Pyroptosis: 신장 질환의 새로운 영역 2부
Mar 15, 2023
4.4. 염증성 신장 질환.루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 일반적인 합병증입니다. 임상적으로 환자의 약 50%가 LN 합병증을 가질 수 있습니다. LN의 병인은 주로 염증 세포 침윤, 혈액 응고 인자의 활성화 및 면역 복합체의 사구체 침착으로 인한 염증 매개체의 방출과 관련이 있습니다. 신장 간질 질환 및 혈관 질환이 있는 환자는 일반적으로 훨씬 더 심각한 증상을 경험합니다.신장 손상그리고 좋지 않은 예후.
이전에는 염증 매개체 IL-18이 LN에서 중요한 역할을 하는 것으로 가정되었습니다. NLRP3- ASC-caspase-1 신호 경로는신장부상SLE의 [79, 80]. 비표준화에서 P2X7의 역할열병경로는 caspase-1의 활성화와 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. 2013년에 Zhao et al. [81]은 P2X7/NLRP3/caspase-1 신호 경로의 억제가 LN을 효과적으로 개선한다는 것을 발견했습니다. 2017년에 수행된 상세한 연구에서는 LN 환자와 생쥐에서 염증체 NLRP3가 활성화되어 세르톨리 세포 손상과 심각한 알부민뇨를 유발한다는 사실을 확인했습니다[82]. 이러한 결과는 LN에서 NLRP3 염증체의 중요성을 시사합니다. 피페린은 SLE 마우스 모델과 인간 근단 신세뇨관 상피 세포를 억제하여 LN을 완화시키는 것으로 밝혀졌습니다.열병, 가능한 역할 제안열병LN의 진행에서 [83]. LN의 발생 및 진행 동안, NLRP3와열병분명하지 않다. NLRP3가 특정 기질인 SGDMD를 절단하는지 여부열병, 또한 연구해야합니다.
관련 연구에 따르면,담배단백뇨 감소, BUN 및 크레아티닌 수치 감소, 추가 위험 감소신장손상. 또한 Cistanche는 또한 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 낮추는데 도움을 주어신장질병.
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IgA 신병증(IgAN)은 가장 흔하게 나타나는 원발성 사구체 질환으로 주로 IgA 또는 IgA가 사구체 간질 부위에 침착되는 것을 의미하며 다른 IgA의 유무를 동반한다. IgAN 환자의 20~40%가 말기로 발전할 것으로 추정됩니다.신장질병20년 후[84]. 따라서 IgA의 병인 및 진행 인자에 대한 조사는신장질병질병 치료에 중요한 정보를 제공할 수 있습니다.
1997년에 수행된 한 연구는 IgAN의 진행에 염증 매개체 IL-1의 참여를 보고했으며, 이는 IgAN에서 염증의 중요한 역할을 시사합니다[85]. 최근 NLRP3의 발현이 유의하게 증가한 것으로 보고되었다.신장IgAN 환자의 세뇨관[86, 87].
4.5. 다른. 현재, 많은 발생 및 진행신장질병와 관련이 있다열병. 그러나 잘 연구되지 않았기 때문에 이것은 확인되지 않았습니다. 옥살산칼슘(CaOx) 신병증은 주로 CaOx가 과도하게 축적되어 발생합니다.신장, 결국 말기 신장 질환으로 이어집니다. CaOx 결정은 신장 단핵 식세포의 NLRP3/ASC/caspase-1 신호 전달 경로를 활성화하여 IL-1 - 의존적 선천 면역을 개시할 수 있으며, 마우스 신장 세뇨관 손상을 유발하고 CaOx 신장병증의 진행을 촉진할 수 있음이 밝혀졌습니다. 88, 89]. 유사하게, NLRP3는 CaOx 신병증 마우스 모델에서 사구체 경화증을 가속화시켰고 염증 반응을 매개함으로써 진행성 신장 기능 부전을 일으켰습니다[90]. 한편, long-coding RNA LINC00339는 신세뇨관 상피세포를 유도하는 것으로 입증되었습니다.열병miR-22-3p [91]를 통해 NLRP3를 활성화하여 CaOx 신병증 환자에서. 다음과 같은 초기 단계에서 여러 합병증이 발생할 수 있습니다.신장이식. 또한,신장이식으로 이어질 수 있습니다.신장쥐의 염증 및 말단 간 손상. pyroptosis와 관련된 마커는 크게 증가했지만 신장 이식으로 인한 합병증과열병추가 조사가 필요합니다[92]. HIV 및 HIV 관련 신장 질환 및 미립자 유발의 병태생리학적 기전신장부상은 또한 pyroptosis와 밀접한 관련이 있습니다 [93, 94]. 이러한 발견은 새로운 치료 표적의 발견과 다양한 신장 질환의 생리 병리학적 변화에 대한 이론적 근거를 제공할 수 있습니다.
