동물 모델과 결합 된 알츠하이머 병 증후군의 연구 진행
Feb 11, 2025
추상적인 알츠하이머 병 (AD)일반적인 신경 퇴행성 질환입니다. 한약은 광고 치료에 효과적입니다. 질병 및 증후군과 동물 모델의 조합은 관련 연구의 기초와 전제입니다. 이 논문에서는 비 통증 AD 동물 모델 및 AD 질환 및 증후군 결합 동물 모델에 대한 연구가 요약되어 있습니다. 노화 유형 (자연 노화 유형, 빠른 노화 유형, 유도 노화 유형) 및 주입에 의한 손상 유형 (주입 동물 모델, TAU 손상 유형, 콜린성 시스템 손상 모델, 신경 염증 유도 모델 및 알루미늄 중독 모델)을 포함한 8 가지 일반적인 비 트랜스 닉 AD 동물 모델이 있음이 밝혀졌습니다. 동물 모델과 결합 된 AD 증후군에는 신장 결핍/신장 결핍/신장 결핍 펄프 펄프 빈, 가래 탁도 차단 오리피스, 혈액 정체 차단 담보, 가래 정체 인터 로킹, 간 우울증 및 가래 유체 정체 열이 포함됩니다. 이 논문에서는 동물 모델과 결합 된 AD 질환 및 증후군의 향후 연구에 대한 참조 및 지원을 제공하기 위해 각 모델 복제 방법의 장점과 단점을 검토합니다.
키워드 알츠하이머 병; 동물 모델;질병 및 증후군의 조합;연구 진행
알츠하이머 병 (AD)노화와 밀접한 관련이있는 신경 퇴행성 질환이며, 점진적인인지 및 기억 장애가 특징입니다 [1]. AD의 발병률은 나이가 들어감에 따라 증가합니다. AD는 치매의 가장 흔한 원인으로 치매 사례의 60% ~ 70%를 차지합니다 [2]. 우리나라에는 치매 환자가 거의 1,500 만 명이 있으며 그 중 약 9 억 9,800 만 명이 AD 환자입니다 [3]. 이 질병은 교활한 발병이 있으며 지속적인 진행이 특징인데, 이는 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치고 환자의 가족과 사회에 큰 경제적 부담 을가합니다 [4].
동물 실험은 의학 개발과 기본 의학 및 임상 의학의 다리를위한 중요한 원동력입니다. 올바른 동물 모델을 설정하는 것은 필수 실험적 기초이며 동물 실험을 수행하기위한 전제 조건입니다. 현재, 일반적으로 사용되는 AD 동물 모델은 "노화 유형, 주입 유발 유형, 형질 전환 유형 및 결합 된 유형"의 네 가지 유형으로 대략적으로 나뉩니다 [5].
안티 알츠하이머 병을위한 새로운 허브 시스 캔치 보충제 (Ad
질병-신드롬 결합 동물 모델은 전통적인 한약 차별화와 현대 의료 이론의 아이디어의 조합에 대한 안내하에 개발 된 파생 상품입니다. 모델의 특성은 동물의 인간 질병 및 증후군과 동일하거나 유사한 요인을 복제하는 동시에 "질병"및 "증후군"과 관련된 정보를 시뮬레이션한다는 것입니다. 단순한 "질병"또는 간단한 "증후군"의 동물 모델보다 더 설득력이 있습니다 [6]. AD 치료에서 한약 전통 의학의 행동 메커니즘을 더 탐구하고 전통 중국 의학의 효능을 평가하기 위해 표준화 된 질병 신속성 동물 모델을 확립하는 것은 한약의 현대화를 촉진하는 중요한 수단이며 매우 의미가 있습니다 [7]. 따라서이 기사는 일반적인 비 투서 성 AD 동물 모델의 준비 방법과 각각의 장점과 단점을 체계적으로 검토합니다. 이를 바탕으로, 기존 AD 질병-신드롬 결합 동물 모델을 요약하고, 질병-신드롬 결합 동물 모델에 대한 연구에 대한 참조를 제공하고 AD에 대한 미래의 TCM 연구를위한 동물 모델 기반을 제공하기 위해 건설 방법, 평가 모델 등을 요약합니다 (그림 1).
