신장 정밀 의학 프로젝트의 이론적 근거 및 설계.
Apr 21, 2023
추상적인
만성 신장 질환(CKD)과 급성 신장 손상(AKI)은 흔하고 이질적이며 병적인 질병입니다. 환자의 CKD 및 AKI의 기계적 특성은 예방, 진단 및 치료에 대한 정밀 의학 접근을 용이하게 할 수 있습니다. 신장 정밀 의학 프로젝트는 CKD 또는 AKI가 있는 참가자로부터 윤리적이고 안전하게 신장 생검을 얻고, 참조 신장 지도를 만들고, 질병의 분자적 특징, 임상 특성 및 관련 결과를 기반으로 환자를 계층화하기 위해 질병 하위 그룹을 특성화하는 것을 목표로 합니다. 추가적인 목표는 새로운 치료법과 예방 전략을 위한 중요한 세포, 경로 및 표적을 식별하는 것입니다. 이 프로젝트는 연구 목적으로 프로토콜 신장 생검을 받는 CKD 또는 AKI가 있는 성인의 다기관 전향적 코호트 연구입니다.
이 조사는 당뇨병이나 고혈압으로 인한 CKD와 허혈성 및 독성 손상으로 인한 AKI를 포함하여 가장 만연하여 공중 보건에 상당한 부담을 주는 신장 질환에 초점을 맞춥니다. 참조 신장 조직(예: 살아있는 신장 기증자 생검)도 평가됩니다. 전통적 및 디지털 병리학은 감독 및 비감독 하위 그룹 분석 및 시스템 생물학 분석을 위한 심층 임상 표현형뿐만 아니라 신장 조직의 전사체, 단백질체 및 대사체학 분석과 결합됩니다. 참가자는 임상 결과를 확인하기 위해 10년 동안 전향적으로 추적됩니다. 세포 유형, 위치 및 기능은 공개되고 검색 가능한 온라인 신장 조직 아틀라스에서 건강과 질병의 특징이 될 것입니다. 신장 정밀 의학 프로젝트의 모든 데이터는 과학자, 임상의 및 환자가 광범위하게 사용할 수 있도록 즉시 제공될 것입니다.
급성 신장 손상은 다양한 요인으로 인해 신장 기능이 갑자기 저하되는 것입니다. 이는 감염, 약물, 신장 폐색, 수혈 반응, 외상, 신장 허혈 등의 요인에 의해 발생할 수 있습니다. 신속한 치료를 받으면 대개 신장 기능이 회복되지만 신장이 심하게 손상되면 만성 신장 질환의 증상이 나타날 수 있습니다. 우리의 발견에서 Cistanche는 급성 신장 손상에 영향을 미치고 Cistanche는 또한 신장 관 세포의 구조와 기능을 보호할 수 있는 다양한 천연 화합물과 아미노산을 포함하고 신장 관 세포의 수리 및 재생을 촉진하여 회복을 촉진합니다. 신장 수리.
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공개
Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio 및 Ironwood에 대한 IHdB 보고서 컨설팅. JK는 Aethlon에 대한 컨설팅을 보고합니다. AM 제약; 기민한 의료/bioMérieux; 아스텔라스; 발메스 이식; 백스터; 세포 흡착제; GE; 헤파워시; 인달로 테라퓨틱스; 자프론; 로웰 테라퓨틱스; 말린크로트; MDSG; 넥스테이지; 온코그나; 옥스포드 PG; 포토파지; 포트레로; 레날센스; TES Pharma 및 PhotoPhage 지분. Goldfinch Bio, Boston의 KK 보고 자문단. 바이엘의 SR 보고 자문단. JS는 Maze 및 Goldfinch Bio와의 관계를 보고합니다. KS는 SygnaMap에서 자산을 보고합니다. Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk 및 Bayer에 대한 KT 보고서 컨설팅. SW는 Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin과의 관계를 보고합니다. JH(Himmelfarb)는 RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics의 자문 위원회이자 AKTIV-X 설립자인 Pfizer의 컨설팅을 보고합니다.
키워드
만성 신장 질환; 급성 신장 손상; 정밀의학; 당뇨병; 고혈압.
