신경퇴행성 장애에서 GLP-1 및 관련 펩티드 호르몬의 보호 특성 파트 4
Jun 21, 2024
20|이중 GLP-1/GIP 수용체는 파킨슨병의 동물 모델을 보호합니다
GLP-1 유사체, GIP 유사체, 옥신토모듈린 및 DA{1}}JC를 직접 비교한 결과, DA{2}}JC가 로테논 스트레스로부터 SH-SY5Y 세포를 가장 잘 보호하는 것으로 나타났습니다(Jalewa et al. al., 2016).
옥신토모듈린(Oxyntomodulin)은 위산분비와 위장운동에 영향을 주어 음식의 소화를 돕는 중요한 내분비물질이다. 그러나 최근 연구에 따르면 옥신토모듈린은 우리의 기억력에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다.
첫째, 옥신토모듈린은 뉴런 사이의 연결을 촉진하고 학습과 기억을 향상시킬 수 있습니다. 연구에 따르면 옥신토모듈린은 뇌에서 중요한 역할을 하는 아세틸콜린이라는 중요한 신경 전달 물질의 방출을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 아세틸콜린은 뉴런 사이의 연결을 촉진하고 뉴런의 흥분성을 향상시켜 학습과 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
둘째, 옥신토모듈린은 뉴런의 성장과 복구를 촉진할 수도 있습니다. 연구에 따르면 옥신토모듈린은 뇌에서 중요한 역할을 하는 BDNF라는 중요한 성장 인자의 수준을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. BDNF는 뉴런의 성장과 복구를 촉진하고 뉴런 간의 연결을 강화하여 학습과 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
마지막으로, 옥신토모듈린은 수면을 촉진하고 기억 강화 효과를 향상시킬 수도 있습니다. 연구에 따르면 수면은 기억 강화에 매우 중요하며 옥신토모듈린은 수면에 영향을 줄 수 있습니다. 옥신토모듈린은 사람을 흥분시키고 수면에 영향을 미칠 수 있는 뇌의 히스타민이라는 신경전달물질의 수치를 감소시킬 수 있습니다. 히스타민 수치를 감소시킴으로써 옥신토모듈린은 수면을 촉진하고 기억 강화 효과를 향상시킬 수 있습니다.
따라서 옥신토모듈린은 우리의 기억에 긍정적인 영향을 미칩니다. 옥신토모듈린은 뉴런 간의 연결과 성장을 촉진하고 수면의 질을 향상시킴으로써 학습 및 기억 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 동시에, 건강한 식습관과 생활습관을 유지하여 과도한 위산 분비의 위험을 최소화함으로써 건강한 신체와 뇌를 유지하는 데에도 주의를 기울여야 합니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯되며 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
이 결과는 GIP가 GLP{0}} 수용체 활성화의 보호 효과에 시너지 효과를 더할 수 있음을 입증한 이전 연구를 확인시켜 줍니다. DA1-JC는 파킨슨병의 MPTP 마우스 모델에서 보호 효과를 나타냈습니다. 운동 장애가 줄어들었고 시냅스가 스트레스로부터 보호되었습니다. 도파민 뉴런도 MPTP 독성으로부터 보호되었습니다.
뇌의 MPTP 및 BDNF 수준에 의해 유발된 뇌의 만성 염증이 개선되었습니다(Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). 그러나 단일 GIP 및 GLP{2}} 수용체 작용제와의 직접 비교에서 DA{3}}JC는 개선된 효과를 나타내지 않았습니다(Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). 그런 다음 파킨슨병의 6-OHDA 쥐 모델에서 DA1-JC를 테스트했습니다.
DA{0}}JC는 운동 활동을 개선했지만 SN의 도파민 뉴런은 독성으로부터 어느 정도 보호되었습니다. 기저핵의 도파민 수준은 6-OHDA 치료 후 개선된 것으로 나타났지만 병변이 없는 쥐에서 볼 수 있는 수준에는 도달하지 못했습니다.
