신경퇴행성 질환 치료에서 분자수소의 산화환원 효과와 치료 효능 1부
May 24, 2024
추상적인:
산화 스트레스(OS) 및 신경염증성 스트레스는 많은 신경 질환에 영향을 미칩니다. 신경 질환의 산화 손상에 대한 임상적 중요성에도 불구하고 여전히 신경 질환에 대한 효과적이고 안전한 치료 방법은 없습니다. 이와 함께 분자수소(H2)는 최근 여러 산화스트레스 관련 질병을 치료하는 항산화제 및 항염증제로 보고되고 있다.
산화 스트레스는 최근 몇 년 동안 많은 관심을 끌고 있는 주제이며 생물학 및 의학 분야에서 널리 연구되어 왔습니다. 산화스트레스는 다량의 활성산소나 과산화물이 존재하여 세포 내부와 외부 환경이 비정상적으로 변화하는 과정을 말한다. 인간의 생활 방식이 변화하고 환경 오염이 증가함에 따라 산화 스트레스의 영향이 증가하고 있습니다.
그러나 다행스럽게도 연구 결과에 따르면 산화 스트레스가 완전히 부정적인 것은 아닙니다. 적당한 산화 스트레스는 정상적인 세포 및 신체 기능을 촉진하고 기억력 향상과 관련이 있습니다. 많은 연구에 따르면 노인이나 특정 질병 환자와 같이 오랫동안 높은 산화 스트레스에 노출된 개인은 실제로 기억력 감퇴의 위험이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 건강한 사람에게는 적당한 산화 스트레스가 기억력과 학습 능력을 향상시키는 데 도움이 됩니다.
산화 스트레스는 다양한 방식으로 뇌의 뉴런 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 첫째, 산화 스트레스는 뉴런 간의 연결을 촉진하여 정보 전달과 인지 능력을 촉진합니다. 둘째, 적당한 산화 스트레스는 뇌의 신경줄기세포 수를 증가시켜 기억력과 학습의 지속성을 촉진할 수 있습니다. 또한, 산화 스트레스는 학습 및 기억과 밀접한 관련이 있는 도파민 및 노르에피네프린과 같은 뇌의 일부 신경 전달 물질의 수준을 증가시킬 수도 있습니다.
요약하면, 적당한 산화 스트레스는 기억력과 학습 능력에 유익합니다. 산화 스트레스가 일부 부정적인 영향을 미칠 수 있지만, 우리는 적당한 산화 스트레스의 긍정적인 영향에 주의를 기울이고 파악해야 합니다. 인생에서 우리는 더 건강한 생활 방식, 식습관, 운동을 통해 산화 스트레스 수준을 효과적으로 제어할 수 있으며, 이를 통해 기억력과 학습 능력을 더 잘 보호하고 향상시킬 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
동물 및 인간 임상시험에서 H2 투여 경로는 주로 H2 가스 흡입, H2 물 용해 및 H2-H2-용해 식염수 주입의 세 가지 유형으로 분류됩니다. 이 검토에서는 몇 가지 중요한 진전을 탐구합니다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 신생아 뇌 장애 및 기타 ND(망막 허혈 및 외상성 뇌 손상)를 포함한 신경퇴행성 질환(ND)에서의 H2 사용에 대한 연구.
대부분의 신경학적 문제가 현재 치료 가능하지 않더라도 이러한 연구에서는 H2 투여의 예방, 치료 및 완화에 대한 치료 가능성이 나타났습니다. OS와 염증을 예방하는 세포 신호 분자와 호르몬을 포함한 여러 가지 H2--효과기도 다루게 됩니다. 그러나 직접적인 H2target 분자를 평가하기 위해서는 더 많은 임상 및 기타 관련 연구가 필요합니다.
키워드: 분자 수소; 염증; 신경보호; 신경 장애; 산화스트레스; 항산화.
1. 소개
신경퇴행성 질환(ND)은 일반적으로 점진적인 죽음과 신경 세포의 증가로 이어지는 다양한 노화 장애 그룹으로, 영향을 받은 사람의 운동 및 기억 기능이 손상됩니다[1].
ND의 발병에 대한 정확한 메커니즘은 크게 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 그러나 새로운 증거는 산화 스트레스(OS)가 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 뇌 허혈 및 기타 뇌 손상을 포함한 수많은 뇌 관련 장애의 발병에 중요한 기능을 한다는 것을 시사합니다[2-4].