그림 1 AD 비 트랜스 닉 동물 모델 및 질병 동시성 동물 모델의 일반
표 1 비 형사 AD 동물 모델의 특성 요약
1.1 노화 광고의 동물 모델
AD는 노화와 밀접한 관련이있는 신경 퇴행성 질환입니다. 노화와 유사하고 노인 환자의 임상 증상과 일치하는 동물 모델을 구축하는 것은 매우 중요합니다. 현재 일반적인 노화 AD 동물 모델에는 "천연 노화 유형, 빠른 노화 유형 및 유도 노화 유형"의 세 가지 유형이 포함됩니다.
1.1.1 자연 노화 유형
AD는 65 세 이상의 사람들에게 흔합니다 [21]. 천연 노화 모델은 일반적으로 생쥐와 쥐를 사용합니다. 노인 마우스의 연령은 12 ~ 20 개월이고, 조기 래트의 연령은 21-26 개월이며, 늦은 쥐의 연령은 30 ~ 32 개월입니다 [23]. 자연 노화 모델은 뇌 뉴런의 위축이 동반되는 학습 및 기억 능력의 감소를 보여줍니다. 이는 노인 환자의 임상 적 증상과 일치합니다 [5]. 비인간 영장류와 비교할 때, 설치류 실험은 실험주기가 짧고 비교적 경제적이며 시간과 노력을 절약합니다 [8]. 단점은 자연적으로 노화 된 동물 모델이 AD의 모든 표현을 시뮬레이션 할 수 없으며 실험 중에 사망하기 쉬운 것입니다. 예를 들어, Lu Xia et al. [9]는 24 개월에 걸친 회백질, 백질 및 척수에서 고 분자량 타우 단백질을 발견했다. 그들은 또한이 쥐의 회백질 및 백질에서 중간 분자량 타우의 함량이 성인 그룹의 것보다 상당히 높았으며, 이는 노화 과정에 대한 보상 반응 일 수 있음을 발견했다. Gao Lin et al. [10]은 노인 쥐 (12 개월 이상)의 기억 능력이 손상되었고, 해마에 많은 양의 1-42가 퇴적되어 뉴런의 수축 또는 손실 및 아생물 세포 침윤을 발견했다.
1.1.2 빠른 노화 유형
노화 가속 된 마우스 (SAM)는 AKR/J 마우스의 근친 교배로부터 유래되며 9 개의 기질로 나뉩니다. 그 중에서 SAMP8은 널리 알려진 노화 모델입니다. 그 뇌 조직은 다량의 퇴적 된 아밀로이드 -단백질 (A)을 함유하며, 이는 SAMP8 모델이 AD의 주요 병리학 적 변화와 유사한 특성을 가지고 있음을 나타낸다. 따라서 AD 연구를위한 비교적 성숙한 모델이며 학습 및 기억 결핍 및 노화 관련 메커니즘 연구에 종종 사용됩니다 [25-26]. SAMP8 마우스는 4 개월에 탈모와 같은 노화의 징후를 보였다. 5 개월 연령에, 뉴런의 수, 비정상 신경 전달 물질 대사 및 신경 세포 위축이 마우스에서 관찰되었다. 동시에 학습 및 기억 능력 감소 및인지 장애와 같은 변화가 발생했습니다. 8 개월 연령에, 수상 돌기, 시냅스 및 뉴런의 변화가 나타 났으며, 이는 AD 환자의 임상 적 특성 및 신경 병리학 적 변화와 일치했다. 그러나 짧은 수명주기, 높은 가격 및 복잡한 메커니즘과 관련하여 장기 연구 및 단일 사이트 연구에 적합하지 않습니다.