도파민 뉴런의 보호 성장 인자인 신경교 유래 신경 영양 인자(GDNF)의 수준도 DA{2}}JC에 의해 개선되었습니다(Airaksinen& Saarma, 2002). 또한, 성장 인자 활동과 관련된 Akt 및 CREB 2차 메신저 세포 신호 전달이 개선되었습니다. Autophagy는 DA{3}}JC(Jalewa et al., 2017)에 의해 표준화되었습니다.
직접적인 비교에서, DA3-CH는 파킨슨병의 MPTP 마우스모델에서 리라글루타이드보다 더 효과적이었습니다. DA3-CH는 운동 테스트와 도파민 뉴런 보호에서 우수했습니다(Yuan et al., 2017). 후속 실험에서는 MPTP 모델에서 리라글루타이드, DA{4}}JC, DA{5}}JC 및 DA{6}}CH를 동일한 용량으로 비교했습니다.
중요한 것은 BBB의 향상된 교차를 보여주는 이중 작용제 DA4-JC 및 DA{1}}CH가 최고의 신경 보호를 제공한다는 것입니다. 로타로드 운동 테스트와 악력 테스트에서 DA5-CH는 운동 장애 개선에 가장 효과적이었습니다.
SN의 도파민 뉴런은 다른 펩타이드 약물보다 DA{0}}CH 및 DA{1}}JC에 의해 더 잘 보호되었습니다. 전염증성 사이토카인의 수준은 DA5-CH로 처리한 동물에서 가장 낮았고, 뇌의 GDNF 수준은 DA4-JC로 가장 많이 증가했습니다. 시냅스 보호는 DA{4}}JC와 DA{5}}CH 처리에서 가장 높았으나 DA{6}}JC와 리라글루티드는 그다지 효과적이지 않았습니다(그림 2)(Feng et al., 2018).
후속 연구에서는 DA{1}}CH와 엑센딘-4을 직접 비교한 결과 MPTP 마우스 모델에서 DA5가 더 효과적이었습니다. 다양한 용량을 테스트할 때 DA{4}}CH는 엑센딘-4(Zhang et al., 2020)에 비해 훨씬 낮은 용량으로 뇌를 보호하는 데 효과적이었습니다.
동일한 파킨슨병 동물 모델에서 DA5-CH를 동일한 용량의 리라글루티드와 비교했을 때, DA5-CH는 지질 과산화를 감소시키고 SN의 세포사멸 뉴런 수를 감소시키며 자가포식을 정상화하는 데 더 효과적이었습니다. SN 및 선조체. 중요한 것은 Bax/Bcl-2 비율을 줄임으로써 미토콘드리아가 미토파지로부터 보호된다는 점입니다(Zhang et al., 2020).
후속 연구에서 파킨슨병의 6-OHDA 쥐 모델에서 DA5-CH를 엑센딘-4과 간접적으로 비교한 테스트에서 Da{4}}CH는 운동 활동을 정상화하는 데 더 강력했습니다. , 선조체의 도파민 수치 증가, SN 콤팩타의 도파민 뉴런 손실 감소, 뇌의 만성 염증 반응 및 전 염증성 사이토카인 수치 감소, 유사분열 및 자가포식 개선, 인슐린 신호 전달 정상화 및 α-시누클레인 양 감소(Zhang et al. al., 2021).
엑센딘-4은 이미 파킨슨병 입원 환자에게 우수한 신경 보호 효과를 나타냈으므로(Cheong et al., 2020), 결과는 매우 고무적이며 DA{2}}CH가 임상에서 더 효과적일 수 있음을 시사합니다.
그림 2 파킨슨병(PD)의 MPTP 마우스 모델에서 세 가지 이중 작용제와 리라글루타이드를 직접 비교합니다. (a) 로타로드 테스트의 모터 성능.