우리 세포는 정상적인 생물학적 기능을 수행하기 위해 적당한 수준의 반응성 산소종(ROS)을 유지해야 합니다. 그러나 ROS의 심각한 생성은 세포사멸을 유발할 수 있는 산화 손상의 원인이 됩니다. ROS의 과도한 생산은 단백질, 디옥시리보핵산(DNA) 및 지질을 포함한 세포 생체분자의 구조적 및 기능적 변형의 가능한 원인으로 나타나며 결국 신경 기능과 생존을 제한하며 신경퇴행성 질환이 있는 환자의 뇌에서 흔히 관찰됩니다. 3,4].
중추신경계(CNS)는 생리학적 과정을 수행하기 위해 다량의 산소를 활용하여 풍부한 수준의 자유 라디칼을 생성합니다[5]. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT), 글루타티온퍼옥시다제(GPx) 및 글루타티온으로 구성된 내인성 항산화 시스템은 OS로부터 뇌 세포를 구출하는 데 중요한 역할을 하며 뇌 조직에서 올바른 산화환원 균형을 유지합니다. ROS의 균형을 맞추기 위한 항산화 방어 메커니즘을 자극합니다.
이러한 효소 항산화제는 라디칼 종을 제거할 수 있는 사슬 파괴 항산화제입니다[6]. 망간 함유 SOD는 미토콘드리아 기질의 전자 전달 사슬 동안 생성된 초산화물 라디칼 음이온을 감소시키는 반면, CAT 및/또는 GPx는 과산화수소를 물과 산소로 분해하는 데 중요한 역할을 합니다[6,7].
PD를 포함한 신경질환에서 CAT, SOD와 같은 항산화효소 활성이 감소한다는 연구들이 다양하게 보고되고 있다[8,9]. 흥미롭게도 한 연구에서는 SOD 활동의 손상이 PD 및 AD의 OS와 관련된 발병 가능성을 초래한다는 사실을 보여주었습니다[10]. 또한, 연구에 따르면 CAT 활성이 억제되면 세포 독성이 증가하고 ROS가 증가하며, 이는 산화 균형을 유지하는 데 있어 CAT의 필수적인 역할을 나타냅니다[11].
새로운 증거는 ND의 발병기전에서 OS의 역할을 강조하고 확증합니다[2-4]. 그 결과, 최근 몇 년 동안 연구자들은 이러한 질병을 예방하고 완화하는 데 있어서 항산화제의 역할을 평가하는 데 관심을 가져왔습니다. 천연 항산화제와 항산화 효소가 세포 ROS 감소에 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려진 사실입니다[12].
최근 분자수소(H2)는 수산기(OH)와 과산화물(ONOO-)에 대한 라디칼 제거제 역할을 하여 OS를 약화시키고 안전하고 효과적인 비기능성 가스로 의료 분야에서 큰 주목을 받고 있습니다[13].
다양한 연구에서 OS를 감소시킴으로써 다양한 질병의 병리생리학을 감소시키는 H2의 유익한 효과가 강조되었습니다[13,14]. 흡입, 수소가 풍부한 물(HRW)의 경구 섭취, 수소가 풍부한 식염수(HS)의 주입, 직접 혼합(목욕, 점안액 등) 등 H2를 투여하는 데 편리하고 효과적인 경로가 많이 있습니다[14,15 ].
H2는 허혈-재관류(IR) 뇌 손상의 쥐 모델에서 치료 가스로 보고되었으며, 뇌 백질 모델에서 시신경의 IR 손상에 예방 효과가 있는 것으로 보고되었습니다[16]. 더욱이, 흑색질(SNpc)의 도파민성 뉴런의 항산화 효과를 통한 식수 내 H2의 보호 효과가 동물 모델에서 연구되었습니다[17].
또한 흥미롭게도 또 다른 연구에서는 H{0}}용해수(HW)를 마시고 간헐적으로 H2에 노출하면 PD 신경 독성을 예방할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다[18]. Nagatani와 동료들이 수행한 임상 시험에서는 조직 플라스미노겐 활성화제로 치료받은 환자를 포함하여 급성 뇌경색으로 고통받는 환자에게 HRW의 정맥 투여가 안전한 것으로 나타났습니다[19].
