원인 신부전: 중금속 노출

1부: 신장의 노화 - 중금속 노출 및 셀레늄 보충의 영향

자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi 및 Valeria Marina Nurchi

1. 소개

그만큼신장많은 환경 오염 물질 [1]의 대상이 될뿐만 아니라 노화와 관련된 주요 변화의 장소로 보입니다. 장기간 노출헤비 메탈수은, 납, 카드뮴과 같은 물질은 노화와 관련된 신장 악화를 가속화할 수 있으며, 이는 부분적으로는헤비 메탈에서신장일차 소변을 처리하는 동안. 현대 사회에 살고 있는 인간의 기대 수명이 연장되고 제거 반감기가 긴 환경 금속 오염 물질의 수준이 증가함에 따라 오늘날 노인들은 수십 년 전보다 더 많은 수준의 독성 물질을 축적할 가능성이 있습니다. . 게다가 고령자도 늘어나고 있다. 전 세계적으로 인구의 10% 이상이 60세 이상이며 이 비율은 2050년까지 상당히 증가할 것으로 예상됩니다[2]. 연령이 다양한 장기에 미치는 영향에 대한 철저한 이해신장, 고령자가 의료 환자의 상당 부분을 차지하기 때문에 일반 의료를 관리할 때 중요합니다.

노화로 인한 수많은 생리적 변화신장, 특히 70세 이후. 건강한 노년층은 상당한 구조적 및 생리학적 변화에도 불구하고 정상적인 신장 기능을 유지할 수 있는 것처럼 보이지만 이는 신장 기능 예비를 희생시키면서 달성됩니다. 그러나 기능적 예비가 상실되면 신장은 독성 물질을 제거하는 능력이 감소하는 등 외부 도전에 대응하는 능력이 감소합니다. 따라서 노년층은 젊은 사람보다 노출될 때 더 취약할 수 있습니다.독성궤조환경에서.

노화 과정은 세포 및 분자 수준에서 수많은 변화를 초래합니다. 이러한 변화 중 하나는 손상된 세포를 복구하는 능력 감소와 관련이 있습니다[3]. 동시에, 예를 들어 C-반응성 단백질(CRP), 종양 괴사 인자-알파(TNF-ax) 및 인터류킨-6(IL-6)과 같은 급성기 반응물은 더 높은 수준으로 발현됩니다. 4].

미토콘드리아 손상은 세포 노화에 중요한 요소인 것으로 보입니다. 노화에 대한 자유 라디칼 이론[5]은 미토콘드리아 호흡 사슬에서 ROS(활성 산소종)의 생성 및 누출이 나이가 들어감에 따라 증가하고 세포 내 산화적 손상을 유발한다고 말합니다. 미토콘드리아 DNA의 악화는 추가적인 ROS 형성 및 DNA 손상을 동반하는 호흡 사슬의 기능을 손상시킬 것입니다. 이러한 현상은 노화를 가속화할 수 있는 반응성 라디칼 형성의 연속적인 주기를 포함하는 것으로 가정됩니다[6]. 여러 연구에 따르면 노화는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD1 및 SOD2), 카탈라제 및 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)와 같은 다양한 항산화 스트레스 관련 효소의 발현 감소와 관련이 있습니다[7]. 이러한 보호 효소의 활성 감소는 산화 스트레스와 세포 노화를 더욱 증가시킬 수 있습니다. 낮은 수준의 수은, 카드뮴 또는 납에 대한 노출은 항산화 효소 시스템에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며[8,9], 따라서 특히 다음과 같은 연령에 따른 장기 변화를 촉진할 수 있습니다신장[10]. 현재 검토의 목적은 노인 대상에서 수은, 카드뮴 및 납 화합물의 신장 독성과 황 및 셀레늄 화합물의 가능한 보호 역할에 대해 논의하는 것입니다.