메커니즘에 대한 연구 [27-28]. Zan Shujie et al. [11]은 SAMP8 마우스가 4 개월 동안 공간 학습 능력 장애와 단기 기억의 징후를 보였으며, 해마에서 1-42의 발현이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. Duan Liqi et al. [29]는 빠른 노화 마우스 SAMP8 모델을 확립했으며 Xixin 달인의 투여는 공간 학습 및 기억력 능력을 향상시키고 해마 및 결장 조직에서 1-42의 생성 및 증착을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
1.1.3 유도 노화
유도 노화 유형은 노화를 유도하기 위해 D- 갈락토스 (D-GAL)의 피하 또는 복강 내 주사에 의해 대사 장애가 유도되는 AD 동물 모델이다. 이 모델링 방법은 낮은 실험 비용, 안정적인 실험 결과, 간단한 모델링 방법, 짧은 모델링 시간 및 높은 반복성의 장점을 가지고 있으며, 국내외 학자들이 널리 사용해 왔습니다 [30]. 예를 들어, Yu et al. [31]은 D-Gal- 유도 노화 쥐 모델을 사용했으며 모델 래트의 탈출 대기 시간이 연장되었으며, Morris Water Maze 테스트 후 표적 사분면에 머무르는 시간이 줄어드는 것을 발견했습니다. 위의 장점 외에도, 노화 AD 모델을 구성하기 위해 D-Gal의 사용은 여전히 긴 모델링주기의 단점이 있으며, 동물은 모델링 중에 다른 질병을 개발하거나 죽을 가능성이 높으며, 뇌 조직에서의 증착과 같은 AD 관련 특성 병리가 없습니다 [32]. 따라서 종종 복합 모델을 설정하고 다른 유도 방법과 함께 광고 동물 모델을 구성하는 데 사용됩니다. 예를 들어, Qu Yan et al. [12]는 d-gal의 피하 주사를 해마에 1-42 올리고머의 주입과 결합함으로써 AD 모델을 확립했다. 결과는 모델 마우스가 불안과 같은 행동과 공간 학습 기억의 손상 및 에피소드 기억의 손상을 보여 주었다. 또한, 올리고머와 결합 된 D-Gal, 클로라이드 (ALCL3)와 결합 된 D-Gal 및 D-Gal과 함께 D-Gal 및 아질산 나트륨과 결합 된 D-Gal과 같은 복합 모델링 방법이 또한 AD의 모든 병리학 적 증상을 시뮬레이션 할 수없는 단일 모델의 한계를 극복 할 수 있습니다.
1.2 주사 유발 부상 AD 동물 모델
AD의 병인과 병인은 비교적 복잡합니다. 상이한 병인에 기초하여, A 가설, 타우 단백질 가설의 비정상적인 인산화, 콜린성 가설, 염증성 손상 가설 및 알루미늄 중독 가설을 포함하여 몇 가지 가설이 제안되었다 [34]. AD의 병인과 병인을 완전히 이해하는 데 기초하여, 질병 가설과 밀접한 관련이있는 AD 동물 모델을 확립하는 것은 AD의 치료 평가 및 최첨단 연구에 큰 의미가있다.
1.2.1 주사 동물 모델
AD의 병인은 복잡하고 다수의 병원성 인자를 포함하며, 그 중 A 가설은 현재 가설들 사이에서 지배적 인 위치를 차지한다 [35]. 캔의 증착은 캐스케이드 반응을 유발하고, 뉴런 네트워크의 구조적 변성을 촉진하고, 시냅스 손상과 뉴런 손실을 유발하며, 뇌에서 돌이킬 수없는 신경 위축 및 신경 퇴행을 유발하며, 이는 AD를 유발하는 핵심 요소이다 [36]. A- 유도 된 AD 동물 모델은 주로 증착을 유도하기 위해 동물의 특정 뇌 영역에 조각을 주입하는 것을 포함한다. 일반적으로 주사 된 뇌 영역에는 해마 및 측면 심실이 포함됩니다. 예를 들어, Zhang Jingfan et al. [13]은 쥐의 양측 해마에 5 μl의 1-42 용액 (10 ug)을 주입하여 AD 쥐 모델을 복제했다. 복제 후, Morris Water Maze 테스트 결과는 모델 쥐의 탈출 대기 시간이 빈 그룹과 비교하여 유의하게 연장되었으며, 플랫폼이 교차 된 횟수와 플랫폼 사분면에서 소비 된 시간이 상당히 감소되었음을 보여 주었다.