BBB를 가장 잘 침투할 수 있는 이중 작용제 DA4-JC와 DA{1}}CH가 가장 효과적이었습니다. *대조군과 비교하여 P<.05; MPTP 그룹과 비교하여 #P < .05; 리라글루타이드 + MPTP 그룹과 비교하여 $P < .05. DA-JC1+ MPTP 그룹과 비교하여 %P < .05, DA1-JC + MPTP 그룹과 비교하여 %P < .05. (b): 악력 테스트에서도 동일한 결과가 나타났습니다. *대조군과 비교하여 P<.05; MPTP 그룹과 비교하여 #P < .05; 리라글루타이드 + MPTP 그룹과 비교하여 $P < .05. DA1-JC + MPTP그룹과 비교하여 %P < .05. (c) 흑색질(SN)의 도파민 뉴런 보호. SN에서 TH 양성 뉴런의 정량화는 이중작용제 DA{20}}JC 및 DA{21}}CH가 다시 가장 효과적이라는 것을 보여줍니다. *대조군과 비교하여 P<.05; MPTP 그룹과 비교하여 #P < .05; $P < .05Lira글루타이드 그룹과 비교; 리라글루타이드 그룹과 비교하여 $P < .05; DA-JC1 그룹과 비교하여 %P < .05; DA-JC1 그룹과 비교하여 %P < .05.
대표 이미지, 스케일 바=200 μm가 표시됩니다. ( d ) 뇌의 전 염증성 사이토 카인 및 성장 인자 신경교 세포 유래 신경 영양 인자 (GDNF)의 웨스턴 블롯 정량화. (a,b) 테스트된 모든 펩타이드는 전염증성 사이토카인을 감소시켰습니다.(c) DA{4}}JC는 뇌에서 GDNF 발현을 정상화하는 데 가장 효과적이었습니다. (Feng et al., 2018)에서 채택되었습니다.
21|이중 GLP-1/GIP 수용체는 보호적인 INALZHEIMER병 동물 모델입니다
전임상 연구에서 DA{0}}CH는 알츠하이머병의 APP/PS1 마우스 모델에서 신경보호 효과를 나타냈습니다. DA3-CH는 물 미로 작업의 학습 및 기억력을 향상시키고 뇌의 아밀로이드 플라크 부하를 줄였습니다. 소포체 스트레스와 자가포식바이오마커 수준도 DA{3}}CH에 의해 개선되었습니다(Panagakiet al., 2018).
리라글루타이드와 DA{0}}JC를 직접 비교한 결과, 이중 작용제는 APP/PS1 마우스의 해마에서 기억 형성 개선 및 시냅스 가소성의 장기 강화에 있어 우수했습니다. 또한 DA{3}}JC는 아밀로이드 플라크 수준을 감소시키는 데 더욱 강력했습니다. 미세아교세포 활성화 및 전염증성 사이토카인 수준에서 볼 수 있듯이 만성 염증은 DA{5}}JC에 의해 더욱 강력하게 감소했습니다(그림 3)(Maskery et al., 2020).
DA{0}}CH는 APP/PS1 마우스 모델에서도 좋은 보호 효과를 보였습니다. DA5-CH는 작업 및 공간 기억을 개선하고 뇌의 아밀로이드 플라크 및 인산화된 타우 단백질 수준을 낮췄습니다. 전기생리학 기록에서 DA5-CH는 뇌의 시냅스 가소성(LTP) 손상을 되돌릴 수 있었습니다. 해마.
또한 DA{0}}CH는 인슐린 신호 전달과 PI3K 및 AKT 2차 메시지 신호를 정규화했습니다(Cao et al., 2018). 뇌의 인슐린 탈감작에 대한 icv 스트렙토조토신(STZ) 쥐 모델은 산발성 알츠하이머병의 모델로 간주됩니다(Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).
GLP-1 수준의 향상은 이 모델에서 인슐린 탈감작화를 역전시키는 데 효과적이었습니다(Knezovic et al., 2018). 스트렙토조토신 모델에서 DA{2}}JC를 테스트할 때 약물 치료는 기억 형성을 개선하고 뇌의 인산화된 타우 수준을 감소시켰습니다. DA4-JC도 만성 염증 반응을 감소시켰습니다.
뇌의 인산 IRS1Ser1101 수준 감소 및 인산 AktSer473 수준 증가에서 알 수 있듯이 세포사멸과 미토파지는 DA{0}}JC에 의해 감소되었으며 인슐린 신호전달은 다시 민감해졌습니다(Shi et al., 2017). 별도의 연구에서 DA5-CH는 streptozotocin 쥐 모델에서 우수한 신경 보호 효과를 나타냈습니다. 뇌의 타우 인산화가 감소했고, 인슐린 신호 전달이 정상화되었으며, 염증 지표가 감소했습니다.