중금속 노출이 신장에 미치는 영향

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2. 수은, 카드뮴 및 납 - 신독성 환경 오염 물질

독성궤조일반적인 환경에서는 풍부하고 일부 직업 환경에서는 훨씬 더 높은 수준으로 존재하며, 이는 이러한 물질에 대한 인간의 노출을 의미합니다궤조불가피하다. 이러한 신독성 오염물질에 대한 노년층의 누적 노출은 신장 악화의 연령 의존적 진행을 촉진할 수 있습니다[11]. 신체에서 배설되는 주요 경로로서의 기능으로 인해,신장고령자의 경우 특히 취약하다.헤비메탈독성[10], 주로 수은(Hg), 카드뮴(Cd) 및 납(Pb). 수은의 경우 치과용 아말감, 백신, 점안액 및 전통 민간 요법에서의 사용으로 인한 경미한 노출만으로도 신독성 효과를 유발할 수 있으며, 이는 일반적으로 낮거나 중간 정도의 노출 후에 몇 달 또는 몇 년 후에 효과가 발생하기 때문에 평가하기 어려울 수 있습니다. [12,13]. 수은은 세포 생존과 미토콘드리아 기능을 조절하는 데 사용되는 복잡한 산화 환원 기계를 방해하여 인간의 생화학적 과정에 상당한 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다[14]. 예를 들어, 노화된 개인의 염증 반응으로 인해 산화 스트레스가 증가된 세포는 통제된 조건에서 건강한 세포보다 Hg 독성에 더 민감한 것으로 추정됩니다. 수은은 세 가지 주요 형태로 발생합니다. 원소 수은(Hg), 유기 수은(예: CH3Hgt, 여기에서는 MeHg로 표시) 및 무기 수은(Hg2 plus , Hg)이 있으며, 후자는 종종 염(예: HgCl2)[15]으로 발생합니다. 이 모든 형태는 다음과 같은 영향을 미칩니다.신장[16]. 무기 Hg 화합물은 잘 알려진 신독성 물질이지만, 원소 수은 증기 또는 유기 수은에 노출되면 신경 독성 외에 신독성도 포함될 수 있습니다. 원소 수은(Hg")은 실온에서 무거운 액체이며 휘발성이 높으며 포화 상태에서 25도에서 1m3의 공기에는 흡입 시 빠르게 흡수될 수 있는 20mg의 Hg가 포함되어 있습니다[17]. 흡수 후 Hg"의 일부는 신독성 Hg2 플러스 형태로 산화됩니다[18].

역학 연구는 다양한 형태의 수은에 급성뿐만 아니라 만성 노출에 따른 신장 손상의 증거를 제시했습니다[19,20]. 가장 심각한 신병증은 Hg2+의 무기염에 노출된 후 유발됩니다[16,21]. 근위 세뇨관 세포에 축적된 수은은 항산화 효소에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다[22]. 따라서 수은에 장기간 노출되면 NADPH-quinone oxidoreductase 및 glutathione S-transferase와 같은 보호 작용에 관여하는 효소의 신장 발현이 감소하는 것으로 보고되었습니다[23]. HgCl에 노출된 건강한 쥐를 대상으로 한 실험에서 SOD, 카탈라아제 및 글루타티온(GSH)의 신장 수준이 낮아져 Hg2 플러스의 산화 효과를 나타냅니다[24]. 명백하게, 장기간 수은 노출의 많은 유해한 세포 효과는 심지어 낮은 복용량에서도 노화에 의해 유발되는 것과 유사합니다.

카드뮴(Cd)의 경우, 이 금속에 의한 심각한 오염은 일본에서 이타이이타이병이라는 골격 발현으로 처음 인식되었다[25]. 수십 년 후, 실험 연구에서 Cd 플러스의 심각한 손상과 조직학적 변화와 관련된 유해한 결과가 밝혀졌습니다.신장, 신장 기능 장애와 함께 [25].

