21-Hydroxylase 결핍과 터너 증후군으로 인한 선천성 부신 비대증의 드문 공존: 증례 보고 및 간략한 문헌 검토
Jul 19, 2023
추상적인
The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>티]; [CYP21A2del]), CAH의 비고전적 형태와 일치합니다. CYP21A2 대립유전자의 완전한 삭제가 새로 발생했습니다. 6년 4개월에 그녀는 가속 성장 속도를 보였고 5mg/m2/일 용량의 하이드로코르티손을 시작했습니다.
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이 사례는 TS 환자의 후속 조치에서 남성화 징후를 찾는 전체 검사를 수행할 필요성을 강조합니다. 또한 보고된 TS와 CAH의 유전적 조합을 지원합니다. 따라서 SRY 음성 및 남성화 징후가 있는 TS 환자는 저신장이 없더라도 CAH를 염두에 두어야 합니다.
소개
터너 증후군(TS)은 젊은 여성에게 흔한 유전 질환으로 불임, 조기 난소 결핍, 저신장 및 기타 이상을 특징으로 합니다(1). 일부 환자는 고전적인 단염색체 X(45, X)를 갖고 다른 환자는 Y-베어링 세포주를 갖는 모자이크 단염색체 X를 포함하여 다양한 45, X 모자이크 현상을 가집니다. TS 환자에서 발생하는 남성화는 Y 염색체 함유 세포주에 대한 검색을 촉진해야 합니다. 이러한 개체는 악성 생식선 종양이 발생할 위험이 있고 선천성 부신 증식증(CAH)과 같이 모호한 생식기를 나타낼 수 있기 때문입니다(2,3). .
21-수산화효소(21-OH) 결핍에 이차적인 CAH는 여성 남성화의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 세 가지 형태가 있습니다: 고전적인 소금 낭비, 단순 남성화, 비고전적 또는 후기 발병, 후자는 가장 널리 퍼진 유형입니다(4). CAH와 TS는 매우 희귀한 질병은 아니지만 이들의 조합은 드물고 혼란스러울 수 있습니다(4,5). 21-OH 결핍이 공존하는 TS 사례를 보고합니다. 두 번째 조건은 환자의 사춘기 징후를 평가하는 후속 조치 중에만 인식되었습니다. 어머니로부터 서면 동의서를 얻었습니다.
증례 보고
TS [45, XO(39)/47, XXX(21)]에 대한 모자이크로 알려진 환자는 양수천자 동안 진단되었고 출생 후 핵형으로 확인되었습니다. 생후 20개월에 소아내분비과에 의뢰되었다. 그녀는 35-세 어머니의 두 번째 임신에서 만삭에 태어났습니다. 그녀의 출생 체중은 2,565g, 길이는 45cm, 머리 둘레는 32.5cm였습니다.
부모는 혈연 관계가 아니 었습니다. 신체검사에서 그녀는 양호한 전신적 외모, 낮은 후부 이마선, 소악증, 태너 1기 소견을 보였다. 추적관찰 중 재발성 중이염이 있었다. TS 환자의 일상적인 조사의 일부로 수행된 심초음파 검사에서 병리가 발견되지 않았습니다. 5년 8개월에 그녀는 대음순에 3개의 어둡고 두꺼운 음모가 있는 조기 치골을 보였습니다(Tanner stage 2 음모 및 Tanner stage 1 유방). 키는 109.2cm[-0.62 표준편차(SD)]이고 몸무게는 19.4kg(0.09SD)입니다.
초기 실험실 결과는 {{0}}hydroxyprogesterone (17- OHP) 18 (0.03-0.9) ng/mL, dehydroepiandrosterone sulfate 2.76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.
Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [p. (Val282Leuc)] 50%의 21-OH의 효소 활성과 관련된 반접합체에서의 비기능적 대립 유전자의 존재, CYP21A2의 완전한 결실(CYP21A2del), {{8}의 null 효소 활성과 연관된 }오.
These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>CYP21A2 유전자의 이형 접합체에서 50% 21-OH의 효소 활성과 관련된 T. CAH 진단에는 충분하지 않았습니다.
자매의 마지막 실험실 평가에서 나트륨 137(136-146)mmol/L, 칼륨 4.6(3.5-5.1)mmol/L, 17-OHP 4.19({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/mL, androstenedione 3.4 (0.77-2.25) ng/mL, 총 테스토스테론 {{20}}} .3(0.13-0.32)ng/mL, LH 5.0(<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.
6년 4개월에 환자의 체중은 24.3kg(0.98 SD), 키는 119.8cm(0.54 SD)로 성장 속도가 빨라(1{{ 23}}.6 cm(10개월). 5mg/m2/일 용량의 하이드로코르티손 치료가 시작되었습니다. 6년 7개월 만에 마지막으로 방문했을 때 체중은 25.3kg(1.03SD), 키는 121.3cm(0.51SD)였습니다. 실험실 검사(표 1)는 히드로코르티손 5 mg/m2/day 용량으로 수행되었지만 순응도는 불규칙했습니다. 합병증을 피하기 위해 치료의 필요성이 강화되었습니다.
논의
모자이크 형태의 Turner 핵형을 가진 6-세 포르투갈 소녀의 21-OH 결핍으로 인한 CAH의 새로운 사례를 설명했습니다. 우리 환자의 남성화의 첫 징후는 5세 때 조기 치골이었다. 그녀는 모자이즘 TS가 있는 것으로 알려져 있었지만, TS 낙인이 몇 개 뿐이었고 키가 작지는 않았습니다.
Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>티]; [CYP21A2del])은 21-OH 결핍의 비고전적 형태의 진단을 확립했습니다.
그녀의 어머니는 유전적 변이를 나타내지 않았기 때문에 CYP21A2 대립유전자의 완전한 삭제가 새로 발생했다고 추론할 수 있습니다. 21-OH 결핍 환자에서 CYP21A2 대립유전자의 새로운 돌연변이 발생률은 1-2퍼센트로 평가되었습니다. 그녀의 여동생의 유전자 검사는 비고전적 CAH를 확인하지는 않았지만 완전히 배제할 수는 없었습니다.
TS와 CAH의 이 드문 조합은 del Arbol et al. (6) in 1983. 지금까지 문헌(1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). 이전에 보고된 대부분의 사례에서 모호성 생식기 조사에서 TS로 진단되거나 동반 진단(2,3,6,7,8,9,10)을 제시한 것과 달리 본 사례에서는 처음에 TS로 진단하였다. .
TS가 있는 것으로 알려진 세 가지 경우만이 나중에 CAH로 진단되었습니다(1,5,11). 우리 환자와 마찬가지로 이전 사례의 대부분은 다른 정도의 남성화를 가졌습니다(2). IVF 동안 자궁내막 수용성이 감소한 28-세 여성의 한 사례만이 남성화를 나타내지 않았습니다(1). 마찬가지로 현재까지 기술된 모든 사례는 하나를 제외하고 모자이크 터너 핵형(2,8)을 가졌습니다. 공존하는 CAH, 특히 비고전적 유형의 진단은 두 질병 모두에서 저신장, 무월경 및 다모증과 같은 전형적인 징후가 나타날 수 있기 때문에 TS 환자에서 진단하기 어렵습니다(2,11).
더욱이, 우리의 경우와 같이 어린 나이에 공존하는 CAH를 발견하는 것은 훨씬 더 어렵습니다. 왜냐하면 저신장을 포함하여 두 질병의 이러한 징후 중 일부가 아직 나타나지 않았기 때문입니다. 따라서 TS 환자의 일상적인 방문에서 남성화 징후에 대한 생식기 검사를 포함하고(4), 특히 중등도에서 중증의 남성화가 있는 경우 17-OHP 수준을 측정하는 것이 중요합니다(2).
TS와 CAH를 동반한 환자의 최종 키는 두 질병으로 인해 악화되는 경향이 있습니다(3). CAH에 의해 유발된 안드로겐 과다증은 초기 골격 성숙으로 이어질 수 있습니다. 그러나 성장판의 조기 폐쇄로 인해 최종 높이가 짧아지기 때문에 성장 장애를 숨길 수 있습니다(2). 또한 불충분한 호르몬 대체 요법이나 CAH의 과잉 치료도 최종적으로 저신장을 유발합니다(7). 동시에 TS는 단신을 유발할 수 있습니다. 그러나 드문 45, X/47, XXX 모자이즘 개인의 저신장 유병률은 64.3%에 불과하며, 이는 순수한 45, X 단염색체(95% 이상)보다 훨씬 적습니다(12).
따라서 환자의 핵형이 더 나은 성장으로 이어질 수 있다고 생각합니다. 삼중 X 증후군은 종종 더 큰 키를 나타내기 때문에 이것이 47, XXX 세포주의 존재와 관련이 있을 수 있다고 추측되었습니다(12). 그럼에도 불구하고 최종 성인 키는 성장 호르몬(GH) 치료 없이는 보장되지 않습니다(13).
정기적인 추적 관찰과 치료를 통해 CAH 환자에서 좋은 결과를 얻을 수 있는 반면, TS에서 초생리학적 용량과 어린 나이(4세 이전)에서 시작된 GH 치료는 부재에도 불구하고 상당한 키 증가로 이어질 수 있습니다. TS에서 GH 결핍증(7,11). TS 및 CAH가 있는 1세 환자의 이전 사례에서 적절한 용량의 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드를 사용한 치료에 추가하여 나중에 성장 둔화가 관찰되었을 때 GH 치료를 시작했습니다(7). 우리 환자는 키가 작지 않았는데, 아마도 이전에 논의한 바와 같이 가속된 골격 성숙과 그녀의 핵형에 의해 일부 부분적인 보호가 제공되었기 때문일 것입니다.
However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2세, 뼈나이<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon
결론
결론적으로 우리는 21-OH 결핍과 모자이크 TS로 인한 비고전적 형태의 CAH 환자를 제시했으며 조기 치골을 제시했습니다. 우리가 아는 한, 이것은 포르투갈 환자에서 이 드문 조합에 대한 첫 번째 보고서입니다. 문헌을 검토한 결과 CAH 진단이 TS 진단보다 늦은 네 번째 사례인 것으로 나타났습니다. TS 환자에서 virilism의 징후가 발견되면 SRY가 없는 상태에서 드물게 공존하는 CAH를 의심해야 합니다.
나타내다e세스
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Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2
1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, 내분비과, Aveiro, Portugal
2Hospital Pediátrico de Coimbra, Department of Pediatric Endocrinology, Diabetes and Growth, 코임브라, 포르투갈