또한, 한 연구에서는 쥐의 H2 가스 은닉 뇌 손상으로 인한 중뇌 폐쇄의 흡입이 인지 점수를 향상시키고 급성 뇌경색 환자의 뇌 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다[20].
H2는 경도 인지 장애에 대한 다양한 임상 및 전임상 연구에서 치료 및 활동 유발 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다[21,22]. 우리 신경계의 대부분의 뇌 손상은 신경염증에 반응하는데, 이는 소교세포와 성상교세포의 표현형 변화, 자유라디칼, 사이토카인, 신경영양호르몬의 과도한 생성으로 구별됩니다.
소교세포 산화환원 상태의 조절이 신경염증 반응을 조절하는 데 필수적인 역할을 한다는 증거가 있습니다[23]. 연구에 따르면 HW를 정기적으로 섭취하면 급성 행동 결과의 강도가 감소하고 신경염증으로부터의 회복이 촉진되는 것으로 나타났습니다[24]. H2는 전염증성 사이토카인, 미세아교세포 및 8-히드록시-2-데옥시구아노신(8-OHdG)의 활성화를 감소시켜 동물 모델에서 태아 뇌의 산화 손상 및 신경염증을 감소시킬 수 있습니다[24,25] .
또한, 한 연구에서는 H가 혈청 뉴런 특이적 에놀라제, 인터류킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자-(TNF- ) [26]. 따라서 이 리뷰 기사는 ND에 OS가 관여하고 이러한 질병 치료에 H2가 미치는 영향을 강조합니다.
2. 분자수소의 특성
H2는 적당하지만 효율적인 항산화제로 작용합니다[13,27]. 수소는 세계에서 가장 풍부한 원소로, 전 세계 질량의 약 75%를 차지합니다. 수소는 물과 무기 화합물뿐만 아니라 유기 화합물에도 존재합니다. H2 가스는 무색, 무취의 연료 집약적 이원자 가스입니다. 지구 대기에는 1ppm 미만의 수소 가스가 존재합니다[28].
H2는 실온에서 산소 가스를 포함한 대부분의 화합물과 반응하지 않습니다. H2 가스는 537°C를 초과하는 온도에서만 인화성이 있습니다. H2(4~75%,v/v)는 빠른 산화 연쇄 반응으로 인해 폭발성이 있습니다. H2는 대기압에서 0.8mM(1.6ppm, w/v)까지 물에 용해될 수 있습니다[28]. 최근 몇 년간 H2와 관련된 다양한 연구가 보호 및 치료 효과로 인해 전 세계적으로 연구자들의 관심을 끌었습니다. 효과 [14,15]. 더욱이, 수소는 독성 측면에서 의료 목적으로 사용되는 다른 가스에 비해 더 큰 이점을 가지고 있습니다. 수소는 고농도까지 무독성으로 유지되며 다이빙 응용 분야에도 사용됩니다[29,30].
연구에 따르면 수소 흡입의 영향은 뚜렷하지 않으며 혈압이나 pH 및 온도와 같은 기타 매개변수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 따라서 이에 비해 수소는 •OH만을 감소시키기 때문에 다른 항산화제에 비해 부작용이 적습니다[13,31].
3. 수소의 투여경로
H2는 다양한 경로를 통해 체내로 투여되거나 섭취될 수 있습니다. 이러한 경로는 H2 가스 흡입, HW 음용, H2S 주입의 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. H2 가스 흡입은 H2 사용에 관한 초기 보고 이후 가장 간단하고 일반적으로 사용되는 방법입니다[13]. 흡입된 H2는 폐포로 확산되어 몸 전체로 운반됩니다.
그러나 H2 가스는 공기 중 4% 이상의 농도에서 폭발하기 때문에 이 절차는 불편하고 심지어 위험할 수도 있습니다[27]. 따라서 H2의 혼합 가스 농도는 일반적으로 1%~4% 사이로 유지됩니다. H2 가스를 흡입하면 허혈-재관류 손상(IRI) 및 여러 장기 이식 손상과 같은 급성 상태가 개선됩니다. HRW는 H2 가스 흡입보다 안전하고 편안합니다.