간 및 기타 조직에서 Cd2 플러스는 저분자량 단백질 메탈로티오네인(MT)과 복합체를 형성하며, 이는 사구체로 운반되고 여과된 후 근위 튜불린으로 재흡수될 수 있습니다. 세포 내에서 관상 세포에서 MT-복합체는 과부하 시 유리 Cd2 플러스를 방출하여 신장 손상을 유발합니다. ia. 교란 칼슘 항상성, 산화 스트레스 유도 및 미토콘드리아 효소 하향 조절 [26,27l. 재흡수 기능 장애로 확인된 근위 튜불린에 대한 Cd+ 유도 손상은 알부민을 포함할 수 있는 특징적인 단백뇨에 의해 나타나지만 그렇지 않으면 2-마이크로글로불린 및 N-아세틸{{ 9}}D-글루코사미니다제가 마커로 사용됩니다[28]. 스웨덴에서 6세 전후의 여성을 대상으로 한 건강 설문조사에서는 낮은 수준의 소변 Cd(약 0.6ug/L)와 소변의 N-아세틸{16}}D-글루코사미니다아제 수준 증가 사이의 연관성이 밝혀졌습니다. 또한 GFR에 미치는 영향[29]. 낮은 수준의 Cd 노출이 신세뇨관 기능에 미치는 영향은 Wallin 등의 이후 연구에서도 관찰되었습니다. [30]. 당뇨병 환자가 낮거나 중간 정도의 Cd2 노출 시 세뇨관 기능 장애를 일으킬 가능성이 증가하는 것으로 관찰되었습니다[31]. 카드뮴 노출과 동맥성 고혈압 사이의 연관성도 보고되었습니다[32].

납(Pb) 화합물과 관련하여 이러한 오염 물질은 일반적으로 노출 시 장과 폐에 쉽게 흡수됩니다. 순환에서 Pb2 플러스는 간과신장, 세포에 산화적 손상을 일으킬 수 있는 곳, ia. 미토콘드리아에서 호흡 사슬을 분리함으로써 [33]. Pb2 플러스의 신장 독성을 설명하기 위해 다양한 가설이 제시되었습니다. 이온 유사성으로 인해 Pb2 플러스는 칼슘 항상성을 조절하지 못할 수 있습니다. 그 결과, 미토콘드리아에서 Ca2+ 방출이 자극되고 미토콘드리아 이행 기공이 열리면서 반응성 종과 산화 스트레스가 생성됩니다[34]. 신장 세포 중에서 근위 튜불린은 특히 Pb2 플러스에 의한 손상에 민감한 것으로 보이며, 쥐의 근위 세뇨관 세포의 1차 배양에 대한 연구는 Pb2 플러스가 미토콘드리아 Ca2 플러스를 희생시키면서 세포질 Ca2 플러스를 상승시킨다는 가정을 따랐습니다[35] . 납 노출과 동맥 고혈압 사이의 역학적 연관성이 관찰되었습니다[36]. 전향적 연구[37]에서 중년 및 노년층에서 관찰된 신장 기능의 감소는 납 저장과 순환 납 모두에 의존하는 것으로 나타났으며, 신장 기능의 감소는 포함된 당뇨병 또는 고혈압이 있는 개인에서 가장 두드러졌습니다. 거의 60세에 포함된 연령과 16년의 추적 기간을 가진 코호트에 대한 또 다른 전향적 연구에 따르면 낮은 수준의 납 노출도 신장 기능 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다[38].

중금속은 신장 기능에 영향을 미칩니다

3. 노화된 신장의 기능적 변화와 환경오염물질의 역할

Denic et al.[39]에 따르면, 신장 사구체의 거의 40%가 80세까지 경화됩니다. 사구체경화증의 발병기전은 혈류의 변화와 염증성 사이토카인에 대한 감수성 증가를 포함한 여러 요인을 포함하는 것으로 생각됩니다[40]. 노인에서 염증 반응이 증가하는 현상은 시르투인 J41의 발현 감소와 관련이 있을 수 있습니다. 기존 데이터는 Cd, Hg 및 Pb에 대한 노출이 SIRT1 활성을 억제하여 염증 유발 작용을 나타낼 수 있음을 나타냅니다[42]. 노화와 염증으로 네프론이 소실됨에 따라 나머지 네프론에 보상적 변화가 일어나 사구체 과여과와 단백뇨가 발생한다[43].