소개
만성신장질환(CKD)과 급성신장손상(AKI)은 흔하고 병적인 질병으로 환자, 가족 및 사회에 상당한 부담을 줍니다. 미국 성인 중 CKD 유병률은 14%(3,700만 명)로 높으며 당뇨병이나 고혈압이 있는 사람의 유병률은 25% 이상입니다.1,2 AKI는 모든 입원 환자의 10~15%에 영향을 미칩니다. CKD와 AKI는 둘 다 신부전으로 진행될 수 있으며 CKD와 AKI가 있는 사람들은 높은 심혈관 사건, 감염 및 사망률.4–7 결과적으로 전 세계적으로 CKD와 AKI는 엄청난 이환율과 관련이 있습니다.6
CKD 및 AKI 병리생리학에 대한 우리의 이해에서 놀라운 발전이 이루어졌습니다. 예를 들어, 당뇨병으로 인한 CKD 발병에는 수많은 경로가 관련되어 있으며, APOL1 유전자형은 아프리카계 미국인에서 CKD의 강력한 결정 인자로 확인되었으며, 허혈성 신장 손상을 매개하는 분자 경로가 기술되었습니다.8-11
그럼에도 불구하고 CKD 또는 그 진행을 예방하는 것으로 입증된 치료법은 거의 없으며 현재 AKI의 과정을 예방하거나 개선하기 위한 입증된 관리 접근법이 없습니다.6 동물 모델은 손상 메커니즘을 평가하는 데 중요하지만 종종 인간 질병을 충실하게 요약하지 않습니다. , 이러한 모델에서 효과적인 개입이 반드시 인간에게까지 확장되는 것은 아닙니다.12,13 인간의 경우 개별 질병 상태와 영향을 받는 경로는 거의 알려져 있지 않습니다. 부분적으로는 임상 치료에서 분석을 위해 신장 조직을 일상적으로 얻지 않기 때문입니다. 이러한 장애물로 인해 약물 개발 대상의 우선 순위를 정하고, 새로운 치료제의 효과적인 임상 시험을 구현하고, 지식을 인간 신장 건강으로 전환하는 것이 어렵습니다.14–17
신장 정밀의학의 근거
CKD와 AKI는 추정 사구체여과율(eGFR)과 CKD의 경우 소변 단백 배설량, AKI의 경우 혈청 크레아티닌과 소변 배출량의 단기 변화에 따라 대략적으로 진단 및 분류됩니다.4,18,19 병기 결정 및 역학에 유용합니다. , 이러한 임상 평가는 신장 질환 위험의 알려진 인종적 및 민족적 불균형에 기여할 수 있는 차이를 포함하여 CKD 및 AKI의 이질성에 기여하는 근본적인 분자 메커니즘 또는 구조적 손상에 대한 세분화된 통찰력이 부족합니다.
현재의 신장 질환 분류 체계에서 기계론적 기초가 부족하다는 것은 새로운 질병 메커니즘의 식별, 치료 대상의 개발 및 일상적인 임상 치료에 중요한 결과를 가져옵니다. 예를 들어, 인간 신장 질환의 중요한 분자 메커니즘은 상대적으로 작은 환자군에 존재할 때 발견하기 어려울 수 있습니다. 더욱이, 치료법이 관련 분자 기전을 효과적으로 표적으로 삼는 경우, 임상 시험 또는 임상 실습에서 해당 치료법의 이점은 개입 대상이 아닌 다른 질병 경로를 가진 환자들 사이에서 희석될 수 있습니다.20 이 수수께끼는 새로운 치료법 개발에 대한 근거를 제공합니다. 분자 메커니즘 기반 질병 정의, 유사한 분자 질병 표현형을 가진 환자 또는 환자 하위 그룹에서 신장 손상 및 신장 손상의 진행을 담당하는 특정 분자 과정을 목표로 하는 치료를 가능하게 합니다.
정밀의학은 개인의 다양성을 고려한 예방 및 치료 전략을 의미합니다.21 2015년 버락 오바마 전 대통령이 정밀의학 이니셔티브를 발표했을 때 그는 정밀의학을 "정확한 치료를 적시에 적시에 전달하는 것"이라고 언급했습니다. 올바른 사람입니다.22" 이 접근법은 건강과 질병의 분자적 기초에 대한 상세한 이해를 필요로 합니다. 기술의 발전은 이제 DNA, RNA, 단백질 및 대사 산물의 분석을 포함하여 심층 분자 표현형을 사용하여 중요한 세포와 경로를 조사할 수 있는 전례 없는 기회를 제공합니다.
2016년 NIDDK(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)는 CKD 및 AKI의 진단 및 관리를 개선하기 위해 정밀 의학을 사용할 수 있는지 여부와 방법을 알아보기 위해 워크숍을 소집했습니다. 워크숍에서 환자, 임상의, 학술 연구원, 생명윤리학자 및 업계 대표들은 신장 정밀 의학을 발전시키기 위해 인간 신장 조직을 얻고 조사하기 위한 기회, 자원 및 장애물에 대해 논의했습니다. 같은 해에 NIDDK는 2017년 가을에 시작된 신장 정밀 의학 프로젝트(KPMP) 신청 요청 시리즈를 발표했습니다.