자발적으로 발생하는 죽상동맥경화증의 모델인 아포지단백질 E가 녹아웃된 생쥐에서 HW가 자유롭게 동맥경화증을 예방하는 것으로 보고되었습니다[32]. H2의 섭취는 생쥐의 만성신체적 억제 동안 해마 의존 학습 작업에서 스트레스로 인한 손상을 예방합니다[33].
최근 H2를 흡입하고 HW를 소비하면 생쥐의 신호 및 유전자 발현이 다르게 조정되는 것으로 나타났습니다[34]. 과정은 침습적이지만 HS의 IRI 복강내 주사 후 뇌의 신경보호 효능은 H2 가스 흡입과 유사했습니다[35]. 인간의 위장관에서 H2는 장내 세균에 의해 생성되며 대사 경로에서 중요한 역할을 합니다.
이는 독특한 항산화제 역할을 하며 심혈관 질환을 예방합니다[15]. 연구 중 하나는 장내 세균이 신경 장애의 진행에 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 이와 관련하여, 다양한 중추신경계 질환을 앓고 있는 환자들은 장 투과성이 증가하여 장에서 혈액으로의 유해 대사산물이 통과하여 중추신경계에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[36].
한 연구에서는 HW의 경구 투여가 PD의 쥐 및 생쥐 모델에서 보호 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다[17]. 이러한 발견은 그림 1에 표시된 것처럼 ND에 대한 방어를 위해 HRW를 사용할 수 있을 뿐만 아니라 급성 뇌 장애를 치료하기 위해 HRW를 사용할 가능성을 보여줍니다. 핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2(Nrf2) 경로는 중요한 역할을 합니다 다양한 스트레스 요인과 그 기능 장애로부터 세포를 보호하는 역할은 OS에 대한 내성 감소와 상관관계가 있습니다[37]. Nrf2는 신경교세포와 신경세포 모두에서 독소에 대한 뇌의 중요한 방어 메커니즘입니다[38,39].
Nrf2 경로는 헴 옥시게나제-1(HO-1), 글루타티온 S-트랜스퍼라제, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenase(quinone)1 등과 같은 다양한 유전자를 표적으로 삼아 뉴런을 보호합니다. OS에 대한 CNS의 [40,41]. Nrf2와 다양한 항산화 효소는 또한 항염증 매개체, 1상 및 2상 약물 대사 효소, 미토콘드리아 경로의 발현을 증가시킬 수 있습니다[42,43].
최근 연구에 따르면 Nrf2는 6-히드록시도파민 및 1-메틸-4-페닐-1, 2, 3,6-테트라히드로피리딘( MPTP)는 PD의 시험관 내 및 생체 내 모델 모두에서 사용됩니다[44,45]. 이와 관련하여 HRW의 경구 투여는 Nrf2 신호 전달 경로를 활성화함으로써 외상성 뇌 손상(TBI)에 대한 신경 보호 효과를 보여주었습니다.
또한 PD, AD, IR, 출혈성 뇌졸중 등 다양한 ND에서도 유사한 결과가 보고되었으며, 그 효과는 HRW의 항산화 특성에 기인합니다[46-48].
4. H2는 항산화제로 작용합니다.
Hz는 반응성이 높고 단백질을 변성시키며 DNA 분해를 촉진합니다. 이는 OH 및 ONOO-를 선택적으로 감소시켜 단백질, 지질 및 핵산과 광범위한 반응을 일으킬 수 있습니다[49]. 동물 모델과 임상 관찰을 바탕으로 축적된 증거는 H가 산화 손상 관련 질병을 예방하는 데 효율적으로 사용될 수 있음을 보여주었습니다[50].
이는 세포독성 ROS(®OH)의 양을 감소시켜 세포를 성공적으로 방어합니다[50]. 다른 연구에서는 간, 심장, 내장과 같은 기관에서 lR1에 대한 유사한 보호 효과가 입증되었습니다[51]. 쥐 급성 뇌졸중 모델 1% ~ 4% H에서 흡입은 경색 크기를 완화합니다[52]. H, 흡입은 1%~3%의 경우에 심각한 산화 손상을 예방합니다[53].
HRW 섭취는 산화 손상을 줄여 쥐의 학습 및 기억 장애를 약화시킵니다. 낮은 수준(1, 3 v/100 v) 가스 호흡은 C57BL/6] 마우스의 좌심실에서 OS, 예외적인 저산소증 유발 이상지질혈증, 심근세포 비대 및 혈관주위 섬유증을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 항산화 보호 경로와 항산화 유전자 발현을 통해 쥐의 구강 점막 손상 감소를 가속화했습니다[55].