동시에, 헤 마톡 실린-에오신 (HE) 염색은 복제 된 모델 래트에서 뉴런의 수가 감소되었고, 일부 세포 핵이 수축을 나타냈다; 해마의 CA1 영역에서 다수의 양성 세포가 또한 관찰되었다. 위의 연구 결과는 1-42의 주사가 래트의 증착, 해마 뉴런의 손상, 쥐의 학습 및 기억력 장애를 일으킬 수 있음을 시사합니다. A- 유도 모델은 AD 병리학 적 모델을 빠르게 생성 할 수있는 급성 부상입니다. 안정성을 달성하려면 반복 주사가 필요합니다. 또한, 부적절한 주사는 주입 부위에 쉽게 축적되어 과도한 국소 농도 및 국소 손상을 초래할 수 있습니다.
1.2.2 타우 단백질 손상
과인산화 된 튜 불린 인 타우 단백질은 AD 뉴런 아 pop 토 시스에서 중요한 역할을한다. 타우 단백질의 비정상적인 인산화 가설은 과도로 인산화 된 타우 단백질이 미세 소관에 결합하는 능력을 상실하고 원래의 기능을 상실한다는 것을 보유한다. 이중 나선형 필라멘트, 직선 필라멘트 및 얽힌 골격의 형태로 세포에서 인산화 된 타우 단백질 응집체는 세포 내 신경 섬유 엉킴 (NFT)을 형성하여 결국 신경 변성 및 사멸을 초래하여 AD를 형성한다 [37]. 타우 단백질의 뇌내 주사는 NFTS- 유사 구조를 생성하고 AD 모델 마우스에서 관련 병리학 적 특성의 형성을 가속화 할 수있다 [38-39]. AD 모델을 복제하기 위해 타우 단백질을 주입하는 장점과 단점은 a를 주입하는 것과 동일합니다. 또한, 오카다 산과 같은 포스파티니 산 억제제의 뇌내 주사는 현재 널리 사용되며, 이는 또한 타우 단백질의 과인산화를 유발할 수있다. 과인산화 된 타우 단백질은 뉴런 내의 NFT에 존재하며, 이는 AD의 중요한 병리학 적 특징이다 [40]. 이 모델링 방법은 간단한 작동, 저렴한 비용 및 짧은 모델링 사이클의 특성을 가지고 있지만 [41] 모델에는 아밀로이드 병변이 부족합니다.
예를 들어, Çakır et al. [14] 오카다 산을 래트의 양측 심실에 주사하여 AD 모델을 복제했다. 결과는 카스파 제 -3, 인산화- 타우- (Ser396), A, 종양 괴사 인자- (TNF-) 및 인터루킨 -1 (IL {8}})의 수준이 뇌포의 쥐의 쥐를 증가 시켰음을 보여 주었다. 모리스 워터 미로 실험은 오카다 산의 주사가 쥐의 공간 기억 능력을 손상시킬 수 있음을 보여 주었다.