EEG 기록에서 스트렙토조토신 icv 주사는 세타 리듬을 감소시켰고 DA{0}}CH 치료는 이 손상을 역전시켰습니다(Li et al., 2020). 리라글루타이드가 이미 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 2상 임상 시험에서 보호 효과를 보여주었기 때문에 결과는 여기에 보고된 바에 따르면 DA{2}}JC와 DA{3}}CH는 질병 진행을 늦추는 탁월한 효과가 있을 수 있습니다.
그림 3 알츠하이머병(AD)의 APP/PS1 모델에서 이중 작용제 DA{1}}JC와 리라글루타이드의 효과를 나란히 비교합니다. (a) 물 미로 훈련을 위한 획득 시간. 이중 작용제는 리라글루타이드보다 학습 시간을 더 잘 향상시켰습니다. (b) 목표 사분면 수영 시간의 프로브 테스트 백분율. 이번 회상 테스트에서는 DA{3}}JC가 리라글루타이드보다 기억 강화 및 회상에서 더 우수했다.
샘플 수영 트랙은 아래와 같습니다. (c) 신피질의 베타-아밀로이드 플라크 부하의 정량화. DA4-JC는 리라글루타이드 샘플 현미경 사진과 비교하여 테아밀로이드 부하를 줄이는 데 더 효과적이었습니다. A=WT; B=앱/PS1 Sal; C=APP/PS1 리라; D=APP/PS1 DA4-JC.Scale bar=50 μm. (d) 뇌의 염증성 사이토카인의 정량화. DA{12}}JC는 만성 염증 반응을 줄이는 데 더 효과적이었습니다. *P < .05; 샘플 밴드가 표시됩니다. (Maskery et al., 2020)에서 채택되었습니다.
22|이중 GLP-1/GIP 수용체는 뇌졸중 및 간질 동물 모델에서 보호적입니다
우리는 MCAO 쥐재관류 모델에서 이중 작용제 DA{0}}JC를 테스트하고 이를 GLP-1 아날로그 Val(8)-GLP-1(glu-PAL)과 비교했습니다. 약물 치료 그룹에서는 신경 기능 장애 점수, 뇌경색 크기, 뇌의 세포사멸 뉴런 비율이 감소한 것으로 나타났습니다.
또한, 미토파지 마커인 Bax와 염증 마커인 iNOS의 수준은 감소한 반면, 유사분열 마커인 Bcl-2의 수준은 유의하게 증가했습니다. DA1-JC는 Val(8)-GLP-1(glu-PAL)보다 신경변성 예방에 더 효과적이었습니다. 신경 기능 장애, 뇌경색 크기 및 Bcl-2 발현 측정이 개선되었기 때문입니다. 반면, 세포사멸 뉴런의 비율과 Bax 및 iNOS 수준은 DA{7}}JC 그룹에서 더 낮았습니다(Han et al., 2016).
필로카르핀으로 유발된 간질 발생 쥐 모델에서 DA{1}}CH는 소교세포와 성상교세포의 활성화 및 뇌의 전염증성 사이토카인 방출을 감소시켰습니다.
또한 DA{0}}CH는 미토콘드리아 세포사멸 촉진 단백질 Bax의 수준을 감소시키는 동시에 세포사멸 방지 단백질 Bcl-2의 수준을 증가시켰습니다. DA3-CH는 신경 세포 수의 정량화를 통해 평가한 바와 같이 해마 영역 CA1의 신경 독성으로부터 신경 세포를 보호했습니다.
신경퇴행성 질환의 두 가지 서로 다른 모델에서의 이러한 발견은 이중GLP-1/GIP 작용제가 이러한 상태를 치료하는 데 보호적일 수 있음을 시사하는 일반적인 신경 보호 특성을 가지고 있음을 보여줍니다.
23|결론
GLP-1 및 GIP 수용체 작용제가 다양한 신경변성 질환에서 신경 보호 효과가 있다는 좋은 전임상 증거가 있습니다.