마찬가지로, 다른 연구 결과에 따르면 HRW는 방사선으로 인한 쥐의 급성 피부 상처에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다[56]. (1) 그렐린 수용체의 그렐린 연결 상향 조절(GHS-R1); (2) 포도당 운반체 1의 그렐린 관련 동기; (3) 포도당 운반체 4의 비그렐린 연결 자극; (4) 비그렐린은 에너지 비용의 조절자인 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21)의 향상된 발현과 연관되어 있습니다[57,58].
HRW는 쥐 MTTP 유발 PD 모델에서 신경 보호 특성을 보여주었습니다 [45,59,60]. Lin과 동료들은 HRW가 만성 B형 간염 및 대사 증후군 환자의 OS를 감소시킨다고 보고했습니다[61]. 연구에 따르면 H2는 Nrf2 신호 전달 경로를 활성화하여 항산화 활성을 개선하고 OS, 세포사멸 및 염증을 감소시킴으로써 이익을 얻을 수 있는 것으로 나타났습니다[46,62 ].
H2는 Nrf2의 상향 조절을 통해 방사선 및 TBI에서 효소의 항산화 활성을 증가시킵니다. H2의 기본적인 항염증 메커니즘은 Nrf2 신호 전달 경로를 통해 대식세포에서도 사용될 수 있습니다. Nrf2는 항산화 반응 요소를 결합하여 항산화 물질의 발현을 제어하고 산화 손상으로부터 신체를 손상 및 염증으로부터 보호하는 전사 인자입니다[65].
5. 다양한 신경퇴행성 질환 모델에서 H2의 항염증 효과
수많은 연구에서 H2의 항염증 작용이 보고되었습니다[63,64,66]. 치료 확산이 빠르고, 침투성이 높으며, 뚜렷한 부작용이 없다는 것이 장점 중 하나입니다. H2는 ROS 라디칼을 제거하고 심장, 뇌, 폐를 포함한 수많은 조직과 기관의 염증을 줄이는 데 매우 효과적이며 산화 손상에 대한 방어자로 인식됩니다 [67,68].
HRW는 염증 반응을 억제하고 신경 세포 사멸을 완화하는 능력에 대해 널리 연구되었습니다 [18,69]. 소교세포는 뇌에 신경염증을 일으킬 가능성이 높습니다. 활성화된 소교세포와 ROS는 전염증성 사이토카인을 생성합니다. 연구 중 하나는 H2가 시험관 내 및 생체 내 모델에서 주산기 뇌 손상과 관련된 예방 및 염증에 대한 유망한 효과가 있음을 보여주었습니다[70].
또한, 동일한 연구에서는 HW가 소교세포에 의한 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 ROS 생성을 방지하고 LPS에 의해 유발된 소교세포 신경독성을 감소시킨다고 보고했습니다[70]. 여러 연구에 따르면 HS는 장 IR 손상, 궤양성 대장염 및 결장 염증과 같은 장 감염을 완화할 수 있는 것으로 나타났습니다[71,72].
더욱이, HRW는 저산소증-재산소화 조건 동안 비타민 C가 고갈된 SMP30/GNL 녹아웃 마우스에서 과산화물 이온 형성에 대한 예방 효과를 보여주었습니다[73]. 또한, 한 연구에서는 혈액투석 용액에 H2를 첨가하면 혈액투석 환자에 대한 항염증 및 항고혈압 작용이 있다고 보고하여 요독증 환자의 치료 옵션임을 시사했습니다[74]. 또 다른 연구에서는 집중적인 신체 훈련의 경우 H2를 사용하여 운동선수의 근육 감소 역할이 강화되었습니다[21].
Domoki와 동료들은 수소로 강화된 2.1% 공기 환기가 고탄산증에 대한 뇌혈관 반응성을 실질적으로 유지하고 주산기 질식 신생아 돼지 모델에서 질식-재환기로 인한 신경 손상을 감소시켰다고 보고했습니다[75]. 또한 HRW는 소포체 스트레스를 예방하고 H2O를 상향조절했습니다. {5}} 발현[64].HRW는 또한 노화가 가속화된 생쥐의 인지 장애를 개선합니다[53].
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