신장 이식 환자에서 2,8-디히드록시아데닌 결정성 신증의 재발: 증례 보고 및 문헌 고찰 Ⅱ
Apr 08, 2024
논의
APRT 결핍희귀한 상염색체 열성 유전질환이다.퓨린 대사 장애. 아데닌은 일반적으로 APRT에 의해 아데닌 모노포스페이트로 전환되지만 대신 이 회수 효소의 결핍으로 인해 잔틴 탈수소효소에 의해 8- 하이드록시 중간체를 통해 2,{2}}DHA로 산화됩니다(6). 이 질병은 의사들 사이에서 이 질병에 대한 인식이 부족하고 다음을 포함할 수 있는 특정 임상 증상이 부족하여 현재 과소진단되고 있습니다.결정성 신장병증, 요로결석증, 신장산통, 만성 신장 질환, 그리고동종 이식 기능 장애(7, 19, 20).
시스탄체 보충 지원신장 기능 보충제
요로결석증가장 일반적입니다이 질병의 임상 증상모든 연령에서 발생할 수 있습니다. 적어도 50%의 환자에서는 성인이 될 때까지 증상이 나타나지 않습니다(19). 신장 이식 시 2,8-디하이드록시아데닌 결정성 신장병증이 재발하면 동종이식 기능 장애가 발생할 수 있습니다. 신장 이식 환자의 APRT 결핍 사례 20건이 검토되었습니다(표). 동종이식편의 요로결석증과 결정 침착은 이식편 기능 장애를 초래했으며, 어떤 경우에는 급성이고 다른 경우에는 만성적이었습니다. 2,8-DHA 결정 배설로 인한 혼탁뇨 역시 중요한 임상 증상이었습니다. 이식 기능 장애의 중요한 증상 중 하나인 무뇨증 또는 핍뇨증이 이들 환자에게서 발견되었으며(4, 5, 11, 13, 14), 이들의 생검 결과 세뇨관에 결정 침착이 있어 세뇨관 폐쇄가 나타났습니다. 따라서 이식편을 받은 환자에서 무뇨증이나 핍뇨증이 나타나는 환자는 세뇨관에 2,{14}}DHA 결정 침착이 있는 것으로 의심해야 합니다.
올바른 진단과 시기적절한 치료는 일반적으로이식 기능을 향상그러나 신장 이식 후 적시에 진단을 내릴 수 없거나 올바른 치료법을 시행할 수 없는 경우 이 질환은 이식편 손실을 초래합니다. 하지만 이 질환은 신장이식 전 정확하게 진단하고 재발을 예방하는 것이 더 중요합니다. 설명되지 않는 신부전이나 성분이 불분명한 재발성 요로 결석증이 있는 환자, 특히 소아기 요로결석증 병력이 있거나 결정성 신장병증이 있는 환자, 원인을 알 수 없는 만성 세뇨관간질 신염이 의심되는 환자, 상염색체 열성 유전이 의심되는 환자에서는 APRT 결핍을 의심해야 합니다. 특히 사촌이나 친척과의 결혼 가족력이 있는 사람들의 경우 더욱 그렇습니다.
2,8-DHA는 혈장에서 단백질과 결합되어 있지만 모든 생리적 pH에서 소변에 잘 녹지 않으며 세뇨관 내강, 세뇨관 상피 세포 및 간질에서 결정을 형성하여 염증, 괴사 및 섬유증을 유발합니다(15, 21-23). 특히, 염증은 단핵 세포 침윤을 특징으로 하며(23), 2,8-DHA 결정은 신장 생검에서 거대 세포와 대식세포로 둘러싸여 있습니다(4, 15, 17, 22). 결정 침착을 동반한 염증 및 괴사는 이식 환자의 거부반응과 혼동될 수 있습니다. 본 환자의 경우 네 번째 생검에서 거부반응과 유사한 조직학적 손상이 나타났으나 항거부반응 요법은 시행되지 않았습니다. 2,{14}}DHA 결정 형성을 감소시키기 위해 알로푸리놀 처리를 시행하였고, 이후 혈청 크레아티닌 수치가 감소하였다. 이는 동종이식편 내 염증 세포의 침윤이 2,{16}}DHA에 의한 결정 침착에 의해 유도되어 두 번째 생검에서 거부반응과 유사한 변화를 일으켰을 수 있음을 시사합니다. 2,{19}}DHA로 인한 염증 변화와 거부반응을 구별하는 것이 중요합니다.