연령 관련 변화는 신장 튜불린에서도 발생합니다. ia. 간질 염증 및 섬유증과 함께 [4]. 침입하는 세포에 의해 매개되는 콜라겐의 침착은 천천히 발달하는 섬유증의 발병기전에 관여합니다. 구조적 변화는 관 기능의 변화와 병행하여 ia를 유발합니다. 소변 농축 능력 감소.

사구체 여과율(GFR)은 약 50-60세 이후에 평균적으로 10년마다 약 10%씩 감소하는 것으로 추정됩니다[43]. 이 감소는 부분적으로 기능하는 네프론의 총 수의 감소에 기인합니다[45]. 노화는 또한 신장 혈류에 영향을 미치며, 아마도 심박출량의 변화와 구심성 및 원심성 세동맥의 혈관 저항 변화를 반영하는 것으로 보입니다[46].

당뇨병 및 고혈압과 같은 질병이 있는 환자의 경우 일반적으로 이러한 질병이 없는 환자보다 신기능의 감소가 더 두드러집니다[47]. 또한 당뇨병이 잘 조절되지 않아 신부전의 진행이 젊은 사람에 비해 노년층에서 더 빨리 발생한다는 것이 분명해졌습니다. 노년층에서 흔히 볼 수 있는 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병 또는 인슐린 저항성을 동반한 대사 증후군은 현성 신부전 발병의 중요한 위험 인자로 간주됩니다[48]. 미국에서도 유럽과 마찬가지로 60세 이상 성인의 약 65%가 고혈압 진단을 받았고 당뇨병도 비슷한 경향이 있다[49]. 따라서 축적과 함께헤비 메탈및 기타 환경 오염 물질, 고혈압 및 당뇨병과 같은 질병은 신장 기능의 생리학적 연령 관련 감소를 가속화할 수 있습니다[10].

헤비 메탈대부분 신장 튜불린에 침착되어 훨씬 더 높은 농도의헤비 메탈신체의 나머지 부분보다 관형 세포에서. 부터헤비 메탈주로 세뇨관 세포에 손상을 일으키며, 중금속 중독의 전형적인 패턴은 세뇨관 단백뇨입니다. 관형 세포에서 금속 이온의 재흡수 및 농축은 대부분의 경우 아미노산 수송체에 의해 운반되기 때문에 일반적으로 에너지를 필요로 하는 과정입니다. 일반적으로 세뇨관 손상의 초기 요도 표지자는 신장 손상 분자(KIM{1}})50]입니다. 소변의 2-마이크로글로불린( , M)은 정기적으로 신장 상태와 이에 노출된 산업 종사자의 의심되는 부상을 모니터링하는 데 사용됩니다.헤비 메탈.

두 가지 유형의 노출, 즉 죽상동맥경화증 및헤비 메탈, 부상의 위험이 증가할 가능성이 큽니다. 임상 의학에서 신장 손상은 주로 사구체 손상을 감지하는 소변 알부민과 소변 알부민/크레아티닌 비율에 의해 모니터링되지만, 세뇨관 손상에 대한 바이오마커를 사용하면 중요한 추가 정보를 제공할 수 있습니다.

저분자량 ​​단백질의 소변 배설은 카드뮴 유발 신장 손상의 초기 징후이지만, 고칼슘뇨증은 또한 세뇨관 기능 장애의 징후이며 비타민 D 대사 장애와 함께 골다공증 발병에 기여할 수 있습니다[51] .

무기 수은에 노출되면 저단백혈증과 부종을 동반한 심한 단백뇨가 발생할 수 있습니다[52]. 오늘날 인간이 수은 ​​화합물에 노출되는 가장 일반적인 경로는 주로 MeHg에 오염된 물고기의 음식 섭취를 통한 것입니다. 황새치 및 상어와 같은 대형 육식 어류는 높은 수준의 MeHg를 함유할 수 있으며 수은 노출의 주요 원인이 될 수 있습니다[53]. 섭취 시 MeHg는 위장관에 빠르게 흡수되며 일부는 소화관으로 분배됩니다.신장, 대부분 무기 형태로의 생체 변형 후 [54].

