신경퇴행의 대사 장애 재평가: 미토콘드리아 기능과 칼슘 신호 전달에 초점 7부
Aug 30, 2024
퍼옥시솜 지질 대사
퍼옥시좀 기능 장애와 관련된 대사 조절 장애는 NDD의 발생에 기여할 수 있습니다.
옥시도솜 또는 카탈라아제라고도 알려진 옥시솜은 산소를 사용하여 산화물을 물과 산소로 변환할 수 있는 세포의 특별한 세포내 소기관입니다. 엑소좀은 많은 유기체에서 중요한 대사 및 방어 역할을 하며 많은 생리학적 과정과도 관련이 있습니다.
최근 몇 년간의 연구에 따르면 엑소좀과 기억의 관계에 대한 관심도 높아지고 있습니다. 일부 연구에서는 뇌의 엑소좀의 분포와 기능이 인지 과정과 밀접하게 관련되어 있음을 발견했습니다. 구체적으로 엑소좀은 세포 내 활성산소, 과산화물 등 유해 물질을 제거해 뉴런의 안정성과 정상적인 기능을 보호할 수 있다.
또한, 많은 외부 자극과 내부 이상 상태가 엑소좀의 수와 활동에 영향을 미쳐 기억력에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 환경 오염, 방사선 및 산소 부족에 장기간 노출되면 엑소좀 수준이 감소하고 활성산소 및 산화 손상이 증가하여 뉴런의 건강 및 신호 전달이 손상되어 궁극적으로 기억 장애 및 인지 저하로 이어질 수 있습니다. .
반대로 적절한 운동, 식이요법, 심리적 안정, 적절한 산소 공급은 엑소좀의 발달과 활동을 촉진하여 신경세포의 대사 및 신호전달 효율을 향상시키고 기억력과 인지기능을 향상시킬 수 있습니다. 또한 연구에 따르면 바소프레신 및 일부 건강 제품과 같은 일부 천연 화합물 및 약물도 산화효소의 발달과 활동을 촉진하여 기억력과 인지 기능을 향상시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
요약하자면, 산화효소와 기억 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 일상생활에서 우리는 산화효소의 수준과 활동을 보호하고 촉진하는 데 주의를 기울여야 하며, 건강한 생활 방식을 채택하고, 기억력과 인지 기능을 향상시키기 위해 합리적인 약물 개입을 해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
퍼록시솜은 미토콘드리아와 직접적으로 소통하고 세포 지질 대사에 기여할 수 있는 매우 역동적이고 중요한 대사 소기관입니다(예: 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA)의 산화, 플라스마로겐/에테르 지질(미엘린 외피 지질)과 같은 인지질 합성) 및 도코사헥사엔산(DHA), 산화환원 및 염증 신호의 조절.
더욱이, 뇌는 지질이 풍부한 기관이고, 수초는 페록시솜에서 합성되는 플라스마로겐/에테르 지질이 풍부합니다. 따라서 퍼옥시좀 지질 대사의 약간의 변화는 신경 기능의 변화에 기여하는 중요한 메커니즘을 나타낼 수 있습니다([401]에서 검토됨).
AD에서 지질 항상성/과산화물 기능의 교대에는 플라스마로젠과 DHA 수준이 크게 감소하고 VLCFA 수준이 증가하는 것이 포함됩니다. 이러한 교대의 심각성은 질병의 진행과 관련이 있으며[402, 403] 세포막 특성을 변화시키고 세포내 콜레스테롤 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다.
이러한 변화는 -secretase 및 -secretase 활성을 증가시켜 A 생성, 타우 과인산화, 시냅스 기능 장애 및 신경염증을 유발합니다[404, 405].
또한, 퍼옥시솜 산화 억제는 쥐의 뇌에서 A 생성을 증가시켰습니다([405]에서 검토됨). 유사하게, PD 환자의 전두엽 피질 지질 뗏목의 지질 조성의 심각한 변화(DHA 및 플라스마로젠의 감소)가 보고되었습니다[406]. 에테르 지질의 감소는 Ca{3}}의존 신경전달물질 방출과 시냅스 미토콘드리아의 호흡 능력을 감소시켰습니다[407].