1.2.3 콜린성 시스템 손상 모델
콜린성 시스템은 신체의 학습 및 기억력을 조절하는 책임이 있으며, AD의 발생 및 발달은이 시스템의 이상과 밀접한 관련이 있습니다. 콜린성 시스템을 손상시키는 일반적으로 사용되는 화학 물질에는 콜히친과 스코 폴라민이 포함됩니다. 이 모델은 AD의 전형적인 병리학 적 특성이 없으며, 콜린성 시스템을 손상시키는 일부 화학 물질은 가역적 효과가 있으며, 이는 AD의 돌이킬 수없는 신경 학적 손상과 일치하지 않는다 [42]. 콜히친은 식물 콜치 쿰의 씨앗에서 유래 한 알칼로이드입니다. 콜히친의 뇌내 뇌실 주사는 AD의 산발적 모델의 특징 인 래트에서 점진적인 기억 장애 및 신경 퇴행을 유발할 수있다 [43]. Lakshmisha et al. [15]는 콜히친을 사용하여 전두엽 및 모델 래트의 해마에서 미세 아교 세포 및 성상 세포의 수치 발현에 대한 도네 페질과 결합 된 레스베라트롤 및 레스베라트롤의 효과를 평가하기 위해 AD 쥐 모델을 유도했습니다. 결과는 AD 모델 래트에서 미세 아교 세포의 수가 상당히 증가했음을 보여 주었다. Sil et al. [16] 콜히친의 뇌내 주사는 뇌를 유발할 수 있음을 발견했습니다
말 신경 변성 및 신경 염증 반응 및 뉴런 변성의 증가는이 영역에서 신경 염증 반응의 증가와 일치하며,이 모델 래트는 AD의 산발적 모델로서 작용할 수 있음을 시사한다.
콜린성 가설은 콜린성 세포의 손실로 인한 콜린성 결핍 및 아세틸 콜린 (ACH)의 감소가 초기 AD의 중요한 원인이라고 주장합니다 [44-45]. 스코 폴라민은 신경 중심에 도달하고 중추 신경계의 M 수용체에 결합하여 ACH에 대한 수용체의 결합을 차단하고 중추 신경계의 기능을 억제하고, 콜린 신성 장애를 유발하고, 학습 및 기억력과 같은 조증을 유발하는 M- 콜린성 수용체 길항제로서 신경 중심에 도달하고 중추 신경계의 M 수용체에 결합하여 ACH에 대한 수용체의 결합을 차단할 수있는 M 콜린성 수용체 길항제이다. Scopolamine은 AD 모델을 설정하는 데 가장 널리 사용되는 방법 중 하나입니다. 단기적으로는 학습과 기억을 억제 할 수 있지만 그 효과는 선택적이지 않으며 특정 뇌 영역에서 수용체 유형을 정확하게 식별 할 수 없습니다. 또한 타우 단백질 과인산화 및 증착과 같은 AD의 특징적인 병리학 적 변화가 없다 [48]. Yerraguravagari et al. [17]는 스코 폴라민을 사용하여 학습 및 기억 장애로 AD 쥐 모델을 복제 한 결과, 복제 된 모델 래트의 학습 및 기억력 능력이 상당히 감소되었고, 콜린 에스 테라 제 수준이 상당히 증가했으며, 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)가 감소되었다. 위에서 언급 한 콜린성 시스템을 손상시키는 두 화학 물질 외에도, 몇몇 연구원들은 면역 독소 192- IgG- 사포린을 사용하여 콜린성 시스템 손상의 AD 모델을 확립했습니다 [49].
1.2.4 신경 염증 모델
현재, 점점 더 많은 연구에 따르면 신경 염증이 AD와 같은 다른 퇴행성 질환의 발생 및 발달에 중요한 역할을하는 것으로 나타났습니다 [2,50]. AD의 신경 염증 모델은 주로 셀 모델을 기반으로합니다. 미세 아교 세포 및 성상 세포는 신경 염증의 중요한 매개체입니다. 이 두 세포의 활성화 및 증식은 A와 NFT의 형성 전에 발생한다 [51]. AD 신경 염증 모델은 주로 리포 폴리 사카 라이드 (LPS) 및 스트렙토 조신 (STZ)에 의해 유도된다. LPS는 고전적인 염증제이자 그람 음성 박테리아의 외부 세포벽의 성분이다 [52-53]. LP가 인체 또는 뇌에 들어가면 염증을 유발하고 내 독소로 작용하여 아밀로이드 병리학, 타우 병리 및 미세 아교 활성화를 촉진하여 AD에서 신경 퇴화를 유발합니다 [54].