전반적인 목표
KPMP는 심층 분자 표현형을 임상 특성, 디지털 병리학 및 임상 결과와 통합하여 CKD 및 AKI를 재정의하고자 합니다. 구체적으로, KPMP의 전반적인 목표는 (1) CKD 또는 AKI가 있는 참가자로부터 윤리적이고 안전하게 신장 생검을 얻고, (2) 참조 신장 아틀라스를 만들고, (3) 질병의 분자 메커니즘을 기반으로 환자를 계층화하기 위해 질병 하위 그룹을 특성화하는 것입니다. 및 관련 결과, (4) 새로운 치료법을 위한 중요한 세포, 경로 및 표적을 식별합니다. 궁극적으로 이 접근법은 개인 수준에서 주요 질병 경로의 진단을 가능하게 하고, 개입을 위한 유망한 대상을 식별하고, 표적 임상 시험을 통해 새로운 개입의 평가를 용이하게 하고, 진단 및 치료를 위한 바이오마커를 검증하는 데 도움을 주고, 정밀 의학의 적용을 촉진할 수 있습니다. CKD 및 AKI 환자.
KPMP의 목표를 달성하려면 일반적인 형태의 CKD 및 AKI가 있는 인간의 신장 조직이 필요합니다. 당뇨병이나 고혈압에 기인한 CKD 또는 허혈성 또는 독성 손상에 기인한 AKI가 있는 환자는 신장 생검을 거의 받지 않거나 임상 양상이 이례적인 경우에만 시행합니다. 결과적으로 임상적으로 표시된 신장 생검에 대한 연구는 질병의 비정상적인 원인을 지나치게 나타내거나 가장 일반적인 질병 메커니즘을 식별하지 못할 수 있습니다. 따라서 CKD 및 AKI 프레젠테이션의 이질성을 효과적으로 평가하려면 일반적인 임상 치료의 일부로 신장 생검을 받지 않을 가능성이 있는 신장 조직 기증에 자발적으로 참여할 의사가 있는 새로운 코호트를 등록해야 합니다. 따라서 KPMP의 첫 번째 목표는 이러한 연구 참여자로부터 윤리적이고 안전하게 조직을 확보하는 것입니다.
KPMP의 주요 결과물은 건강과 질병에 대한 세포 유형과 기능을 차트로 보여주는 신장 지도입니다. 아틀라스는 분자 데이터를 임상 프리젠테이션, 이미징 데이터 및 임상 결과와 통합하는 대화형 도구가 될 것입니다. 표준화되고 기계 해석 가능한 신장 명명법(온톨로지)이 개발되어 데이터 분석을 위한 새로운 도구의 데이터 공유 및 통합 및 구성을 지원합니다. KPMP 연구자가 개발, 최적화 및 구현한 새로운 분석으로 생성된 분자 데이터는 시스템 생물학 접근 방식을 사용하여 디지털 병리학 및 임상 표현형과 통합되어 치료를 위한 새로운 질병 아형 및 표적을 생성합니다(그림 1).23,24
연구 조직
KPMP는 광범위하게 환자, 신장 전문의, 방사선 전문의, 병리학자, 1차 진료 제공자, 집중 치료사, 연구 코디네이터, 프로젝트 관리자, 윤리학자, 정보학자, 다양한 분야의 연구 과학자 및 신장 질환이 있는 사람들의 건강 개선에 투자한 기타 사람들을 포함합니다. 모집 사이트와 조직 조사 사이트는 관리 코어, 데이터 조정 센터 및 데이터 시각화 센터(https://kpmp.org/consortium-members/)를 포함하는 중앙 허브에 의해 연결되고 구성됩니다. 이 연구는 Data Safety Monitoring Board, Central Institutional Review Board(Washington University, St. Louis) 및 NIDDK가 소집한 외부 전문가 패널을 포함한 세 개의 독립 기관에서 감독합니다.
환자가 KPMP를 운전합니다.
KPMP의 결정적인 특징은 신장 질환이 있는 환자와 공평한 파트너십을 구축한 것입니다. 환자들은 설계 과정의 전체 기간과 모든 수준에서 KPMP에 통합적으로 참여했습니다.25 연구 중심의 신장 생검에 대한 윤리적이고 실현 가능한 접근 방식을 안내하기 위해 신장 정밀 의학에 관한 2016 NIDDK 워크샵에 신장 질환 환자가 포함되었습니다. . 모든 KPMP 현장의 환자들도 첫 번째 KPMP 운영위원회 회의에 참석하도록 초대받았고, 이후 초기 환자들은 연구자와 협력하여 KPMP 대상 모집단의 다양성을 예시하기 위해 다른 대표자를 모집했습니다.
연구 프로토콜이 개발됨에 따라 환자들은 참여를 위한 모범 사례에 대해 연구에 정보를 제공하고 KPMP 동의서 초안 작성에 참여했습니다(표 1). 프로토콜 개발은 연구 절차의 장점과 부담에 대한 환자의 관점에 의해 영향을 받았습니다. 환자들은 다양하고 대표적인 연구 모집단을 등록하고, 등록된 연구 참가자를 연구 파트너로 참여시키고, 완전히 투명하고 시기적절한 방식으로 연구 결과를 반환할 것을 강력하게 옹호했습니다. 환자는 운영 위원회를 포함한 모든 KPMP 위원회에 대표되어 동료로서 적극적으로 참여하고 이끌고 있습니다. 이러한 기여는 잠재적 참가자에게 적합한 연구 프로토콜을 만들고 KPMP의 궁극적인 제품이 환자의 가치와 선호도를 최적으로 지향하도록 하는 데 도움이 되었습니다.