따라서 미토콘드리아 막의 에테르 지질 감소는 OxPhos 복합체를 방해하여 신경 전달을 손상시킬 만큼 ATP 생성을 방해할 수 있습니다.
그러나 NDD에서 퍼옥시소말지질 대사의 전반적인 역할은 제대로 설명되지 않았습니다. 퍼옥시솜지질 기능 장애가 질병 원인에 직접적으로 기여하는지 아니면 이차적인 현상인지를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 우리는 독자들에게 NDD의 과산화소체 지질 대사 및 미토콘드리아와의 대사 협력에 대한 자세한 개요에 대한 또 다른 최근 리뷰를 참조하도록 합니다[405, 408].
신경퇴행을 위한 가능한 치료 표적으로서 미토콘드리아 기능의 조절 앞서 논의한 바와 같이, mCa{0}} 항상성 조절 장애는 NDD에서 미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 상류 사건일 수 있습니다.
이러한 이유로 mCa2+ 교환의 결함을 표적으로 삼거나 수정하거나 미토콘드리아 기능/에너지 대사를 복원하는 것을 목표로 하는 조절제의 다양한 조합이 NDD 발병을 예방하는 치료법으로 작용할 수 있습니다. 표 1에 요약된 가능한 치료 전략에는 mCa2+ 흡수 감소, mCa{3}} 역류 강화, 미토콘드리아 구조/기능 보존(예: 호흡 사슬 복합체 및 ATP 합성 효소 조립), 생체 에너지학, 미토콘드리아의 축삭 수송 및 미토콘드리아 단백질 항상성.
그러나 mCa{0}} 역류를 늘리는 것과 미토콘드리아 mCa{1}}흡수를 줄이는 것이 신경 보호에 더 나은지는 아직 불분명합니다. 둘 다 mCa2+ 과부하를 제한하고 mCa2+ 조절 장애를 교정하는 데 충분합니다.
그럼에도 불구하고, 미토콘드리아 mCa2+ 항상성 조절자가 TCA 주기 플럭스 및 미토콘드리아 역학과 같은 Ca2+-의존 생리적 기능에 부정적인 영향을 미치는지 여부와 같은 몇 가지 사항에 대해서는 신중한 고려가 필요합니다.
또한 다양한 NDD에는 mtCU 채널 활동에 대한 질병별 규제가 있을 수 있으므로 더 자세한 실험이 필요하다는 점에 유의해야 합니다. 이 외에도 미토콘드리아 기능의 세포 이질성도 고려해야 합니다. 예를 들어, 축삭 및 시냅스 미토콘드리아는 Ca2+ 완충 및 시냅스 전 전달에 관여하는 것으로 보고된 반면, 체세포는 미토콘드리아 품질 관리를 위한 주요 부위입니다.
따라서 효율적인 시냅스 전송을 유지하고 NDD를 효과적으로 치료하려면 MCU 또는 mCa{0}} 버퍼 용량을 늘리면서도 에너지를 유지하는 것을 목표로 하는 변조기의 조합에 대한 적절한 이해와 규제가 필요할 수 있습니다.
과제, 결론 및 향후 연구 방향
NDD에서 신경 미토콘드리아 대사를 변화시키는 세포 및 분자 메커니즘에 대한 더 자세하고 미묘한 이해가 여전히 필요합니다. (1) 어떻게 미토콘드리아 결함이 다양한 병인과 병리학을 지닌 다양한 NDD의 중심이 될 수 있습니까?(2) 미토콘드리아 기능 장애가 단백질 응집에 어떻게 기여합니까?
(3) 대사 결함이 신경변성을 유발합니까, 아니면 신경 기능 장애가 대사 결함을 초래합니까? (4) 신경변성에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 세포적, 분자적 사건은 무엇입니까?
(5) 스트레스나 병리 상태에서 뉴런은 생체 에너지 위기를 어떻게 감지합니까? (6) 세포 특이적 대사 프로필은 질병 진행 상황에서 세포 혼선에 어떤 영향을 미칩니까? 8) 다양한 NDD의 생물에너지 위기 시 어떤 업스트림 및 다운스트림 신호 전달 경로가 관련되어 있습니까? 9) 인간으로의 번역을 위해 이러한 사건을 해독하는 가장 좋은 모델은 무엇입니까? 여기서 우리는 신경퇴행 중에 손상되는 수많은 세포 사건이 모두 높은 수준의 ATP(예: 시냅스 후 신호 전달, 축삭 수송, 단백질 제거 메커니즘 및 신경 전달)를 필요로 하는지 요약했습니다.