최근 인간 인구에 대한 역학 연구에 따르면 수은의 신장 부담은 나이가 들수록 증가합니다[55]. 흥미롭게도, MeHg에 대한 만성 노출은 제2형 당뇨병 및 고혈압의 발병과 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다[56]. 분명히, 수은에 노출되면 신부전의 진행이 촉진될 수 있습니다. 중국 남서부 광산 근처에 거주하는 주민들에 대한 연구에 따르면 60세 이상의 사람들은 같은 지역의 젊은 성인들에 비해 혈중 수은과 혈청 크레아티닌이 증가했다고 보고했습니다[57I. 전반적으로 여러 연구에서 장기간 노출되는 것으로 나타났습니다.신독성궤조, 수은, 카드뮴 및 납과 같은 물질은 노인의 신부전을 악화시킬 수 있습니다[58,59].

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4. 중금속과 내인성 티올의 상호작용

생물학적 시스템 내에서, 예를 들어 혈액, 수은 이온, 그리고 어느 정도 카드뮴 및 납은 알부민, MT, 글루타티온(GSH) 및 시스테인(Cys-SH)과 같은 티올 함유 생체 분자에 결합됩니다.[60] 그림 1). 신장 흡수와 관련하여 연구에 따르면 수은 이온은 Cys-S-conjugate로 관강 경계를 가로질러 근위 세뇨관 세포에서 흡수됩니다[61]. Cys-S-Hg-S-Cys 접합체는 아미노산 시스틴(Cys-SS-Cys)과 유사성을 가지고 있기 때문에(그림 1), 이 아미노산-수은 접합체는 시스틴 수송체를 사용하여 관내로 들어가는 것이 합리적으로 보입니다. 세포. 유사하게, 메티오닌과의 유사성으로 인해 MeHg의 Cys-S-접합체도 상응하는 아미노산 운반체의 기질로 추정된다[62]. 대조적으로, 카드뮴은 저분자량 단백질 MT와의 복합체와 동일한 관 세포로 흡수되는 것으로 간주되며, 그 후 Cd-MT 복합체는 리소좀으로 옮겨져 분해된다[63]. 세포 내에서 MT는 세포 밖으로 쉽게 운반되지 않는 복합체에 수은 이온의 상당 부분을 묶어 다른 중금속 이온과 함께 수은 이온의 세포 내 체류를 유도합니다[64].

그림 1. (a) 글루타티온, (b) 시스테인, (c) 시스틴의 분자식

중금속 이온, 특히 수은 이온은 또한 GSH에 강한 친화력을 가지며 세포 내에서 GSH에 의해 결합되고 해독될 수 있습니다[17]. 생리학적으로, 신세뇨관 세포에서 GSH의 농도는 약 3mmol/L이며, 이는 이 펩티드를 세포내 금속 이온을 묶는 데 매우 적합하게 만듭니다. 실험 동물이 HgC에 노출되면 세포 내 GSH의 신장 수준이 낮아져[65], 이는 GSH가 노출 동안 복합화 및/또는 보호제로 활용됨을 시사합니다. 세포내 SH 분자에 대한 중금속 이온의 결합은 보호 메커니즘을 나타내지만, 동일한 결합은 또한 세포내 보유에 기여할 수 있다.궤조.

만성 저용량 노출에서 아세틸시스테인(그림 2)은 세포 GSH 수준을 증가시키는 능력으로 인해 보호제로 사용될 수 있으며[66], 이는 이차적으로 GPX의 효소 활성을 증가시킬 것입니다[67]. 킬레이트 티올 2,{6}}디머캅토프로판-1-설폰산(DMPS) 및 2,{9}}디머캅토숙신산(DMSA)(그림 2)의 경우 이러한 약물은 급성 중독 사례에 사용됩니다[ 68].

그림 2. (a) DMSA, (b) DMPS 및 (c) 아세틸시스테인의 분자식.

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