병 중증도가 개선된 것으로 나타났습니다(Novak et al., 2019).
4|민감한 IV인슐린 신호 전달 약물은 모두 신경 보호 효과가 있나요?
알츠하이머병 환자를 인슐린으로 치료하는 것은 인슐린 탈감작을 강화하고 결국 알츠하이머병 진행을 가속화할 수 있으므로 합리적인 접근 방식이 아닙니다.
나살린술린을 사용한 임상 시험에서는 하위 그룹에서 질병 진행이 악화되는 것으로 나타났으며, 이는 인슐린이 더 이상 질병 진행을 개선하지 못하는 역치가 있음을 나타냅니다(Claxton et al., 2015).
또한, 제2형 당뇨병 치료를 위해 다양한 약물을 복용하는 환자 집단에 대한 연구에 따르면 인슐린을 장기간 사용하면 알츠하이머병 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다(Bohlken et al., 2018). 이 효과는 인슐린으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자의 관찰 결과를 반영합니다. 장기간 치료하면 결국 인슐린 탈감작화로 이어질 것입니다(Dailey, 2007).
인슐린 감수성을 향상시킬 수 있는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 다양한 약물이 시판되고 있습니다. 메트포르민은 알츠하이머병 발병 위험을 줄일 수 있는 가능성이 테스트된 널리 처방되는 약물입니다.
전임상 연구 결과는 엇갈리고(Hölscher, 2020b), 알츠하이머병 환자를 대상으로 메트포르민을 테스트한 2상 임상 시험에서는 아무런 개선도 나타나지 않았습니다(Luchsinger et al., 2016).
또 다른 매우 인기 있고 효과적인 약물 종류는 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 작용제 그룹으로, 현재 제2형 당뇨병 치료를 위해 시판 중인 여러 가지 약물이 있습니다(Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; 슈미트 외, 2014).
GLP-1 수용체를 활성화하면 인슐린 신호 전달이 둔감해질 수 있습니다(Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).
또한, GLP{0}}유사체는 정상혈당증 환자의 혈당 수치에 영향을 미치지 않으므로(Wadden et al., 2013) 만성 신경퇴행성 장애가 있는 비당뇨병 환자에게 안전하게 투여할 수 있습니다.
5|글루카곤 유사 단백질 1
GLP-1는 30~31개의 아미노산을 포함하는 펩타이드 호르몬입니다. 이는 세포 대사와 에너지 활용을 조절하는 중요한 생리학적 신호 전달 역할을 합니다(Baggio & Drucker, 2007). G-단백질 결합GLP-1 수용체는 클래스 B 수용체 계열에 속합니다.
글루카곤의 다른 수용체인 GLP{0}} 수용체와 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드/위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체는 동일한 그룹에 속합니다.
수용체에 대한 작용제 결합은 아데닐릴 시클라제를 활성화하고, IP3 수준을 증가시키며, 관련된 고전적인 성장 인자 2차 전달자 신호 전달 경로를 활성화합니다(그림 1 참조)(Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP-1 수용체는 뉴런에서 발현되고 뇌의 대부분 영역에서 발견됩니다. 이는 GLP-1가 중요한 신호 전달 역할을 한다는 것을 나타냅니다(Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Periodet al., 2020; Hamilton & Holscher, 2011; Li et al., 2009; Teramoto et al., 1992; , 2011).
수용체는 일반적으로 신경교세포에서 높은 수준으로 발현되지 않지만 뇌에서 염증 반응이 촉발된 후에 수용체 밀도가 증가하여 염증을 조절하는 역할을 한다는 것을 나타냅니다(Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1는 신경교세포에서 발현되며 항염증 특성을 가지고 있습니다.
GLP-1는 항염증성 사이토카인으로 간주되며 염증성 사이토카인의 방출을 감소시킵니다(Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).
제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1 모방 엑센딘-4(엑세나타이드)은 활성산소종(ROS)과 핵인자-κB(NF-κB)의 수준과 프로의 mRNA 발현을 감소시켰습니다. - 혈액 내 단핵 세포의 염증성 사이토카인 TNF- 및 IL-1ß(Chaudhuri et al., 2012).
그림 1 에너지 활용, 유사분열 생성, 미토파지, 유전자 발현, 자가포식, 세포사멸 억제, 이온 채널 조절, 세포 성장 및 복구, 산화에 대한 세포 반응을 제어하는 GLP-1 및 GIP 유도 2차 전령 세포 신호 전달 경로 스트레스. 신경 기능과 시냅스 활동, 소교세포에 의한 염증 반응은 이러한 과정에 의해 영향을 받습니다.
(Hölscher, 2018)에서 수정됨. 약어: GLP-1R, 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체; GIPR, 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드/위 억제 펩티드 수용체; PKA, 단백질 키나제 A; PLC, 포스포리파제 C; PI3K, 포스포이노시티드 3 키나제; PKB, 단백질 키나제 B; AC, 아데닐레이트 시클라제; EPAC, cAMP에 의해 직접 활성화되는 교환 단백질; MAPK, 미토겐 활성화 단백질 키나제; mTOR, 라파마이신의 포유동물 표적; ERK, 세포외 신호 조절 키나제; CREB, 순환 AMP 반응 요소 결합 단백질; P90RSK, 리보솜 S6 키나제; PPAR, 퍼옥시좀증식자 활성화 수용체 계열; MEK1/2, MAPK 또는 ERK 키나제; PGC-1 , 퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체 보조활성화제 1- ;c-Raf, 급속 가속성 섬유육종(Raf) 원암유전자 세린/트레오닌 단백질 키나제 Mcl1, 골수 세포 백혈병 단백질-1; Casp-9, 카스파제 9; Casp-3, 카스파제 3; Bax, Bik, Bcl2-상호작용 킬러.
For more information:1950477648nn@gmail.com