5. 신장 질환의 발열에 대한 잠재적 약물
관한 연구 내에서열병분야에서신장질병, 몇몇은 다음과 관련된 단백질에 초점을 맞췄습니다.열병신호 경로, 즉 NLRP3, caspase-1 및 GSDMD의 억제제 또는 활성화제(표 2). Quercetin, curcumin, allopurinol은 모두 항고뇨산혈증 및 항고지혈증 기능을 발휘하고 신세포에서 염증체 NLRP3의 활성화를 억제하여 염증인자의 방출을 감소시켜 DKD의 진행을 지연시키는 것으로 밝혀졌다[95, 96]. 또한 NLRP3의 특이적인 억제제인 CP-456,773은 초기 단계의 억제 효과로 인해 마우스 신장 섬유증의 진행을 지연시킬 수 있음이 밝혀졌습니다[97]. 최근 연구에서는 항염증제인 아르테미시닌이 NLRP3를 하향 조절함으로써 쥐의 신세뇨관 간질 섬유증을 완화할 수 있음을 보여주었습니다[98]. 염증을 표적으로 하는 세 가지 시약신장질병NLRP3의 활성화를 직접 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)와 Bay11-7082는 루푸스 신병증의 병리학적 변화를 크게 완화할 수 있으며, 한약인 Herba epimedium의 flflavonoid인 icariin은 IgAN이 있는 쥐의 염증 반응에 효과적으로 저항합니다. 99–101]. 또한 일부 의약품은 NLRP3의 활성화를 간접적으로 억제합니다. 역학 관련 단백질 1(DRP1)인 Mdivi-1는 미토콘드리아 기능을 보호하고 NLRP3의 활성화를 억제하여 AKI 마우스의 증상을 완화했습니다[102]. 또한, 피페린은 NLRP3 염증체의 활성화를 유의하게 억제하고 AMPK를 표적으로 하여 LN의 발달을 억제함으로써 전 염증성 사이토카인 및 마우스 신장 세뇨관 열분해증의 방출을 감소시켰습니다[83]. Zhen-wutang은 NLRP3의 활성화를 억제하고 신장 엑소좀의 분비를 강화하여 IgAN 쥐의 신장 기능 감소를 지연시키는 잘 알려진 한약입니다[103].
Caspase-1는열병좁은 길; 즉, caspase-1의 억제제는 또한 다음의 발생 및 진행을 억제합니다.열병. 결과는 α-하이드록시부티레이트의 하향 조절과 전염증성 사이토카인의 발현이열병[104]. 미조리빈은 또한 다음에서 염증 반응을 억제할 수 있습니다.신장caspase-1를 억제하여 신장 섬유증 쥐의 고혈압 증상을 완화합니다[105].