연구 설계
KPMP는 연구 시작 시 프로토콜 신장 생검을 받는 CKD 또는 AKI 환자에 대한 다기관 전향적 코호트 연구입니다. 전체 연구 프로토콜과 자세한 절차 매뉴얼은 kpmp.org/researcher-resources에서 무료로 이용할 수 있습니다. KPMP는 가장 만연하여 공중 보건에 상당한 부담을 주는 신장 질환에 초점을 맞춥니다. CKD의 경우 임상적으로 당뇨병, 고혈압 또는 둘 다에 기인한 증상입니다. AKI의 경우 패혈증, 허혈성 또는 독성 손상으로 인한 프레젠테이션입니다. 임상 적응증을 위해 신장 생검을 제안받은 일부 환자는 표준 임상 생검 대신 KPMP 연구 프로토콜에 참여하고 연구 목적으로 추가 조직을 제공하도록 선택할 수 있습니다. 그러나 KPMP에 참여하기로 자원한 대부분의 참가자는 신장 생검을 받지 않았을 것으로 예상됩니다.
등록 전략에는 임상 치료 만남(예: 진료소, 응급실 또는 입원), 전자 건강 정보 리소스(예: 기존 등록 및 전자 건강 기록), 지역사회 네트워크 및 지원 활동을 통한 모집이 포함됩니다. 사이트별 접근 방식은 지역 의료 설정 및 대상 연구 모집단에 따라 모집 전략을 최적화합니다. KPMP 데이터 조정 센터는 등록된 참가자의 인구통계 및 질병 특성을 모니터링하고, 이러한 특성을 기본 대상 인구의 특성과 비교하고, 이러한 데이터를 모집 사이트에 피드백하여 필요에 따라 모집 노력의 우선 순위를 지정합니다. 이를 위해 각 채용 사이트의 커뮤니티 자문 위원회는 현지 환자 인구 및 옹호 그룹의 참여를 촉진합니다.
정보에 입각한 동의는 환자, 환자의 신뢰할 수 있는 조언자, 임상 제공자 및 숙련된 KPMP 직원을 포함하는 종적 프로세스로 간주되며 임상 증상에 따라 며칠(AKI의 경우)에서 몇 주(CKD의 경우)에 걸쳐 있습니다. 이 프로세스에는 서면 동의서 외에도 광범위한 교육 자료에 대한 액세스 제공이 포함되며 참가자가 연구 범위와 가능한 위험을 완전히 이해하도록 설계되었습니다.
포함 기준은 초기 임상 발표를 포함하여 이러한 임상 조건을 광범위하게 대표하는 모집단을 등록하도록 설계되었습니다(표 2). CKD의 경우 참가자는 예상 GFR이 30mL/min/1.73m2 이상인 참가자로 제한되어 상대적으로 초기 질병을 시작하고 전파하는 이상을 식별할 가능성을 높이고 개입을 위한 가장 큰 기회를 제공합니다.
AKI의 경우 적격성 기준은 최소한의 기본 CKD가 있는 참가자를 선택하도록 설계되어 AKI에 특정한 메커니즘의 식별을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 경피 신장 생검을 받는 환자는 추가로 실질 손상의 증거가 동반되거나 지속되는 상승된 혈청 크레아티닌이 필요하며26 개복술 신장 생검을 받는 환자(보통 급성 응급실 환경에서)는 초기 AKI 또는 임박한 AKI의 높은 위험을 포함합니다. 특수 인구도 등록됩니다. CKD의 경우, CKD(당뇨병성 신장 질환 "저항자")의 증거가 없는 장기간 1형 당뇨병을 앓는 사람을 평가하여 CKD로부터의 보호와 관련된 경로를 찾습니다. AKI의 경우 조기 신장 기능 장애의 증거가 있거나 수술 후 AKI가 발생할 위험이 높은 탐색적 개복술을 받는 사람은 수술 시 개방 생검을 받습니다.
제외 기준은 주로 참가자의 안전을 보호하기 위해 설계되었습니다. 이러한 제외 기준은 출판된 문헌 및 임상 경험을 기반으로 하며 주로 출혈 위험을 줄이는 데 중점을 둡니다(표 2). 추가 기준은 다른 대규모 코호트 연구에서 이미 조사 중인 신장 질환이 있는 사람(예: 사구체 장애 및 다낭성 신장 질환이 있는 사람)과 고유한 이상이 질병의 기초가 될 수 있지만 참가자 수가 충분하지 않은 비정상적인 임상 시나리오가 있는 사람을 제외합니다. 병인에 관한 의미 있는 결론을 도출합니다.