Xie et al. [18]은 LP의 복강 내 주사에 의해 신경 염증 모델을 확립했다. 결과는 모델 래트의 뇌 조직에서의 미세 아교 세포가 활성화되었으며, 뇌 조직에서 IL -1, TNF- 및 IL -6의 수준이 증가하여 신경 염증 예술 모델이 성공적으로 복제되었음을 나타냅니다. 자발적인 활동, 새로운 물체 인식 및 Morris Water Maze 실험은 모델 쥐가 학습 및 기억력이 손상되었음을 보여 주었다.
STZ는 니트로 소스 유도체입니다. STZ의 저용량 주사는 뇌에서 인슐린 신호 전달의 항상성을 방해하여 에너지 대사 장애, 뇌의 침착, 타우 과인산화 [55] 및 신경 염증 [56]을 초래할 수 있으며, 이는 산후 AD와 유사한 병리학 적 변화입니다. 또한 학습 및 기억력 장애와인지 장애가 발생할 수 있습니다 [57]. STZ의 뇌실 주사에 의해 유도 된 AD 모델은 뇌에서 TNF-, IL -1 및 IL -6과 같은 전 염증 인자의 수준을 증가시키는 것으로 나타 났으며 [58] 핵 인자 κB (NF-κB) [59]. 그러나이 모델링 방법은 또한 모델링 중 불안정한 모델링 성공률 및 높은 사망률과 같은 단점이 있습니다 [60]. Gáll et al. [19]
2015 년에는 STZ의 뇌실 주사에 의해 Wistar 래트에서 AD- 유사 증상이 유도되었습니다. 개방형 필드, 신규 물체 인식 및 방사형 암 미로 검사의 결과는 모델 쥐가인지 행동 감소와 해마의 성상 세포 수준의 현저한 증가를 보여 주었다.
1.2.5 알루미늄 중독 유도 모델
"알루미늄 중독 가설"은 알루미늄이 신경 독성이며 뇌에 들어간 후 뉴런을 손상시킬 수 있으며 콜린성 신경계의 기능과 학습 및 기억력 능력을 줄일 수 있다고 주장합니다 [61]. 또한, 알루미늄은 뇌의 A와 중합하여 많은 산소 자유 라디칼을 생성하여 지질 과산화를 촉진하여 해마 뉴런의 막 손상을 유발하고인지 기능 장애를 유발합니다 [62]. 알루미늄 중독 모델은 일반적으로 쥐에서 AlCL3의 두개 내 또는 피하 주사에 의해 확립된다. ALCL3의 경구 투여에 의해 알루미늄 중독 모델을 시뮬레이션하는 몇 가지 연구도 있습니다. 이 모델은 저렴한 비용이 저렴하고 성공률이 높고 사망률이 낮습니다. 또한 AD의 초기 진단 마커를 식별하고 AD를 예방하고 치료하기위한 추가 공식 전략을 식별하는 데 큰 가치가 있습니다. 그러나, 알루미늄 중독 모델은 단일 AD 병리학 적 특징만을 보여줄 수 있으며 일반적으로 AD 병리의 형성을 가속화하기 위해 다른 모델링 방법과 결합해야합니다. 예를 들어, Cheng Houzhi et al. [20] 3 개월 연속 ALCL3을 가진 래트를 공급했다. Morris Water Maze Navigation Experiment의 결과는 모델 쥐가 운동 궤적이 열악하고 플랫폼에서 벗어 났음을 보여 주었으며, 이는 만성 알루미늄 중독 동물 모델이 신체에 독성 영향을 미치며 학습 및 기억 기능 및인지 기능 장애와 같은 증상을 유발할 수 있음을 나타냅니다.