우리는 또한 mCa2+ 및 대사 장애가 NDD 병인의 주요 세포 결함이라는 개념을 뒷받침하는 증거를 검토했습니다. 흥미롭게도 모든 NDD는 질병 병리학의 공통 메커니즘을 공유하며 미토콘드리아 결함은 NDD 진행의 중심 메커니즘이 될 수 있습니다.
그러나 미토콘드리아 기능 장애가 어떻게 NDD의 단백질 응집과 뇌 영역, 세포 유형별 기능 장애에 직접적으로 기여하는지, 그리고 미토콘드리아 기능 장애가 원인인지 아니면 근본적인 병리학의 결과인지는 여전히 수수께끼로 남아 있습니다.
여기에서 우리는 NDD의 수많은 메커니즘을 설명하는 미토콘드리아 결함과 질병 병리 사이의 긍정적인 피드백 루프를 제안합니다. 초기 미토콘드리아 기능 장애는 산화 스트레스 및 염증과 함께 ATP 의존성 단백질 분해 효소(단백질 합성, 접힘 및 분해)를 통해 단백질 응집에 직접 영향을 미치고 미토콘드리아 사멸 신호 또는 대사 및 에너지 기능 장애로 인해 세포 유형별 손실을 촉진한다는 것은 그럴듯합니다.
최근 보고서에 따르면 응집되기 쉬운 단백질은 미토콘드리아로 이동하고 미토콘드리아 단백질 품질 관리는 단백질 응집을 완화할 수 있습니다.
미토콘드리아 단백질 항상성의 실패로 이어지는 미토콘드리아 기능 장애는 병리학적 특이적인 단백질 응집의 또 다른 중요한 요인일 수 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애가 단백질 응집을 일으키는 자세한 메커니즘에 대해서는 독자에게 다른 최근 리뷰를 참조하시기 바랍니다[409, 410].
미토콘드리아 기능 및 mCa{1}} 신호 전달에 대한 세포 유형/뇌 영역별 조절이 부족하며 이것이 어떻게 다양한 질병 병리에 기여하는지 전혀 밝혀지지 않았습니다.
다양한 NDD의 mtCU 기능에 대한 완전한 이해와 정확한 조절은 결국 조직 및 세포 유형별 NDD의 메커니즘을 정의하는 데 도움이 될 수 있습니다.
NDD 연구의 또 다른 주요 과제는 인간 질병의 병리학적 특징을 요약하는 실험 모델을 선택하는 것입니다. 수십 년 동안 동물 모델은 인간의 유전적 돌연변이를 요약하고 중요한 임상 특징을 모방하는 데 충분했기 때문에 필수적이었습니다.
이러한 모델 시스템은 생체 내 전신 상호 작용을 정의하고 발달, 대사 및 행동 결과를 연구하는 액세스를 제공했지만 이는 세포 시스템이나 환자에서는 불가능합니다.
틀림없이 동물 모델에서의 발견은 질병 발병의 분자적 메커니즘을 더 잘 이해하게 되었지만 인간에서는 이를 해석하는 데 실패했습니다.
그러나 쥐 모델에서 얻은 통찰력을 인간에게 적용하지 못하는 것이 항상 동물 모델 자체의 결함으로 인한 것은 아닙니다. 예를 들어, 이러한 연구 중 상당수는 상세한 인과관계 실험이 부족했고 다른 가변 요인을 배제하지 않았습니다.
사후 인간 두뇌 및 인간 iPSC 연구와 같은 인간 병리생리학을 요약하는 데 도움이 될 수 있는 다른 실행 가능한 대안과 오가노이드가 치료에 대한 전환 디딤돌로 도움이 될 수 있습니다.