신장 기능 상실, 신부전, 간헐적 입원, 심혈관 사건 및 사망을 포함하여 임상적으로 중요한 이벤트를 문서화하기 위해 연간 대면 연구 방문과 간헐적 원격 방문의 조합을 통해 참가자는 신장 생검 시점부터 10년 동안 추적됩니다. 표 3). AKI에 등록된 참가자는 임상 postAKI 기준선을 설정하기 위해 신장 생검 3개월 후 추가 직접 연구 방문을 받습니다. 미국 신장 데이터 시스템(United States Renal Data System) 및 국가 사망 지수(National Death Index)와 같은 전자 건강 기록 및 국가 데이터베이스에 대한 감시는 특히 장기 후속 조치를 위해 이러한 접근 방식을 보완할 것입니다. DNA 및 RNA 분석을 위해 보존된 혈청, 혈장 및 순환 백혈구의 광범위한 생체 저장소, 시간 지정 및 단석 소변 샘플, 대변 샘플은 신장 생검 및 직접 연구 방문 시 수집됩니다. Biorepository 샘플은 질병 병인을 더 이해하고 질병 이질성을 반영하는 바이오마커를 개발 및 검증하기 위한 향후 프로젝트를 위해 저장됩니다. 현재 KPMP에서 신장 생검을 반복할 계획은 없지만 향후 고려될 수 있습니다.
신장 생검
KPMP 연구 프로토콜의 중심은 새로운 분자 표현형뿐만 아니라 전통적인 조직학 기반 진단을 생성하는 데 사용되는 신장 생검입니다. 신장 생검의 윤리적 수행은 KPMP의 절대적인 요구 사항이며 계획 및 개발 전반에 걸쳐 논의의 초점이 되어 왔습니다. 일반적으로 계획 과정에서 의사와 과학자들은 계획된 인구의 신장 생검이 때때로 진단이나 예후에 유용한 정보를 제공할 수 있지만 대부분의 개별 참가자는 생검에서 직접적인 혜택을 받을 가능성이 낮다고 생각했습니다.
환자 대표들은 잠재적인 이점에 대한 더 넓은 개념을 표현했으며, 질병 과정에 대한 지식이 의료 요법을 변경하지 않더라도 발견을 통해 지역 사회에 이타적으로 기여할 수 있는 기회를 소중히 여깁니다. 잠재적인 이점에 관계없이 신장 생검에는 수혈, 입원, 신장 손실 및 사망과 같은 심각한 합병증의 위험을 포함하여 내재된 위험이 있습니다.27,28 KPMP는 신장 생검 합병증을 체계적으로 검토하여 또한 KPMP는 이러한 위험을 최소화하고 투명하고 개인의 자율성을 존중하는 포괄적인 동의 절차를 통해 이를 공개하는 것을 목표로 합니다. 또한 KPMP는 (참가자와 임상 제공자에 대한) 이점과 위험에 대한 데이터를 전향적으로 수집하여 시간이 지남에 따라 정보에 입각한 동의를 구체화하고 더 광범위한 커뮤니티에 대한 생검 결과를 더 잘 정량화할 것입니다.
신장 생검을 수행하는 기본 원칙은 환자의 안전을 최적화하는 것입니다. 안전 문화, 특정 안전 지향 프로토콜, 필요에 따라 프로토콜을 모니터링하고 조정하는 절차를 개발하여 KPMP 전체에서 안전을 강조했습니다(표 4). KPMP 신장 생검 프로토콜의 많은 요소는 표준화되어 있지만 일부 요소는 개별 KPMP 모집 사이트의 절차 전문 지식과 일치하도록 유연합니다.
모든 경피적 신장 생검은 16-게이지 바늘과 실시간 영상 안내를 사용하여 숙련된 KPMP 인증 작업자가 수행합니다. KPMP 인증 시술자는 지난 2년 동안 주요 합병증 발생률이 10% 미만인 생검을 35회 완료했으며 생검의 85%가 진단에 적합했음을 입증해야 합니다. 3개의 생검 코어 목표를 달성하기 위해 최대 5개의 패스가 허용됩니다. 조작자는 신장 전문의 또는 방사선 전문의일 수 있습니다. 개방 개복술을 받는 참가자의 경우 외과의는 16-게이지 바늘을 사용하여 신장을 직접 시각화하여 생검을 수행합니다. 체크리스트는 바이탈 사인 및 실험실 매개변수가 안전 한계 내에 있는지 확인하는 것을 포함하여 모든 생검이 적절한 조건에서만 수행되도록 하는 데 사용됩니다. 유해 사례는 내부 KPMP 안전 및 심사 위원회와 외부 데이터 안전 모니터링 위원회 및 단일 기관 검토 위원회에서 전향적으로 확인하고 모니터링합니다.