만성 염증 반응을 감소시키고, 인슐린 및 기타 성장 인자 신호를 정상화하고, 에너지 활용을 강화하고, 미토콘드리아를 보호한다는 관찰은 이러한 약물이 이러한 병리학적 특징을 모두 공유하는 다양한 신경퇴행성 장애에 보호 효과가 있는 이유를 설명할 수 있습니다.
이중 GLP-1/GIP 수용체 작용제는 단일 수용체 작용제보다 더 효과적일 수 있으며 BBB를 통과하는 능력은 효능을 결정하는 핵심 매개변수입니다.
First results from clinicaltrials in patients with Alzheimer's disease or Parkinson's diseasetesting GLP-1} receptor agonists show clear protective effects andare a proof of concept that this research strategy is viable.
CNS 질환을 치료하도록 고안된 개선된 약물은 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 더 오랫동안 혈류에 남아 있도록 개발된 GLP{0}} 수용체 작용제보다 더 나은 속도로 BBB를 통과할 수 있으며 알츠하이머병 치료에 더 효과적일 것으로 예상됩니다. 아니면 파킨슨병.
BBB를 통과하도록 설계된 이중 수용체 작용제는 현재 이러한 신경퇴행성 장애에 대한 새로운 치료법에 가장 적합한 후보입니다.
23.1|표적 및 리간드의 명명법
이 기사의 주요 단백질 표적 및 리간드는 IUPHAR/BPS 약리학 가이드(http://www.guidetopharmacology.org)의 해당 항목에 하이퍼링크로 연결되어 있으며 약리학 간결 가이드 2019/20(Alexander, Christopoulos, et al., 2019; 알렉산더, 파브로 외, 2019; 알렉산더, 매티 외, 2019).
이해 상충
저자는 신경퇴행성 장애 치료제로서 GLP-1, GIP 및 이중 GLP{1}}/GIP 수용체 작용제의 사용을 다루는 특허 및 특허 출원의 명명된 발명가입니다. 특허는 영국 Ulster University와 Lancaster University가 소유하고 있습니다. 그는 Kariya Pharmaceuticals 회사의 CSO입니다.
데이터 가용성 선언문
이는 리뷰이며 이 논문에 포함된 모든 데이터는 다른 곳에 게시되었습니다.
참고자료
1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA(2018). 새로운 GLP-1 유사체인 Lixisenatide는 당뇨병이 있는 쥐의 뇌혈증/재관류 손상을 예방합니다. Naunyn-Schmiedeberg'sArchives of Pharmacology, 391(7), 705-717.
2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). GDNF 계열: 신호 전달, 생물학적 기능 및 치료 가치. 자연 리뷰 신경과학,3(5), 383–394.
3.아이센, 추신(2002). 알츠하이머병 치료를 위한 항염증제의 잠재력. 란셋 신경학, 1(5), 279-284.
4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . FAERS를 사용하여 제2형 DM 환자의 알츠하이머병 위험에 대한 항당뇨병 약물. American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.
5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). 염증과 알츠하이머병. 노화의 신경생물학,21(3), 383-421.
6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). 파킨슨병의 로테논 유발 쥐 모델에서 엑세나타이드의 신경 보호 효과. 미국 의학저널(American Journal of the MedicalSciences), 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA 및 CGTP 협력자. (2019). 약리학에 대한 간결한 가이드 2019/20: G 단백질 결합 수용체. 영국 약리학 저널, 176(Suppl 1), S21–S141.
8. 알렉산더, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA 및 CGTP 협력자.(2019). 약리학에 대한 간결한 가이드 2019/20: 촉매 수용체. 영국 약리학 저널, 176(Suppl 1), S247–S296.
9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA 및 CGTP 협력자. (2019). 약리학에 대한 간결한 가이드 2019/20: 이온 채널. 영국 약리학 저널, 176(Suppl 1), S142–S228.
10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU 및 Patel, NK(2013). 신경퇴행에 대한 치료 옵션인 GDNF, NGF 및 BDNF. 약리학 및 치료학, 138(2), 155–175.
For more information:1950477648nn@gmail.com