또한, 요로결석증의 재발을 가능한 한 빨리 발견해야 합니다. 소변이나 신장 생검 표본에서 특성 2,8- DHA 결정을 식별하는 것이 진단에 필요하며, 경우에 따라 결석을 얻을 수 없는 경우도 있습니다. 대부분의 결정뇨 표본에서 2,8-DHA 결정은 소변 현미경으로 볼 때 둥글고 적갈색이며 편광 현미경으로 볼 때 전형적인 중앙 몰타 십자 패턴을 보여줍니다. 임상 현장에서는 푸리에 변환 적외선 현미경이 2,{6}}DHA 결정(20, 22, 24)을 식별하는 정확한 방법으로 받아들여졌습니다. 그러나 2,8-DHA 결정 및 요로결석 분석을 기반으로 한 APRT 결핍 진단만으로는 충분하지 않습니다. 이 질환의 진단을 확인하려면 적혈구 용해물에서 APRT 활성을 측정하거나 분자 유전학 검사를 수행하는 것이 좋습니다. (20, 22) 우리 환자에서는 결석 분석과 적혈구 용해물의 APRT 활성이 수행되지 않았습니다. 대신, 유전자 검사를 수행하여 병원성 동형접합성 변이를 보여주었습니다.
환자에게 올바른 치료법을 제시해야APRT 결핍증으로 진단됨. 저용량의 알로푸리놀 및/또는 페북소스타트는 2,8- DHA 결정(2, 7, 11, 13, 16, 18)의 형성을 효과적으로 억제하지 못했습니다. 2,{12}}DHA 결정 형성을 효과적으로 억제하려면 고용량의 알로푸리놀(최대 600mg, 심지어 10mg/kg/일) 및/또는 페북소스타트(80mg)가 필요했습니다(2, 6, 16 , 18). 알로푸리놀과 페북소스타트의 투여량은 직접 요법에 대한 2,{18}}DHA의 실험실 측정이 부족하기 때문에 대부분 경험적입니다. 표에 표시된 제한된 데이터와 Nasr et al.의 권장 사항을 기반으로 합니다. (11), 고용량의 알로푸리놀(400mg/일) 및/또는 페북소스타트(40mg/일)는 2,8-DHA 결정성 신장병증 치료에 유용할 수 있습니다. 특히 고용량의 allopurinol 및/또는 febuxostat를 투여하는 경우 호산구 증가증, 발진, 간 기능 장애, 위장 반응 등의 부작용을 고려해야 합니다(18).
중요한 것은,신장 이식Allopurinol로 치료를 받는 수혜자에게는 azathioprine과 mercaptopurine을 복용하도록 권장해서는 안 됩니다(19). 2,8-DHA가 생리학적 소변 pH에서 불용성으로 남아 있기 때문에 소변 알칼리화는 쓸모가 없습니다. 특히, 신기능 장애 환자에서 이들 약물의 처방 용량을 일상적으로 줄여서는 안 됩니다(19). 또한 이 질환은 평생 선천적 APRT 결핍을 수반하므로 크산틴 탈수소효소 치료는 환자의 평생 동안 계속되어야 합니다. 우리의 경우(그림 4), 두 번째 신장 생검 후 환자의 요산 수치가 높았으며 이러한 수치를 낮추기 위해 알로푸리놀로 치료를 받았습니다. 신장 기능은 다음 해 동안 안정적이었고 요산 수치도 정상으로 유지되었습니다. 우리 환자의 알로푸리놀을 장기간 유지한 결과 실제로 2,8-DHA의 형성이 억제되었습니다. 그러나 환자가 알로푸리놀 복용을 중단한 후 혈청 크레아티닌 수치가 증가했으며, 세뇨관에서 결정 형성이 발견되고 3차 및 4차 신장 동종이식 생검에서 급성 거부반응이 확인되었습니다. 특히, 3차 조직검사에서 뚜렷한 급성 거부반응을 보였으며, 효과적인 항거부반응 치료를 받았고, 혈청 크레아티닌이 단시간에 감소하는 등 2개월 후 실시한 조직검사(4차 조직검사)에서도 결정 침착 외에 뚜렷한 거부반응은 보이지 않았다. 항거부반응 치료를 시행하지 않았음에도 불구하고 환자는 알로푸리놀 치료로 혜택을 받았습니다. 이는 알로푸리놀을 이용한 평생 치료의 중요성을 강조했습니다.
요약하면, APRT 결핍은 이 질병에 대한 인식 부족으로 인해 동종이식 기능 장애의 원인으로 과소진단됩니다. 이 사례와 문헌 검토에서는 신장 이식에서 2,8-DHA 결정성 신증의 재발을 설명했습니다. 진단을 위해서는 결석 분석과 유전자 검사가 시급히 이루어져야 한다. 심각한 신장 합병증은 시의적절하고 정확한 진단과 신속한 치료법 투여로 예방할 수 있으므로, 이 치료 가능한 질환에 대해 충분한 인식이 있어야 합니다.
임상 세부 사항 및 임상 이미지 공개에 대한 서면 동의서는 환자로부터 얻었으며 요청 시 검토할 수 있습니다.
저자는 이해상충(COI)이 없다고 말합니다. 경제적 지원
이 연구는 절강성 과학기술부(보조금 번호 2019C 03029), Bethune 자선 재단(GX-2019-0101-12) 및 중국 국립 자연과학 재단(보조금 번호 81870510)의 재정적 지원을 받았습니다.
참고자료
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