신장 조직 처리 및 분석
KPMP의 주요 과제 중 하나는 전통적인 병리학적 진단과 다중 분자 평가 모두에 사용할 수 있는 제한된 신장 조직의 사용을 최대화하는 것입니다. 이를 위해 모든 KPMP 사이트에 걸쳐 있는 병리학자, 연구원 및 신장 전문의는 신장 생검 조직을 처리하기 위한 합의 프로토콜을 설계하기 위해 공동 노력을 기울였습니다(그림 2). 이 프로토콜은 일련의 파일럿 연구를 통해 정보를 얻었으며 각 단계에서 엄격한 품질 관리를 통합합니다. 신장 생검 조직은 생검실의 병리학자에 의해 분류되며 kpmp.org/researcher-resources/에서 사용 가능한 알고리즘을 사용하여 전통적인 조직학적 평가를 위해 가장 최적의 생검 코어가 선택됩니다. 이 진단 코어는 광현미경, 면역형광, 전자현미경을 위해 모집 현장에서 로컬로 처리되며, 이 코어를 기반으로 하는 임상 병리 보고서가 생성되어 참가자 및 임상 치료 팀에 반환됩니다. 이 코어에서 남은 조직은 다중 영상 연구를 위해 조직 심문 사이트에서 사용할 수 있도록 연구용 중앙 생체 저장소로 보내집니다. 두 개의 다른 코어는 심층 분자 표현형 분석을 위해 신속하게 처리되고 미시간 대학의 중앙 생물 저장소로 운송하기 위해 동결됩니다.
모든 사이트는 숙련도 유지 인증을 포함하여 신장 생검 및 조직 보존에 대한 준비 상태를 공식적으로 입증합니다. 모든 시약 및 공급품은 표준화된 사전 라벨링된 키트로 중앙 생체 저장소에서 배송됩니다. 모집 사이트에서 생성된 슬라이드는 디지털 보기 및 분석을 위해 중앙에서 스캔되며, 연구용으로 배정된 조직은 중앙 생체 저장소로 전송된 다음 조직 조사 사이트로 배포됩니다.
신장 조직 스팬 이미징, 트랜스크립토믹스, 프로테오믹스 및 공간 대사체학에 적용되는 기술(그림 2). 이러한 기술은 진화할 것으로 예상되며 추가 기술이 추가될 것입니다. 품질 관리는 조직 처리 및 보관, 분석 신뢰도, 기술 간 비교, 시간 경과에 따른 분석의 변화 및 드리프트와 같은 사전 분석 조건에 대한 면밀한 주의를 포함하여 처리 및 분석 전반에 걸쳐 강조됩니다.
참조 신장 조직
KPMP 기술을 사용하여 심문한 참조 신장 조직은 건강 상태의 신장 지도를 채우고 신장 질환에 대한 컨텍스트를 제공하는 데 필요합니다. 프로토콜을 최적화하고 참조 아틀라스의 초기 버전을 개발하기 위해 KPMP 파일럿 연구에서 신장 절제술 및 뇌사 기증자 신장 조직이 사용되었습니다.30,31 그러나 이러한 조달 방법은 유전자 발현과 단백질 및 대사 산물을 실질적으로 변화시킬 수 있는 허혈을 포함한 인공물에 영향을 받습니다. 조직의 내용. 따라서 KPMP는 살아있는 신장 기증자뿐만 아니라 침습적 신장 절차(예: 고립된 신결석증에 대한 경피 신장절개술)를 받는 임상적으로 명백한 신장 질환이 없는 사람들로부터 건강한 참조 신장 조직의 더 나은 공급원을 얻기 위해 파트너십과 프로토콜을 개발하고 있습니다. 이러한 참조 조직은 KPMP 프로토콜을 사용하여 처리 및 조사되며 KPMP 조직 아틀라스에 포함됩니다.
연구 결과
KPMP는 가장 중요한 목표와 일치하는 다양한 결과를 확인합니다(표 3). 대상 인구의 신장 생검 경험이 제한적이기 때문에 신장 생검 자체의 위험과 이점을 평가하는 것으로 시작합니다. 신장 생검 결과는 참가자, 임상의 및 연구 조사자에게 실시되는 전향적 설문지와 부작용에 대한 주의 깊은 감시를 통해 확인됩니다. 또한 오픈 소스 신장 조직 아틀라스 및 분자 기반 질병 하위 유형의 개발은 KPMP의 명시적 결과물로 간주됩니다.
KPMP는 또한 표 4에 정의된 대로 CKD의 진행, AKI 결과(AKI 참가자의 경우) 및 기타 건강 이벤트를 포함하여 보다 전통적인 건강 결과에 대해 참가자를 따릅니다. 이러한 결과에 대한 데이터는 전자 건강 기록, USRDS의 감시를 통해 얻습니다. 직접 방문 및 원격 연구 방문 외에도 등록부, 국가 사망 지수. 포괄적인 참여 및 유지 계획을 개발하고 구현하는 데 중요한 역할을 하는 KPMP 전체 환자 대표 및 모집 사이트 커뮤니티 자문 위원회와 함께 임상 후속 조치를 위해 참가자를 유지하기 위해 포괄적인 노력을 기울입니다.