의 특정 기질로서열병, GSDMD는 신장 조절의 핵심 표적입니다.열병. 부티르산 나트륨이 완화된다는 사실이 밝혀졌습니다.열병DKD 마우스의 사구체 혈관 내피 세포에 대한 연구는 DKD 치료를 위한 새로운 표적을 제공합니다[69]. 최근 연구에 따르면 Catalpol과 Geniposide는 GSDMD 및 GSDMD-N과 같은 파이롭토시스 관련 단백질을 억제하여 DKD 마우스의 증상을 완화할 수 있다고 보고되었습니다. 물론 잠재적인 약은 많다.신장질병저항하여열병[107, 108]. 리보플라빈은 항산화 작용 때문에 항염증 비타민으로 간주됩니다. 리보플라빈은 AIM2 및 기타 인플라마솜의 활성화를 억제하여 열분해 및 IL-1 및 IL-18의 방출을 지연시키는 것으로 밝혀졌습니다. 현재 AIM2 억제제와 발열증에 관한 연구는 암에 국한되어 있다. AIM2 억제제가 열분해증을 억제함으로써 기능할 수 있는지 여부는 추가 조사가 필요합니다. 따라서 이 주제에 대한 더 많은 연구가 적극 권장됩니다[108]. 전반적으로 현재 연구에는 자체 한계가 있으며 추가 확인이 필요합니다.
6. 전망 및 요약
요약하자면,열병주로 caspase-1- 매개 정규 경로와 caspase-4/5/11- 매개 비정규 경로에 의해 조절됩니다. 발생과 진행신장질병다소 관련이 있습니다열병, 염증체 NLRP3가 가장 잘 연구되었습니다. 이 검토는 다음의 중요성을 조사합니다.열병급성의 병인에서신장부상, 당뇨병 환자신장, 신장 섬유증 및 염증성 신장 질환. 의 역할은열병치료의 핵심 타깃으로신장질병또한 강조 표시됩니다. 그러나, 연구의 본체에서 해결해야 할 많은 문제가 남아 있습니다.
현재 연구는열병아직 초기 단계입니다. 답변되지 않은 질문이 많이 있습니다. 예를 들어, caspase 단백질 계열이 중요한 역할을 하지만열병, 정식 및 비정규 경로에 관계없이 이들은 또한 세포 사멸의 중기 및 후기 단계를 조절하는 핵심 단백질입니다. 저기, 언제 사이의 관계가열병그리고 세포사멸? 파이롭토시스는 독립적인 세포 사멸 방식입니까, 아니면 다른 세포 사멸 방식을 동반합니까? 염증은 매개하는 핵심 과정입니다.열병, 산화 스트레스는 염증 반응에서 자주 관찰되는 요인입니다. 산화 스트레스가 열분해증을 직접 매개할 수 있습니까? pyroptosis에 대한 연구는 주로 GSDMD와 GSDME라는 두 가지 표지 단백질에 집중되어 있다. 많은 연구에서 이 두 단백질의 NT 말단을 노출시키는 경향이 있었고 올리고머 유발 파이롭토시스를 조사했습니다. 그러나, 어떠한 연구도 자유 NT 말단-매개 파이롭토시스를 보고한 적이 없다. 이러한 질문은 여전히 많은 연구를 통해 입증되어야 합니다.
파이롭토시스사실 양날의 검이다. 언제열병의 정상세포에서 발생신장조직, 즉 Sertoli 세포와 신세뇨관 상피 세포, 많은신장-관련된질병일어날 것이다. 관련된 연구의 대부분은열병그리고신장질병이 부분에 중점을 두었습니다. 한편, 중등도의 발열증은 감염 및 내인성 위험 인자에 대한 저항에 매우 중요한 역할을 하는 신체의 중요한 면역 반응이다. 예를 들어, pyroptosis를 통해 신장 조직의 손상된 세포 또는 섬유아세포를 제거하면 신장 관련 질병의 정도가 완화됩니까? 이 문제를 다룬 연구는 거의 없습니다. 따라서 이 가정을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
현재 많은 약들이열병좁은 길. 그러나 연구는 주로 암 치료 분야에 중점을 두었습니다. 치료를 위한 의약품 연구 및 개발신장-관련된질병진행 중입니다. 앞으로 표적 치료제는열병다른 질병의 치료를 위해 테스트할 수 있습니다.신장-관련된질병, 신장 관련 질병 치료를 위한 새로운 의약품은 다음을 목표로 설계될 수 있습니다.열병. 이것은 약물 개발에 훨씬 더 나은 방향을 제공할 것입니다.신장 관련 질환.