사후 인간의 뇌는 질병의 세포 및 분자 지표와 신경 과정의 병리를 정량화하는 데 특히 도움이 됩니다. 그러나 이러한 검체에 대한 접근은 제한되어 있으며 조직의 품질은 기증자의 사후 상태, 사후 간격, 수집 시간 및 유지 관리 조건에 의해 영향을 받으며, 이 모두가 교란 변수를 유발할 수 있습니다.
인간 iPSC는 인간 뉴런을 모델링하는 다목적 도구이며 처리량이 많은 약물 스크리닝과 같은 인간의 시험관 내 연구에 적합합니다. 그럼에도 불구하고, 그들은 기관 및 세포 혼선과 전체 유기체의 복잡한 환경을 고려하는 생체 내 세포 생리학을 가능하게 할 수 없습니다.
우리는 강력한 동물 모델과 3차원 세포 시스템을 포함한 다양한 모델이 NDD의 병인을 더 잘 정의하는 데 도움이 되고 임상 번역을 위한 약물 및 치료법에 대한 보다 철저한 테스트를 가능하게 할 것이라고 믿습니다.
실제로, 이러한 장애의 가족성 또는 비가족성 형태를 표현하는 강력한 동물 모델을 생성하는 것이 중요합니다.
신경 회로, 신경교 복잡성, 혈관 및 면역학적 구성 요소의 전체 보완을 포함하여 전체 신경계의 복잡성을 요약하는 강력한 공학적 동물 모델을 사용하여 적절한 인과 관계 실험 설계가 증가하면 미토콘드리아 대사가 질병 발병에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 것입니다.
결론적으로, 대사 조절에 대한 더 나은 이해, 미토콘드리아 표적 식별(표 1 참조), 병리학적 세포 사건의 정확한 시간적 순서 결정은 NDD에 맞서기 위한 새로운 치료 표적 개발에 가장 중요합니다.
약어
NDD: 신경퇴행성 질환; AD: 알츠하이머병; PD: 파킨슨병; HD: 헌팅턴병; PET: 양전자 방출 단층촬영; A:아밀로이드-베타; NFT: 신경원섬유엉킴; OxPhos: 산화적 인산화; ETC: 전자 수송 사슬; PDH: 피루베이트 탈수소효소; -KGDH: 알파-케토글루타레이트 탈수소효소; ICDH: 이소시트레이트 탈수소효소; SDH:숙신산염 탈수소효소; MDH: 말레이트 탈수소효소; Δψm: 미토콘드리아 막 전위; COX: 사이토크롬-c-옥시다제; iCa2+: 세포내칼슘; mtCU: 미토콘드리아 칼슘 유니포터 채널; mCa2+: 미토콘드리아 칼슘; NCLX: 미토콘드리아 Na+/Ca2+ 교환기; MCU: 미토콘드리아칼슘 유니포터; mPTP: 미토콘드리아 투과성 전이 기공; PMCA: 원형질막 Ca2+ ATPase; NCX: Na+/Ca2+ 교환기; TRP: 과도수용체 전위; VDCC: 전압 개폐 칼슘 채널; AMPAR: -아미노3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체; mGluR: 대사성글루타메이트 수용체; NMDAR: N-메틸-D-아스파르트산염 수용체; NCX: Na+/Ca2+ 교환기; SOCE: 매장 운영 칼슘 유입; IP3R: 이노시톨 1,4,5-삼인산 수용체; RYR: 리아노딘 수용체; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPase; TCA: 트리카르복실산 회로; MAM: 미토콘드리아 관련 막; ROS: 활성산소종; RNS: 반응성 질소종; AMPK: AMP 활성화 단백질 키나제; PGC-1: 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체(PPAR)-공활성인자 1; mtDNA: 미토콘드리아 DNA.
감사의 말
이 작업은 JWE의 NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 및 P01HL134608, PJ의 NIH K99AG065445 및 JFG의 NIH F32HL151146에서 지원되었습니다.
저자의 기여
PJ와 JFG는 원고를 썼고 PJ는 그림을 디자인하고 제작했습니다. JW는 리뷰를 구상하고 원고를 작성 및 편집했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
이해상충
저자는 잠재적인 이해 상충으로 해석될 수 있는 상업적 또는 재정적 관계 없이 연구가 수행되었음을 선언합니다.
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