표본의 크기
현재 KPMP의 목표를 달성하는 데 필요한 신뢰할 수 있는 전력 추정치 또는 샘플 크기를 계산하기에는 데이터가 충분하지 않습니다. 따라서 KPMP는 임상 프로토콜의 복잡성을 고려할 때 안전하고 실현 가능한 것으로 판단되는 200명의 참가자를 1단계(-2022중반까지)에 등록할 계획입니다. 이러한 참가자의 생검은 안전성을 평가하고 참조 신장 지도의 초기 버전(참조 조직과 함께)을 생성하며 초기 메커니즘 기반 질병 하위 그룹을 식별하는 데 사용됩니다. 또한, 이러한 참가자의 생검은 유사한 혈통의 신장 세포 내, 다른 세포 유형 간, 동일한 개인의 조직 샘플 간, 동일한 신장 질환 하위 유형을 가진 개인 간, 질병 하위 유형 간 및 연관성을 이해하는 데 사용될 것입니다. 연구 대상 인구에 대한 임상 결과와 KPMP에서 사용하는 기술을 포함하는 질병 하위 유형. 이 데이터는 향후 작업을 위한 샘플 크기 계산을 안내합니다.
신장 아틀라스
건강과 질병의 세포 유형, 위치 및 기능을 특성화하는 새로운 신장 조직 아틀라스는 KPMP 노력의 중심 제품이 될 것입니다. 이 아틀라스는 디지털 병리학, 전사체학, 단백질체학 및 대사체학을 임상 데이터와 통합하고 큐레이트된 다중 스칼라 2차원 및 3차원 신장 조직 지도 세트를 제공하며 사용자를 위한 분석 및 시각화 도구를 제공합니다(그림 3). 온톨로지는 이러한 구성 요소를 의미론적으로 통합하고 보완 데이터 리소스에 연결하기 위해 개발될 것입니다. 아틀라스에는 신장 구조와 기능을 새로운 세부 사항으로 이해하는 데 도움이 되는 임상 무질병 참조 조직에 대한 데이터와 신장 생검 및 자세한 임상 특성을 사용하여 정의된 CKD 또는 AKI가 있는 등록된 KPMP 참가자의 결과가 포함된 데이터 세트가 포함됩니다. 최첨단 알고리즘을 사용하여 디지털 조직학을 보고 구조적 특징을 실시간으로 검색합니다. 신장 지도는 kpmp.org를 통해 액세스할 수 있으며 KPMP에서 생성한 모든 처리 및 원시 데이터(청소 후)에 대한 액세스를 제공합니다. 임상의, 병리학자, 과학자 및 환자를 포함하여 일반적으로 예상되는 유형의 사용자를 위해 진입 포털이 설정됩니다.
오픈 소스 플랫폼
KPMP는 신장 건강과 질병을 조사하거나 인간 생물학을 광범위하게 조사하는 환자, 임상의 및 과학자와 새로운 데이터를 신속하게 공유하기 위한 오픈 소스 플랫폼으로 고안되었습니다. 따라서 KPMP 조사관은 참가자의 개인 정보를 보호하면서 2020년 봄부터 내부 품질 관리를 통과하는 즉시 데이터를 공개할 수 있도록 최선을 다하고 있습니다. 이를 위해 KPMP 데이터는 KPMP 웹사이트 kpmp.org를 통해 다운로드할 수 있습니다. 개인 식별의 위험을 수반하는 데이터는 참여자를 재식별하려는 시도가 이루어지지 않는다는 것을 규정하는 접근을 위한 데이터 사용 동의서가 필요합니다. KPMP 데이터 공유 정책, 프로토콜 및 절차 매뉴얼도 연구 웹 사이트에서 무료로 사용할 수 있습니다.
통합, 보급, 협업을 극대화하기 위해 KPMP는 수집된 모든 데이터를 분류하는 온톨로지를 개발하고 활용합니다. 온톨로지는 증상, 징후, 조건 및 이들의 관계를 분류하는 시스템입니다. 공통 온톨로지를 사용하면 연구 전반에 걸쳐 데이터를 쉽게 결합할 수 있습니다.32 KPMP는 신장 질환 온톨로지를 개발하고 개선하는 데 주도적인 역할을 했습니다. 예를 들어, KPMP는 2018년 여름 워싱턴 주 시애틀에서 신장 중심 온톨로지 국제 회의를 주최했습니다.