약어
AIM2: 흑색종 2의 부재
아키: 어큐트신장부상
AMPK: 아데노신 5'-모노포스페이트-(AMP-) 활성화 단백질 키나아제
ASC: CARD를 포함하는 아폽토시스 관련 반점형 단백질
ATP: 아데노신 삼인산
상자: 징크 핑거 도메인
CaOx: 옥살산칼슘
카드: Caspase 활성화 및 모집 도메인
CC: 코일 코일 도메인
CHOP: C/EBP 상동 단백질
CKD: 만성 신장 질환
DAMP: 손상 관련 분자 패턴
DN: 당뇨병성 신증
DNA: 데옥시리보핵산
DRP1: 역학 관련 단백질 1
EGCG: 에피갈로카테킨-3-갈레이트
ESRD: 말기 신장 질환
GSDMD: 가스데르민 D
GSDME: 가스데르민 E
HIV: 인간 면역결핍 바이러스
HMGB1: 고이동성 그룹 박스 1 단백질
IgAN: IgA 신병증
IL-1 : 인터루킨-1
IL-18: 인터루킨-18
IRI: 허혈-재관류 손상
LN: 루푸스 신염
lncRNA: 긴 비암호화
RNAs LPS: 리포폴리사카라이드
LRR: 류신이 풍부한 반복
LT: 탄저병 치명적인 독소
MALAT1: 전이 관련 폐 선암종 전사체 1
miR: 마이크로RNA
MLKL: 혼합 계통 키나아제 도메인 유사 단백질
NAIP: NLR 계열, 세포사멸 억제 단백질
NCCD: 세포 사멸 명명법 위원회
NEAT1: lncRNA-깔끔한 1
NLR: 뉴클레오타이드-결합 도메인, 류신-풍부 반복-함유
NLRC4: NLR 계열, CARD 함유 4
NLRP1: NLR 계열, PYRIN 도메인 함유 1
NLRP3: NLR 계열, PYRIN 도메인 함유 3
NLRP6: NLR 계열, PYRIN 도메인 함유 6
NLRP9: NLR 계열, PYRIN 도메인 함유 9
NOD/NACHT: 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인
P2X7: 퓨린성 수용체 P2X
PAMP: 병원체 관련 분자 패턴
PARP: ADP-리보스 중합효소
PI: 요오드화프로피듐
PYD: 피린 도메인
PYHIN: PYRIN 및 HIN-200 도메인 함유
RNA: 리보핵산
SLE: 전신성 홍반성 루푸스
T3SS: 박테리아 유형 III 분비 시스템
TLR-4: 톨유사 수용체 4
TUNEL: TdT 매개 dUTP 닉 엔드 라벨링
UUO: 편측성 요관 폐쇄.
데이터 가용성
이 연구 결과를 뒷받침하는 데 사용된 데이터는 요청 시 해당 작성자에게 제공됩니다.
이해 상충
저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.
저자의 기여
Ke-jia Zhang과 Qi Wu는 원고의 초안을 작성하고 교정했습니다. Yao Zhou가 원고를 편집했습니다. 모든 저자는 이 작업의 제출 및 출판에 동의했습니다. Ke-jia Zhang과 Qi Wu는 이 작업에 동등하게 기여했으며 첫 번째 저자로 간주되어야 합니다.
감사의 말
이 연구는 중국 국립자연과학재단(보조금 번호 82004107)과 쉬저우 의과대학의 우수 인재 연구 기금(보조금 번호 D2019005 및 D2019022)의 후원을 받았습니다.
참조
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