파트너십
KPMP는 또한 학술 연구자, 의료 시스템 및 산업과의 파트너십을 포함하여 새로운 파트너십을 장려합니다. 이러한 파트너십은 자금 조달 기회 발표 요청(https://kpmp.org/opportunitypool/)을 통해 적극적으로 요청되며 KPMP 참가자 또는 샘플에 액세스하기 위한 보조 연구 애플리케이션을 통해 시작할 수도 있습니다. KPMP 운영위원회 회의에서 연구 포스터를 발표하기 위해 경쟁력 있는 여행 보조금이 제공되며, 특히 젊은 연구자들의 지원이 권장됩니다. 또한 KPMP는 HuBMAP(https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP(https://gudmap.org) 및 Human Cell Atlas(https: //www.humancellatlas.org/). KPMP 외부 협력 및 보조 연구 정책은 kpmp.org에서 확인할 수 있습니다.
도전
KPMP의 초기 과제에는 안전하고 윤리적이며 엄격하고 실행 가능하며 참가자가 수용할 수 있는 새로운 프로토콜을 개발하는 것이 포함됩니다. 이 보고서는 이 프로토콜의 기본 측면을 강조하고 추가 보고서는 환자 참여, 조직 처리 및 병리학, 분자 심문 및 데이터 시각화에 관한 추가 세부 정보를 제공합니다. 수많은 추가 과제가 남아 있습니다. 품질 관리는 조직 및 데이터의 수집 및 분석 전반에 걸쳐 유지되어야 합니다. 제한된 양의 신장 조직은 연구 중에 나타나는 유망한 신기술을 포함하여 여러 정보 기술로 나누어야 합니다. 범위가 아직 완전히 정의되지 않은 모든 가변성 원인을 해결하려면 충분한 수의 참가자가 등록되어야 합니다. 시간의 단일 스냅샷에서 신장 조직 상태는 시간이 지남에 따라 진화하는 질병 및 장기적인 임상 결과와 관련되어야 합니다. 새로운 질병 분류를 생성하려면 eGFR 및 알부민뇨 이상의 신장 기능에 대한 풍부한 임상 표현형 데이터가 필요할 수 있습니다. 추가 개발이 필요한 공통 메타데이터 및 온톨로지에 의존하여 보완 리소스와의 통합을 촉진하는 방식으로 데이터를 공개적으로 사용할 수 있습니다.
미래를 위한 비전
KPMP는 심층 분자 표현형을 임상 특성, 혁신적인 디지털 병리학 및 관련 임상 결과와 결합하여 일반적인 신장 질환을 재정의하고 재분류하려는 새로운 이니셔티브입니다. KPMP에서 생성된 데이터는 신장 조직 아틀라스에 구성되고 오픈 소스 플랫폼을 통해 전파되는 신장학 내외의 광범위한 연구를 위한 지식 기반을 향상시킬 것입니다. 이 작업의 단기 목표에는 일반적이지만 이질적인 신장 질환의 새로운 메커니즘 기반 하위 유형을 개발하고 개입 대상을 식별하고 우선 순위를 지정하는 데 도움이 되는 것이 포함됩니다. 이러한 발전은 임상 시험을 지원하여 플랫폼 시험 및 새로운 진단 및 치료법을 테스트하는 기타 혁신적인 방법을 가능하게 합니다.33
그 과정에서 KPMP는 CKD와 AKI 모두에 대한 진단과 이해를 재정의하는 것을 목표로 합니다. 이러한 신장 질환의 진단 및 치료에서 신장 생검의 역할을 종합적으로 평가할 것입니다. 분자 분석, 디지털 병리학, 이미징 기술 및 생물 정보학의 새로운 방법은 신장 질환 진단의 표준이 될 것으로 예상되며 신장 생검의 위험을 줄이고 환자의 적절한 선택을 용이하게 하며 절차에서 가장 많은 이점을 얻을 수 있습니다. 이러한 기여는 신장 생검의 유익성-위험성 프로파일을 개선하고 임상 실습에서의 사용을 증가시켜야 합니다. 환자 자신은 제공자에게 신장 생검 옵션을 요청할 수 있습니다. 또한, 신장 병리를 정확하게 식별하기 위해 바이오마커가 개발될 수 있습니다. 신장 정밀 의학은 과학과 건강을 개선할 수 있는 무수한 기회를 제공하며 KPMP는 유사한 연구 이니셔티브와 함께 신장학에 대한 관심을 자극하여 새로운 세대가 KPMP 기반에서 혁신하도록 유도할 것입니다.
궁극적으로 KPMP의 목표는 개인 수준의 진단 및 치료를 가능하게 하여 신장 질환이 있거나 위험에 처한 환자의 건강을 개선하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 KPMP 연구자들은 질병의 분자 메커니즘을 기반으로 환자를 계층화하기 위해 질병 하위 그룹을 분류하고 새로운 임상 전략의 대상으로 중요한 세포와 경로를 식별함으로써 신장 정밀 건강을 발전시키려고 합니다. 데이터는 새로운 신장 조직 아틀라스를 통해 시각화되고 전파되며 공개적으로 공유되어 CKD 및 AKI에 대한 새로운 진단 및 치료 접근 방식을 촉진합니다.
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